专利名称：六味地黄微丸及制备方法
技术领域：
该发明涉及中成药丸剂的制作工艺技术领域，尤其涉及六味地黄微丸及制备方法。
背景技术：
丸剂是一种传统剂型，由于现代科学技术的迅速发展，制药机构设备不断更新换代，新型制丸机的问世以及新的辅料的广泛应用，为中药丸剂这一古老的剂型焕发出了青春活力，它改变了人们对传统丸剂“黑、大、粗”传统偏见，使之生产出来的丸剂具有释药速度快、生物利用度高、刺激性小、分剂量准确、服用、携带方便等优点，根据我国有关药品法规，改变剂型需作为一种新药研究，原剂型有六味地黄软胶囊(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第二十册)、六味地黄微丸(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第八册)、六味地黄微丸(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第八册)、六味地黄颗粒(收载于新药转正标准第九册，2000年版中国药典一部)、六味地黄口服液(收载于新药转正标准第十四册、十一册)、六味地黄微丸(各种蜜丸)(收载于2000年版中国药典一部)、六味地黄浓缩丸(收载于2000年版中国药典一部，中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十一册)。蜜丸、水蜜丸为药材全粉加蜜，蜜水混和制成，其特点是保留了全部成分，但难服。浓缩丸为牡丹皮先提取丹皮酚，残渣与部分山茱萸、熟地黄、泽泻加水煎煮浓缩成稠膏，山药与剩余山茱萸打细粉；将以上稠膏、细粉、丹皮酚混匀，制丸，干燥而成。虽服用量比蜜丸、水蜜丸有所减少，但服用量还是偏多，难溶化，且丹皮酚在干燥过程中又有损失。片剂、胶囊、颗粒剂为牡丹皮等三味药粉碎成细粉，其余熟地黄等三味制成水稠膏，或加糊精、矫味剂制成颗粒而成颗粒剂，或混和干燥，粉碎，装胶囊而成，或压成片剂。虽比蜜丸、浓缩丸有所改进，但服用量依然偏大，每次要服8粒大胶囊或8片而难以接受。颗粒剂加水冲服，还比较方便，但工艺过程中的干燥环节与片剂、胶囊剂共同存在挥发性成分的损失的缺点。口服液为药材经水煮醇沉，再加入矫味剂，灌装而成，虽解决了难服的问题，但为保持澄明度，在醇沉过程中，损失了不少有效成分，从而影响了疗效。软胶囊是一种新剂型，其特点是工艺中，根据不同药材所含活性成分性质设计提取工艺，而使提取物大大减少，从而与植物油混匀而制成软胶囊。在制丸过程中不需经高温加热，减少了挥发性、热敏性成分的损失，从而保持了原丸剂的疗效。且每次只需服用3个软胶囊，使患者乐于接受。但制软胶囊工艺过程较复杂，技术要求较高，生产成本相对较高，且软胶囊内容物为油浸膏，在胃中分散较慢。基于此我们应用现代制药技术，对其进行剂型工艺改革，从而获得一种服用量小的六味地黄微丸，克服诸多剂型的不足之处，成为一种生产方便，又减少了处方中热敏性成分及挥发性成分的损失，保证疗效且携带、服用方便的六味地黄微丸，贡献给社会，造福百姓。这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种六味地黄微丸及制备方法，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，且剂量小，生产、服用、携带方便，更好地满足医疗需要。
本发明的目的是这样实现1.六味地黄微丸及制备方法包括如下步骤1.1六味地黄微丸的处方组成熟地黄352-704g 牡丹皮132-264g 山药176-352g山茱萸176-352g 泽泻132-264g 茯苓132-264g辅料适量，共制成1000g。
其最佳配方是熟地黄580g 牡丹皮218g 山药290g山茱萸290g 泽泻218g 茯苓218g辅料适量，共制成1000g。
1.2六味地黄微丸制备工艺工艺一 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉备用；其余熟地黄等三味药粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入上述牡丹皮等细粉及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。
工艺二 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用，蒸馏后的水蒸煮液另器收集；山茱萸用50-95％乙醇回流提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮2-3次，合并煎液，滤过，滤液与牡丹皮的水蒸煮液合并，浓缩成清膏，放冷，加乙醇使含醇量达40-80％，静置，取上清液与上述山茱萸提取液合并，回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水提取，提取液滤过，滤液与上述山茱萸等提取液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。
工艺三 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用，蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用50-90％乙醇回流提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液备用；茯苓水煎煮，煎液浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，与上述牡丹皮的蒸馏液、上述山茱萸提取液及熟地黄等水煎液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。
1.3通过工艺一、二、三所制得的丸为六味地黄微丸。
工艺中所得的丸可包薄膜衣，薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素一种/多种混合使用。
工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、阿斯帕坦、交联聚维酮、聚维酮K30等一种或多种混合使用。
工艺中所得的丸的粒径为0.5-6mm，最佳粒径1.5-4mm。
工艺中所得的丸可直接使用或装入空胶囊中使用。
工艺中丸干燥可采用真空干燥、流化床干燥、冷冻干燥等。
工艺中药材粉碎成粗粉/切成饮片，通常为过5-30目的粗粉/切成饮片，最好为过10-20目粗粉。
工艺中药材粉碎成细粉为过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
工艺中山茱萸醇回流提取二次的条件为60-90％乙醇每次用量为药量的5-10倍量，每次1-4小时；最好为70％乙醇每次用量为药量的6.5倍量，每次2小时。
