专利名称：一种壬苯醇醚膜剂和制备方法及在制备避孕药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学制剂领域，具体涉及一种用于避孕的壬苯醇醚膜剂及其制备方法。
背景技术：
计划生育是我国的基本国策，避孕涉及到每一个家庭。生殖是一个复杂的过程，包 括精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、着床及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何 一个环节均可达到避孕或终止妊娠的目的。由于口服避孕药常有干扰内分泌作用，引起 恶心、呕吐，甚至阴道不规则流血等副反应，因而限制了使用范围。而外用避孕药不干 扰内分泌功能，具有可逆性，因此外用避孕药的研究工作受到重视。外用避孕药适合各 年龄组，各层次的妇女，副反应相对少。根据国内外资料报道及一些研究显示，目前国 内外使用的阴道杀精子剂壬苯醇醚，长期临床证明效果可靠避孕药是目前避孕方法中一 种安全、有效及使用方便、较理想的避孕方法。壬苯醇醚为非离子型表面活性剂，0.2% 的壬苯醇醚溶液即可迅速杀死精子，该药膜放入阴道深部能快速溶解发挥杀精作用，在 阴道溶解后与精子细胞脂蛋白膜相互作用，改变精细胞的渗透性,杀死精子或使精子失去 活力，从而使精子不能进人宫颈口，无法使卵受精达到避孕效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种壬苯醇醚膜剂和制备方法及其在制备避孕药物中的应 用。上述发明目的是通过以下的技术方案来实现的。
一种用于避孕的壬苯醇醚膜剂，其特征在于它是由下列重量配比的原料所制成 壬苯醇醚、成膜材料、增塑剂、蒸馏水、防腐剂、香精按重量比为1: 2~3: 1~2: 40~60:
0.0002~0.02: 0.01~0.2。
上述的成膜材料为壳聚糖盐酸盐。 上述的增塑剂为有机羧酸酯类或多元醇类化合物。 上述的防腐剂为羟苯乙酯，苯甲醇或苯甲酸中的一种。 上述的香精为茉莉香油，玫瑰香油或香兰素中的一种。 上述的多元醇类化合物为丙三醇、丙二醇或聚乙二醇600中的一种。 上述的有机羧酸酯类为三醋酸甘油酯，邻苯二甲酸酯或枸橼酸酯中的一种。上述的壬苯醇醚膜剂的制备方法，其特征在于包括以下四步第一步取壳聚糖盐 酸盐加蒸馏水适量，搅拌均匀后放置充分溶胀，备用；第二步将增塑剂，香精加入到 壬苯醇醚中，搅拌均匀备用；第三步将第一步的成膜材料置水浴中加热，加入适量的 增塑剂和防腐剂搅拌均匀，备用；第四步将第三步得到的膜材加入第二步的主药中， 置水浴上加热并搅拌均匀，以刮板法将上述药浆均匀铺于玻璃板上，干燥后成膜。 上述的制备方法的第四步中用75。C鼓风干燥5-10rain。 上述的壬苯醇醚膜剂在制备用于妇女生殖道避孕药物中的应用。 本发明中涉及到的药膜特征在于以壳聚糖盐酸盐为成膜材料，壳聚糖(Chitosan), 也称甲壳胺;脱乙酰甲壳质;可溶性甲壳质;几丁聚糖;脱乙酰几丁质;聚氨基葡萄糖，化学
名为2-氨基-5-l， 4-葡聚糖，分子式为(C6Hu04N)n，它是甲壳质经脱乙酰基而得到的
