专利名称：：六味地黄滴丸在治疗精神病中的新用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及六味地黄滴丸在临床应用中的新用途。特别是与利培酮等抗精神病药物合用，它能有针对性的对抗和减少抗精神病药物的毒副作用并协同利培酮等抗精神病药物发挥治疗效果，提高精神病患者服用药物的耐受性。
背景技术：
：随着社会的转型和发展，我国精神病人群的治疗工作越来越紧迫，精神疾病在我国疾病负担中排名首位，约占疾病总负担中的20%。目前精神疾病患者约有1600万人，尤其值得关注的是，精神疾病所造成的负担正在以显而易见的势头增长，推算我国精神疾病负担到2020年将上升为疾病总负担的四分之一。目前，精神疾病问题已经与国际卫生组织达成共识，对精神健康的关k是对人的根本关注，国民精神健康是衡量一个国家社会稳定和文明程度的重要标志之一，也直接影响到社会和谐与发展。临床中常用的以利培酮为典型代表的抗精神疾病类药物常见不良反应是失眠、焦虑、激越、头痛。儿童与青少年镇静反应多于成人，但均为轻度及一过性的。较少见或罕见的不良反应有思睡、疲劳、头晕、注意力下降，便秘、消化不良、恶心/呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其它过敏反应。且与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状。但在一些病例中也出现过以下锥体外系症状，如震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏症的药物可消除。偶见迟发性运动障碍。偶尔出现(体位性)低血压、(反射性)心动过速或高血压的症状。和传统抗精神病药物一样，在精神病患者中偶有下述报道由于烦渴或抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)引起的水中毒、运动迟缓、与抗精神病药物相关的恶性综合征、体温失调和抽搐。和传统抗精神病药物一样，可能引起与剂量相关的血浆催乳素水平的增加。催乳素水平增加的症状为溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。曾有体重增加、水肿和肝酶水平升高的报告。偶见恶性综合征、体温失调以及抽搐发作。曾有脑血管方面不良事件(包括脑血管意外和暂时性局部缺血发作)的报告。有中性粒细胞和/或血小板计数下降的个例报告。罕见高血糖及糖尿病患者病情加重的报告。六味地黄丸由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓六味中药组成。主要用于肾阴虚。'六味地黄滴丸方剂中的熟地能滋肾填精，山茱萸养阴涩精，山药补脾固精。以上三药配伍能滋肾阴、养肝血、益脾阴而涩精止遗，泽泻能清泄肾火，并能防止熟地之滋腻作用，牡丹皮能清泻肝火，并能制止山茱萸的温燥性，茯苓淡渗脾湿，能助山药健脾之功效，因此，六味地黄滴丸能补肾、肝、脾三脏之阴，而尤以补肾阴为主。临床上常用于治疗肾阴不足所至的腰酸、腿软，头晕目眩、手足心热、舌红苔少等症。六味地黄滴丸中肾脾肝三补三泻，提示了补肾阴必须肾肝脾三腑同治，单纯补肾阴临床效果不好。可见肾阴虚、脾阴虚、肝阴虚是相互渗透的，不可截然分开的。一损俱损，这六味药组成三补三泻，对维护全身的真阴产生了巨大的效应。所以六味地黄滴丸常被临床广泛使用。六味地黄滴丸是最新型六味地黄制剂,它改变了传统六味地黄的口服,肝脏代谢，小肠吸收途径，而是可以通过舌下和口腔黏膜吸收直达人体血液系统,吸收率提高IO倍以上，疗效更好.
