专利名称：壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置的制作方法
壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置技术领域：
本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料的制备技术，具体涉及 一种壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置。二、背景技术现有技术甲壳素广泛存在于虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等 低等植物的细胞壁中，是自然界中最为丰富的生物高分子之一，是一种极为丰富 的天然再生资源。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物，壳聚糖无毒、生物相容性好、 可生物降解，近年来，作为天然医用高分子材料在可吸收手术缝合线、止血材料、 伤口包扎材料以及人造皮肤等方面的研究十分引人注目。同时，壳聚糖也是一种 优良的硬组织修复材料，在骨折可吸收固定材料和骨缺损填充材料方面也得到应 用。但由于壳聚糖的力学性能较低，其在硬组织修复中的应用受到一定的限制。羟基磷灰石(Hydroxyapatite，简称HA)是脊椎动物骨骼及牙齿中的主要无 机成分，在骨质中，羟基磷灰石大约占60%。人工合成的羟基磷灰石具有与人体 骨组织相似的无机成分，含有人体组织所必需的钙和磷元素，植入体内后，在体 液的作用下，钙和磷会游离出材料表面，被机体组织所吸收，并能与人体骨骼组 织形成化学键结合，生长出新的组织。因此，羟基磷灰石陶瓷是目前公认的具有 良好的生物相容性，并具有骨诱引导性，即生物活性。但人工合成的羟基憐灰石 通常以粉末状存在，在应用中由于其缺乏粘连性，操作不便，成型不佳，材料植 入后常发生移位和漏出，使其应用受到一定限制。若将壳聚糖与羟基磷灰石复合 制备复合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良 好的力学性能，材料的性能将得到很大的改善。壳聚糖-羟基磷灰石复合材料除 用来制备块体多孔支架外，也可用于制备颗粒形态的填充材料。微球材料具有很多不规则颗粒所没有的优异性能，如高的流动性、高的堆积 密度、不易团聚、填充后不易引起应力集中等。目前，在牙根管和拔牙窝的充填、 牙周病所致牙槽骨吸收的修复、牙槽嵴增高、颌骨骨囊腔填塞、萎縮性鼻炎充填、乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人体骨骼其它部位的骨缺损充填中，微球 颗粒填充材料得到广泛应用。聚合物基微球颗粒有多种制备方法，常用的有乳化 -化学交联法、乳化-溶剂蒸发法及喷雾干燥法。应用这些方法制备的微球直径分 布范围较大，填充密度大，应用于组织填充时，颗粒间的孔隙过少，不利于新生 组织的长入。三、发明内容本发明针对上述技术缺陷，提供了一种壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及 其制备方法和装置，可以制备具有均一颗粒直径的壳聚糖-羟基磷灰石复合球形 颗粒。本发明的技术方案为一种壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，所 述的壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的粒径为小0.8 4mm，颗粒本体内部为孔 径小于15(^m的微孔，微孔之间互通，壳聚糖-羟基灰石复合球形颗粒的孔隙率 为75 92%，颗粒中羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为(6 1): (1 5)。一种制备所述壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，制备步骤为第一步，称取占溶液总质量的5 25%的壳聚糖溶解于质量浓度为1 5%的 醋酸溶液中制成壳聚糖醋酸溶液，按羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为(6 1): (l 5)，称取纳米羟基磷灰石；第二步，把纳米羟基磷灰石加入壳聚糖醋酸溶液中，充分搅拌得到壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液；第三步，将第二步制备好的壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为(l)0.5 3mm 的管子，以10 60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10 20)'C的冷凝液中 冷凝，形成球形颗粒；所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。第四步，将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形 颗粒放入质量浓度为0.25 2.5%的交联剂溶液交联处理3 24h,然后用无水乙醇 清洗，得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒。所述的交联剂为甲醛、戊二醛、 乙二醛中的任意一种。采用本发明所述的液滴-冷凝法制备微球颗粒，壳聚糖-羟基磷灰石复合球形 颗粒的制备装置主要由加料口、压力表、压力控制阀、储料罐、流量控制阀、导 液管、冷凝液和保温容器组成。制备好的浆料从加料口加入储料罐，通过压力表和压力控制阀控制储料罐中的压力，以保证浆料从导液管均匀流出。从导液管流出的浆料在管口处长大到一 定体积后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后进入保温容 器内的冷凝液冷凝，形成球形颗粒。根据表面张力公式挑g = 2;r /*<7式中m为液滴质量；r为毛细管外半径；O"为表面张力；g为重力加速度。当 壳聚糖溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形 度好、粒径均一的球形颗粒。有益效果本发明制备的得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒(1) 在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，形成三维立体网状结构，这种颗 粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；(2) 壳聚糖颗粒具有较窄的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒 径的颗粒材料；本发明是将配置好的浆料通过滴入到预先冷冻的液体中，应用液 体的表面张力冷凝成球形颗粒的一种工艺方法。根据表面张力公式式中W为液滴质量；r为毛细管外半径；O"为表面张力；g为重力加速度。 当浆料的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、 粒径均一的微球颗粒。(3) 由于本发明制备的球形颗粒的粒径分布窄，而相同粒径的球形颗粒材 料，充填后能得到最大的颗粒间孔隙率，所以在应用于组织填充时，有利于新生 组织的长入。(4) 颗粒材料由壳聚糖和纳米羟基磷灰石组成，既具备了良好的降解能力， 又具备了生物活性。四
图l球形颗粒成形装置示意图。装置主要由加料口l、压力表2、压力控制阀3、储料罐4、流量控制阀5、 导液管6、冷凝液7和保温容器8组成。图2为壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒的照片。图3为壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒的内部孔隙照片。五具体实施例方式