工艺中熟地黄等水煎煮的条件为煎煮2-3次，加水量为第一次为药量的6-12倍量，第二、三次为药量的4-10倍量，时间第一次为2-6小时，第二、三次为1-3小时。最佳为煎煮3次，加水量第一次为药量的10倍量，第二、三次为药量的8倍量，时间为第一、二次各2小时，第三次1小时。
工艺中茯苓水提的条件为加药量的4-10倍量水煮沸后，70-90℃温浸二次，每次1-3小时；最好为药量的6倍量水煮沸后，80℃温浸二次，每次1.5小时。
工艺中浓缩成清膏的相对密度为1.10-1.25(50℃)，最佳相对密度为1.15-1.20(50℃)。
工艺中浓缩成稠膏的相对密度为1.15-1.40(50℃)，最佳相对密度为1.30-1.35(50℃)。
工艺中提取物的干燥可采用真空干燥或喷雾干燥。真空干燥温度控制在50-80℃，最佳为60℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.05-1.15(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.08-1.10(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
工艺中提取液浓缩成清膏醇沉的条件为加醇使含醇量达40-80％，静置24-56小时后取上清液；最好为加醇使含醇量达70％，静置48小时后取上清液。
工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩。
工艺中牡丹皮水蒸馏提取丹皮酚的方法为牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的15-25倍量水，浸泡1-3小时，水蒸气蒸馏，收集药量的8-15倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至3-8％再蒸馏，收集药量的2-5倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用。最佳工艺为牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的20倍量水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏，收集药量的10倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至5％再蒸馏，收集药量的3倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用。
工艺中丹皮酚环糊精包合物制备环糊精可以采用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的任何一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶5-15(ml/g)，最佳比例为1∶8(ml/g)，挥发油与羟丙基-β-环糊精的比例为1∶3-10(ml/g)，最佳比例为1∶5.5(ml/g)。
工艺中滤过可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过、离心，加澄清剂滤过后再超滤。
2.本发明的质量标准控制有薄层、检查和含量测定三个方面。
本发明的质量标准控制中有牡丹皮、山茱萸、地黄的薄层鉴别；检查上有重金属不得过百万分之十，砷盐不得过百万分之二的限量检验；含量测定上有牡丹皮、山茱萸的定量。
该发明与现有剂型相比较生产工艺更趋完全合理、克服了原有剂型的工艺中挥发性活性成分及热敏性成分的损失，也克服了服用量大难以接受的缺点，且质量标准又有新的提高，使产品的质量有了保障。
具体实施例方式
实施例1将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达40-80％，，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水提取，提取液滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，喷雾干燥，粉碎，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。
实施例2将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉备用；其余熟地黄等三味药粉碎成粗粉，加水煎煮3次，第一、二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.05-1.15(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，制成干膏粉，加入上述牡丹皮等细粉及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。
权利要求
1.一种六味地黄微丸及制备方法，其特征在于(1)将熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻、茯苓六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉备用；其余熟地黄等三味药粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入牡丹皮等细粉及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。(2)将熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻、茯苓六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用，蒸馏后的水蒸煮液另器收集；山茱萸用50-95％乙醇回流提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液备用，熟地黄、山药、泽泻加水煎煮2-3次，合并煎液，滤过，滤液与牡丹皮的水蒸煮液合并，浓缩成清膏，放冷，加乙醇使含醇量达40-80％，静置，取上清液与山茱萸提取液合并，回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水提取，提取液滤过，滤液与山茱萸等提取液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。