一种天然阳离子多糖，广泛存在于昆虫、甲壳类动物的硬壳以及菌类的细胞壁中，具有 可降解性、良好的成膜性、良好的生物相容性及一定的抗菌和抗肿瘤等优异性能。广泛 应用于医药、食品、化工、环保等行业，素有万能多糖的美誉。医药上，利用其成膜性、 可吸收性和杀菌性，用于制备人造皮肤、人造血管、手术缝合线、用作止血剂和伤口愈 合剂、抗肿瘤剂、免疫促进剂和抗胆固醇剂，又可作为人工肾的吸附解毒剂，脱内毒素 超滤膜。作为药用辅料，其粘性、可压性、流动性和崩解性均非常优秀，也可广泛用于 缓释剂及胃漂浮片上。
本发明的壬苯醇醚膜剂是以壳聚糖作为成膜材料，具有很多优势。壳聚糖能溶解于 弱酸中，壳聚糖盐酸盐能溶于水中，是很方便的成膜材料，而且这种膜是可食用膜，安 全无毒，因此外用的安全系数也是比较高的。由于极性基团的存在，壳聚糖对水有很高 的亲和力和持水性，保湿性能佳。壳聚糖还具有良好的生物相容性和生物降解性，有利 于药膜在阴道粘膜内的吸收利用，而且降解产物一般对人体无毒副作用，在体内不积蓄， 无免疫原性，无刺激性，适合长期使用；经动物药理试验结果表明本发明的膜剂避孕效 果显著。
具体实施例方式
实施例1
(1) 称取壳聚糖盐酸盐lg，将25ml蒸馏水在常温下缓缓加入壳聚糖盐酸盐中，边加边 搅拌防止其结块，直至搅拌均匀后放置30min使其充分溶胀，备用；
(2) 将0.4g聚乙二醇600， 0.01g茉莉香油加入到0.5g壬苯醇醚中搅拌均匀；(3) 将步骤(1)的壳聚糖盐酸盐放入90。C水浴中加热搅拌，再加入0.1g聚乙二醇600
和0.005g的羟苯乙酯继续搅拌均匀，备用；
(4) 将步骤(3)制好的膜材缓缓倒入步骤(2)的壬苯醇醚溶液中，置80。C的水浴上 加热并搅拌均匀，将上述的药浆液均匀倒在四块洁净光滑10cm*20cm的玻璃板上， 手工制膜800cm2，膜厚控制在43 um左右，置70°C的恒温鼓风干燥机内10min后 取出，将膜揭下即可。
实施例2
(1) 称取壳聚糖盐酸盐2g，壬苯醇醚lg备用；将45ml蒸馏水在常温下缓缓加入壳聚 糖盐酸盐中，边加边搅拌防止其结块，直至搅拌均匀后放置30min使其充分溶胀， 备用；
(2) 将lg丙二醇，0.05g玫瑰香油加入到lg壬苯醇醚中搅拌均匀；
(3) 将步骤(1 )的壳聚糖盐酸盐放入75'C水浴中加热搅拌，再加入0.5g丙二醇和0.005g 的苯甲酸继续搅拌均匀，备用；
(4) 将步骤(3)制好的膜材缓缓倒入步骤(2)的壬苯醇醚溶液中，置85'C的水浴上 加热并搅拌均匀，将上述的药桨液均匀倒在四块洁净光滑10cm*20cm的玻璃板上， 手工制膜800cm2，膜厚控制在50um左右，置70。C的恒温鼓风干燥机内10min后取 出，将膜揭下即可。
实施例3
(1) 称取壳聚糖盐酸盐lg，壬苯醇醚0.5g备用；将25ml蒸馏水在常温下缓缓加入壳 聚糖盐酸盐中，边加边搅拌防止其结块，直至搅拌均匀后放置30min使其充分溶 胀，备用；
(2) 将0.6g三醋酸甘油酯，0.1g香兰素加入到0.5g壬苯醇醚中搅拌均匀；
(3) 将步骤(1)的壳聚糖盐酸盐放入85。C水浴中加热搅拌，再加入0.2g三醋酸甘油 酯和0.005g的苯甲醇继续搅拌均匀，备用；