实施例l:(1) 称取占溶液总质量5%的壳聚糖溶解于质量浓度为1%的醋酸溶液中，配 制成壳聚糖醋酸溶液，然后按羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为2: 1称取纳米羟 基磷灰石；(2) 把纳米羟基磷灰石加入壳聚糖醋酸溶液中，充分搅拌得到壳聚糖-羟基磷 灰石悬浮液；(3) 图1所示，将制备好的壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口 1加入储料罐 4，通过压力表2和压力控制阀3控制储料罐4中的压力为0.08MPa，以保证壳 聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为(()0.5mm的导液管6中以10滴/min的速度均匀 流出，流速可以通过流量控制阀5来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7 中冷凝，冷凝液的温度为-l(TC，冷凝液为植物油，形成球形颗粒；(4) 冷凝后的微球分离，并在-5'C的温度冷冻干燥处理8h，冷冻干燥后的球 形颗粒先放入质量浓度为0.25%的戊二醛溶液交联处理3h，再用无水乙醇清洗， 得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒，如图2所示，颗粒的球形度好，粒径均 一，粒径为小0.8mm，如图3所示，颗粒本体内部为孔径小于15(Vm的微孔，微 孔之间互通，形成三维立体网状结构，孔隙率为75%。实施例2:(1) 称取占溶液总质量15%的壳聚糖溶解于质量浓度为3%的醋酸溶液中配制成壳聚糖醋酸溶液，然后按羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为6: 1称取纳米羟基 磷灰石；(2) 把纳米羟基磷灰石加入壳聚糖醋酸溶液，充分搅拌得到壳聚糖-羟基磷灰 石悬浮液；(3) 制备好的悬浮液从加料口 l加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀 3控制储料罐4中的压力为0.5MPa，以保证壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为 小3mm的导液管6中以60滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5 来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-2(TC，冷 凝液为二甲基硅油，形成球形颗粒；(4) 冷凝后的微球分离，并在-7。C的温度冷冻干燥处理14h，冷冻干燥后的 球形颗粒先放入质量浓度为1.5%的乙二醛溶液交联处理14h，再用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒，粒径为(Kmm，颗粒本体内部为孔径 小于150pm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为92%。实施例3:(1) 称取占溶液总质量25%的壳聚糖溶解于质量浓度为5%的醋酸溶液制成壳聚糖醋酸溶液，按羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为2: 5称取纳米羟基磷灰石；(2) 把纳米羟基磷灰石加入壳聚糖醋酸溶液，充分搅拌得到悬浮液；(3) 制备好的悬浮液从加料口 1加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀 3控制储料罐4中的压力为1.08MPa，以保证壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为 小1.5mm的导液管6中以40滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5 来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-15'C，冷 凝液为植物油，形成球形颗粒；(4) 冷凝后的微球分离，并在-l(TC的温度冷冻干燥处理24h，冷冻干燥后的 球形颗粒先放入质量浓度为2.5。/。的甲醛溶液交联处理24h，再用无水乙醇清洗， 得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒，粒径为())2mm，颗粒本体内部为孔径小于 150pm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为82%。
权利要求
1.一种壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒，其特征在于所述的壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，壳聚糖-羟基灰石复合球形颗粒的孔隙率为75～92％，颗粒中羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为(6～1)∶(1～5)。
2. —种制备权利要求1所述壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，其特征在于制备步骤为第一步，称取占溶液总质量的5 25%的壳聚糖溶解于质量浓度为1 5%的 醋酸溶液中制成壳聚糖醋酸溶液，按羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为(6 1): (1 5)称取纳米羟基磷灰石；第二步，把纳米羟基磷灰石加入壳聚糖醋酸溶液中，充分搅拌得到壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液；第三步，将第二步制备好的壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为小0.5 3mm 的管子，以10 60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10 20)。C的冷 凝液中冷凝，形成球形颗粒；第四步，将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形 颗粒放入质量浓度为0.25 2.5。/。的交联剂溶液交联处理3 24h，然后用无 水乙醇清洗，得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒。
3. 如权利要求2所述的壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，其特征在 于，所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。
4. 如权利要求2所述的壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，其特征在 于，所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。
5. 制备如权利要求1所述的壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒材料的装置，其 特征在于，所述的装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶 部设有加料口 (1)，在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力 控制阀(3)连接，在储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设 有流量控制阀(5)，在导液管下方设有保温容器(8)。
全文摘要
本发明涉及一种壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置。制备过程中先配制壳聚糖醋酸溶液，再在壳聚糖醋酸溶液中加入纳米羟基磷灰石粉末制备悬浮液，羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为(6～1)∶(1～5)。制备好的悬浮液从加料口加入储料罐，通过控制储料罐中的压力使其从导液管均匀流出，滴入保温容器内的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒。冷凝后的球形颗粒先进行冷冻干燥，再用2.5％的戊二醛溶液交联处理，最后用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒材料。这种球形颗粒材料具有均一的粒径分布，内部含有大量的互通微孔，具有较高的比表面积，可在组织修复和药物缓释中得到应用。
文档编号A61K6/097GK101401958SQ20081023507
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月7日 优先权日2008年11月7日
发明者储成林, 姝 李, 林萍华, 浦跃朴, 盛晓波, 董寅生, 超 郭 申请人:东南大学