发明内容本发明的目的是提供一种六味地黄滴丸在治疗精神病中的新用途。根据临床需要采用精神病类药物与六味地黄滴丸合用，一方面它能有针对性的对抗和减少抗精神病药物的毒副作用并协同抗精神病药物发挥治疗效果，特别是六味地黄滴丸的滴丸剂型,大大提高了精神病患者服用药物的医从性，耐受性和方便性，另一方面也体现出了六味地黄滴丸在临床应用中的新用途，且疗效较好。本发明是通过以下方案实现的一种六味地黄滴丸在治疗精神病中的新用途。将其与以利培酮为代表的抗精神病药物合用，用于减轻与精神分裂症有关的情感症状，能减少抗精神病药物的用量,并减少抗精神病药物的毒副作用，同时能协同抗精神病药物发挥更显著的治疗效果，六味地黄滴丸的滴丸剂型能提高精神病患者服用药物的耐受性和方便性；具体A、两者合用能对抗血浆中催乳素水平的增加，如溢乳、男子女性化乳房发育、性功能障碍、月经失调、闭经等症状；B、两者合用能排毒解毒,保肝护肾，如消除抗精神病药物引起的水肿和降低肝酶水平升高；C、.两者合用能减少脑血管方面不良事件(包括脑血管意外和暂时性局部缺血发作)；'D、两者合用能对抗利培酮等抗精神病药物引起的体重增加，血糖升高，血脂异常等代谢综合征类副作用；E、两者合用能减少利培酮等抗精神病药物的l/3的用量；F、两者合用能减少精神病患者的病情复发次数和复发程度G、两者合用，六味地黄滴丸的滴丸剂型能提高精神病患者服药的医从性，耐受性和方便性。具体实施例方式以下结合实施例进一步详述本发明的药物新用途。实施例l:动物试验l,动物选择:大鼠,狗(非啮龄类)2，试验单位:徐州医学院动物实验室3，分组方法:分别配制模型，然后分为2组，甲组灌服利培酮,乙组灌服利培酮和六味地黄滴丸.服用3个月.4,试验结果:甲组出现毒副作用的比例非常大，而相比较乙组出现毒副作用的比例较小,比较结果见下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果证明:利培酮与六味地黄滴丸合用，毒副作用发生率大大降低，有效率提高了10%.六味地黄滴丸与利培酮等抗精神病类药物合用可减少其毒副作用，同时增强其疗效。1、性功能障碍l.l动物选用SD成年大鼠，雄性，体重(220250)g，购于中科院上海实验动物中心。1.2药物由江苏颐海药业有限责任公司提供。1.3实验方法1.3.1动物分组取大鼠36只，随机分成3组，各12只；正常对照组、利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组。1.3.2服用方法及服用量利培酮0.36mg/kg/d，每日一次或两次；六味地黄滴丸0.81g/kg/d，每天两次，服用周期为3个月。1.3.3方法观察大鼠交配的影响，观测其捕捉潜伏期、捕捉期、交配潜伏期、交配率等以判断药物对雄性大鼠性交能力的影响。1.3.4结果见表l。表1:六味地黄滴丸与利培酮合用可以改善后者性功能障碍_组别动物数(只)交配率(％)正常对照组1290利培酮组1258利培酮与六味地黄滴丸组1283动物服用利培酮与六味地黄滴丸组药物后，其交配率提高了25%。说明六结论味地黄滴丸与利培酮等抗精神病类药物合用可以改善动物服用利培酮后出现的性功能障碍。2、脑血管意外或缺血2.1动物选用SD大鼠，雄性，体重(220250)g，购于中科院上海实验动物中心。2.2药物由江苏颐海药业有限责任公司提供。2.3实验方法2.3.l动物分组取试验用大鼠30只，随机分成3组各10只；正常对照组、利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组。2.3.2服用方法及服用量利培酮0.36mg/kg/d，每日一次或两次；六味地黄滴丸0.81g/kg/d,每天两次，服用周期为3个月。2.3.3方法采用脑血流测定方法及脑缺血实验方法测量计算大鼠脑组织含水量。2.3.4结果见表2。表2:六味地黄滴丸与利培酮合用可以改善后者脑血管意外或缺血对大鼠脑缺血模型的影响(f±SZ))组别动物数(只)脑重指数含水量(W正常对照组io利培酮组io利培酮与六味地黄滴丸10§_^k常对照组相比承P〈0.05，与利培酮组比较AP〈0.05，结果表明六味地黄滴丸结论.'与利培爾合用可以改善动物服用利培酮后出现的脑血管意外或缺血症状。3、代谢综合症3.l动物选用SD大鼠，雄性，体重(220250)g，购于中科院上海实验动物中心。3.2药物由江苏颐海药业有限责任公司提供。3.3实验方法3.3.1动物分组取试验用大鼠30只，随机分成3组各10只；正常对照组、利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组。3.3.2服用方法及服用量利培酮0.36mg/kg/d,每日一次或两次；六味地黄滴丸0.81g/kg/d，每天两次。