(3)将熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻、茯苓六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用，蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用50-90％乙醇回流提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液备用；茯苓水煎煮，煎液浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，与牡丹皮的蒸馏液、山茱萸提取液及熟地黄等水煎液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制成丸，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于所得的丸可包薄膜衣，薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素一种/多种混合使用；所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、阿斯帕坦、交联聚维酮、聚维酮K30一种/多种混合使用。
3.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于所得的丸的粒径为0.5-6mm，最佳粒径1.5-4mm；丸干燥可采用真空干燥、流化床干燥、冷冻干燥；所得的丸可直接使用/装入空胶囊中使用。
4.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于药材粉碎成粗粉/切成饮片，通常为过5-30目的粗粉/切成饮片，最佳为过10-20目粗粉；药材粉碎成细粉，常粉碎成过80-160目的细粉，最佳超微粉碎成过200-300目的细粉。
5.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于山茱萸醇回流提取二次的条件为60-90％乙醇每次用量为药量的5-10倍量，每次1-4小时；最佳为70％乙醇每次用量为药量的6.5倍量，每次2小时；熟地黄等水煎煮的条件为煎煮2-3次，加水量为第一次为药量的6-12倍量，第二、三次为药量的4-10倍量，时间第一次为2-6小时，第二、三次为1-3小时，最佳为煎煮3次，加水量第一次为药量的10倍量，第二、三次为药量的8倍量，时间为第一、二次各2小时，第三次1小时；茯苓水提条件为加药量的4-10倍量水煮沸后，70-90℃温浸二次，每次1-3小时；最佳为药量的6倍量水煮沸后，80℃温浸二次，每次1.5小时。
6.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于浓缩成清膏的相对密度为1.10-1.25(50℃)，最佳相对密度为1.15-1.20(50℃)；浓缩成稠膏的相对密度为1.15-1.40(50℃)，最佳相对密度为1.30-1.35(50℃)。
7.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于浓缩可采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩；提取液浓缩成清膏醇沉的条件为加醇使含醇量达40-80％，静置24-56小时后取上清液；最佳为加醇使含醇量达70％，静置48小时后取上清液；提取物的干燥可采用真空干燥/喷雾干燥，真空干燥温度控制在50-80℃，最佳为60℃，喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.05-1.15(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，最佳相对密度为1.08-1.10(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃；牡丹皮水蒸馏提取丹皮酚的方法为牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的15-25倍量水，浸泡1-3小时，水蒸气蒸馏，收集药量的8-15倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至3-8％再蒸馏，收集药量的2-5倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用，最佳工艺为牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的20倍量水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏，收集药量的10倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至5％再蒸馏，收集药量的3倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物/用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用；丹皮酚环糊精包合物制备环糊精可以采用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的任何一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶5-15(ml/g)，最佳比例为1∶8(ml/g)，挥发油与羟丙基-β-环糊精的比例为1∶3-10(ml/g)，最佳比例为1∶5.5(ml/g)。
8.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于工艺中滤过可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过、离心，加澄清剂滤过后再超滤的方法。
9.根据权利要求1所述六味地黄微丸及制备方法，其特征在于本发明的质量标准控制中有牡丹皮、山茱萸、地黄的薄层鉴别；检查上有重金属不得过百万分之十，砷盐不得过百万分之二的限量检验；含量测定上有牡丹皮、山茱萸的定量。
全文摘要
本发明公开了一种六味地黄微丸及制备方法，该药是在现有剂型的基础上克服现有诸多剂型的不足之处，来提高产品质量和疗效，具有释药速度快、生物利用度高、刺激性小、分剂量准确、服用、携带方便等优点，从而造福于百姓。该药具有滋阴补肾的功能；用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴等症疗效显著。是临床受欢迎的，安全、稳定、有效的药品，是现代制药企业理想的产品。
文档编号A61K9/20GK1548026SQ0312445
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月24日 优先权日2003年5月24日
发明者毛友昌, 毛小敏 申请人:毛友昌