70.640±0.0900.624±0.053*0.664±0.054*厶78.56±0.7578.14±0.66'78.33±0.823.3.3方法利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组两组动物服用药物后，连续服用6周，与正常对照组同时观察药物对动物体重及血糖、血脂的影响程度，并进行统计学分析。3.3.4结果见表3。六味地黄滴丸与利培酮合用可以改善后者代谢综合症，3.1对大鼠体重及血糖指数的影响(f±S)mmol/L表3组别动物数(只)实验前体重(g)实验后体重(g)实验前血糖指数实验后血糖指数正常对照组利培鹏与六味地黄滴丸组10221±10.2510225±9.4810223±8.16232±9.26265±8.27*216±10.02*5.78±1.6417.39士11.49"17.68±10.36"6.75士1.7019.44土5.84一10.63±2.44一"结论与正常对照组比较+P〈0.05,**P<0.01,与利培酮组比较AP〈0.05,AAP<0.01。由此可见，动物在服用利培酮后出现了体重增加，血脂升高的症状，在与六味地黄滴丸合用后症状得到明显改善,3.2对大鼠血脂的影响(f±S)mmol/L组别动物数(只)TCTG亂-CLDL"C正常对照组利培酮组利培酮与六味地黄滴丸组102.45±0.47102,86土0.35*102,01±0.36"1.30土0.471.88±0,31一0.83±0.2广1.22±0.181.08±0,20一1.12±0.38"0.42±0.080.55士0,0沐0.36±0.07"A结论与正常对照组比较+P〈0.05，林P〈0.01，与利培酮组比较厶P〈0,05，A厶P〈0.(M。由此可见，利培酮与六味地黄滴丸组能显著下降利培爾组TC、TG及LDL-C的含傲，表明两者合用可以4、血浆中催乳素水平下降4.1动物选用狗，雌雄各异，体重(1020)kg。4.2药物由江苏颐海药业有限责任公司提供。4.3实验方法4.3.1动物分组取试验用狗30只，隨机分成3组各10只；正常对照组,利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组。三组中雌雄各5只。4.3.2服用方法及服用量利培酮0.14mg/kg/ci，每日一次或两次；六味地黄滴丸0，28g/kg/d,每天两次。4.3.3方法利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组，两组动物连续服用3个月，与正常对照组对比观察其性别特征。4.3.4结果动物服用利培酮后出现了雄性乳房发育的症状，雌性服用后出现了溢乳、月经失调等症状，与六味地黄滴丸合用后，症状得到了明显改善，其发生率降低了44%。5、增强抗精神作用5.1动物选用SD大鼠，雌雄各异，体重(220250)g，购于中科院上海实验动物中心。5.2药物由江苏颐海药业有限责任公司提供。5.3实验方法5.3.1动物分组取试验用大鼠30只，随机分成2组各15只；利培酮组，利培酮与六味地黄滴丸组。5.3.2服用方法及服用量:、利培酮0.36mg/kg/d，每日一次或两次；六味地黄滴丸0.81g/kg/d,每天两次。5.3.3方法两组动物服用药物后，连续服用3个月，观察其有效率的比较。5.3.4结果动物服用利培酮后的有效率为65%,与六味地黄滴丸合用后有效率为75%,有效率提高了10%。6、根据以上动物实验数据及其它实验相关数据统计结果显示见表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果证明利培酮与六味地黄滴丸合用，毒副作用发生率大大降低,有效率提高了10%。实施例2:临床试验1、一般资料临床医院徐州医学院附属医院神经内科，徐州东方医院精神科(徐州精神病院)，徐州市中医院中医科全部病例均按随机分组的原则，将其分为利培酮组(A)六味地黄滴丸加利培酮组(B)其中A组300名，其中女性130名，男性170名；B组300名，其中女性130名，男性170名；年龄18岁以上,性别不限,经诊断均患有精神性疾病，并入院治疗.各组在年龄、性别及病情方面均有差异，无统计学意义，有可比性(P〉0.05)。2、临床分型共临床观察300例，其中溢乳60例，合并月经失调55例；闭经80例；水肿70例，合并肝酶水平升高31例；脑血管意外20例，暂时性局部缺血发作10例；体重增加270例，血糖升高160例、血脂异常241例，男性乳房异常发育21例，男性性功能障碍发生120例。3、服用方法六味地黄滴丸(批号080301)，一次一袋(30丸)，一天2次；利培酮片(批号080201),每日1次或每日2次。起始剂量lmg,在l周左右的时间内逐渐将剂量加大到每日24mg，第2周内可逐渐加量到每日46mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。一般情况下，最适剂量为每曰26mg。每日剂量一般不超过10mg。肾病和肝病患者建议起始剂量为每日2次，每次0.5mg(半片)。根据个体需要，剂量可逐渐加大到每日2次，每次12mg。4、疗程均为90天(含住院治疗30天，出院后随访治疗60天)。5、疗效标准-显效(具备以下8条中的4条以上)六味地黄滴丸与利培酮合同①7天以内，溢乳或月经失调、闭经等症状基本控制；②14天内双下肢水肿基本消退，且肝酶水平有所降低；(D12周内暂时性局部缺血发作基本得到控制；④3个月体重逐步降低，血糖降低到正常水平，同时血脂检测恢复到正常水平；⑤3个月男性乳房异常发育逐步消失并恢复正常,性功能障碍明显改善,可恢复勃起功能；⑥3个月将利培酮每次服用量减少l/3用量，并保持良好疗效；⑦3个月两药协同作用，比单独服用利培酮的精神病患者的治疗效果显效率提高13%;⑧3个月两药合用，提高精神病患者的医从性，耐受性至98%，显示六味地黄滴丸良好的剂型优势；有效(具备以下8条中的1条以上)六味地黄滴丸与利培酮合同①7天以内，溢乳或月经失调、闭经等症状基本好转；②14天内双下肢水肿基本好转，且肝酶水平有所降低；③12周内暂时性局部缺血发作有好转趋势；④3个月体重逐步降低，血糖有降低趋势，同时血脂检测有降低趋势(D3个月男性乳房异常发育逐步消失,性功能障碍好转；⑥3个月将利培酮每次服用量可以减少,并保持可控疗效⑦3个月两药协同作用，比单独服用利培酮的精神病患者的治疗效果有提高⑧3个月两药合用，对精神病患者的医从性,耐受性有提高,显示六味地黄滴丸较好的剂型优势；无效(不具备以下8条中的任意1条)六味地黄滴丸与利培酮合同①3个月溢乳或月经失调、闭经等症状无改善；②3个月内双下肢水肿没有消退，肝酶水平没有降低；③3个月内暂时性局部缺血发作基本未得到控制和改善趋势；④3个月体重无变化，血糖无变化较高，同时血脂检测仍然异常；3个月男性乳房异常发育未得到改善,性功能障碍未得到改善⑥3个月不能减少利培酮用量，否则疗效降低；⑦3个月两药协同作用，比单独服用利培酮的精神病患者的治疗效果比较没变化;⑧3个月两药合用，精神病患者的医从性，耐受性没有变化；6、临床治疗结果(见表5)表5:临床实验治疗结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表中可以看出六味地黄滴丸联合利培酮组(B组)与利培酮组(A组)比较，显效率与总有效率差异均十分显著(P〈0.01);同时根据临床数据统计显示-利培酮与六味地黄滴丸合用组(B组)毒副作用发生率平均降低了75%，有效率上升了15%,与动物试验结果基本一致。由此我们可以看出六味地黄滴丸与利培酮抗精神病药物合用能对抗血浆中催乳素水平的增加；排毒解毒,保肝护肾；能减少脑血管方面不良事件以及能对抗利培酮等抗精神病药物引起的体重增加，血糖升高,血脂异常等代谢综合征类副作用。权利要求1、六味地黄滴丸在治疗精神病中的新用途。2、根据权利要求l所述的六味地黄滴丸在治疗精神病中的新用途，与以利培酮为代表的抗精神病药物合用,用于减轻与精神分裂症有关的情感症状，能减少抗精神病药物的用量，并减少抗精神病药物的毒副作用，同时能协同抗精神病药物发挥更显著的治疗效果，六味地黄滴丸的滴丸剂型能提高精神病患者服用药物的耐受性和方便性；具体A、两者合用能对抗血浆中催乳素水平的增加，如溢乳、男子女性化乳房发育、性功能障碍、月经失调、闭经等症状；B、两者合用能排毒解毒,保肝护肾,如消除抗精神病药物引起的水肿和降低肝酶水平升高；C、两者合用能减少脑血管方面不良事件(包括脑血管意外和暂时性局部缺血发作)；D、两者合用能对抗利培酮等抗精神病药物引起的体重增加，血糖升高,血脂异常等代谢综合征类副作用；E、两者合用能减少利培酮等抗精神病药物的l/3的用量；F、两者合用能减少精神病患者的病情复发次数和复发程度；G、两者合用，六味地黄滴丸的滴丸剂型能提高精神病患者服药的医从性,耐受性和方便性。全文摘要本发明公开了六味地黄滴丸在治疗精神病中的新用途。与利培酮等抗精神病药物合用，它能有针对性的对抗和减少其毒副作用并协同利培酮等抗精神病药物发挥更好的治疗效果，并提高精神病患者服用药物的耐受性，减少抗精神病药物的临床用量，使六味地黄滴丸在针对精神病患者的临床治疗和日常康复中得到了很好的应用。文档编号A61K36/8945GK101450163SQ20081024328公开日2009年6月10日申请日期2008年12月29日优先权日2008年12月29日发明者静周,张言军申请人:江苏颐海药业有限责任公司