(4) 将步骤(3)制好的膜材缓缓倒入步骤(2)的壬苯醇醚溶液中，置9(TC的水浴上 加热并搅拌均匀，将上述的药浆液均匀倒在四块洁净光滑10ci^20cm的玻璃板上， 手工制膜800 cm2，膜厚控制在45um左右，置75'C的恒温鼓风干燥机内10min后 取出，将膜揭下即可。
实施例4
(1)称取壳聚糖盐酸盐lg，壬苯醇醚0.5g备用；将25ml蒸馏水在常温下缓缓加入壳聚糖盐酸盐中，边加边搅拌防止其结块，直至搅拌均匀后放置30min使其充分溶 胀，备用；
(2) 将0.5g邻苯二甲酸酯，0.2g香兰素加入到0.5g壬苯醇醚中搅拌均匀；
(3) 将步骤(1)的壳聚糖盐酸盐放入85'C水浴中加热搅拌，再加入0.005g的苯甲酸 和0.3g邻苯二甲酸酯继续搅拌均匀，备用；
(4) 将步骤(3)制好的膜材缓缓倒入步骤(2)的壬苯醇醚溶液中，置85'C的水浴上 加热并搅拌均匀，将上述的药浆液均匀倒在四块洁净光滑10ci^20cm的玻璃板上， 手工制膜800cm2，膜厚控制在48um左右，置75。C的恒温鼓风干燥机内10min后取 出，将膜揭下即可。
实施例5
(1) 称取壳聚糖盐酸盐lg,壬苯醇醚0.5g备用；将20ml蒸馏水在常温下缓缓加入壳 聚糖盐酸盐中，边加边搅拌防止其结块，搅拌均匀后备用；
(2) 将0.5g枸橼酸酯，0.1g玫瑰香油加入到0.5g壬苯醇醚中搅拌均匀；
(3) 将步骤(1)的壳聚糖盐酸盐放入85"C水浴中加热搅拌，再加入0.2g枸橼酸酯与 0.005g的羟苯乙酯搅拌均匀，备用；
(4) 将步骤(3)制好的膜材缓缓倒入步骤(2)的壬苯醇醚溶液中，置85。C的水浴上 加热并搅拌均匀，将上述的药浆液均匀倒在四块洁净光滑10Cm*20cm的玻璃板上， 手工制膜800cm2，膜厚控制在45um左右，置75"C的恒温鼓风干燥机内10min后取 出，将膜揭下即可。
实施例6
(1) 称取壳聚糖盐酸盐lg，壬苯醇醚0.5g备用；将20ml蒸馏水在常温下缓缓加入壳 聚糖盐酸盐中，边加边搅拌防止其结块，搅拌均匀后备用；
(2) 将0.4g丙三醇，0.1g茉莉香油加入到0.5g壬苯醇醚中搅拌均匀；
(3) 将步骤(1 )的壳聚糖盐酸盐放入85。C水浴中加热搅拌，再加入0.2g丙三醇与0.005g 的羟苯乙酯搅拌均匀，备用；
(4) 将步骤(3)制好的膜材缓缓倒入步骤(2)的壬苯醇醚溶液中，置85X:的水浴上 加热并搅拌均匀，将上述的药浆液均匀倒在四块洁净光滑10cr^20cm的玻璃板上， 手工制膜800cm2，膜厚控制在45um左右，置75°C的恒温鼓风干燥机内10min后取 出，将膜揭下即可。
实施例7药理学试验1、 实验动物健康性成熟雌性大耳白家兔与雄性大耳白兔，体重2.5-3.0kg
来源于南京中医药大学动物实验中心
2、 实验药物本发明制剂(南京中医药大学药理学实验室提供)
3、 实验方法实验雌兔20只购入后适应环境1周，按体重随机分为4组，每组5只， 即空白组，壬苯醇醚膜1.5, 3.0， 6.Omg组。雌兔给药交配前约16h，肌肉注射已烯雌酚100wg 诱导发情。各组将膜揉成团缓缓推入家兔阴道深处，卧位10min，以防膜剂溶解后药物流 失，然后与具生育能力的雄兔进行双交配。凡雌兔阴道刮片在显微镜视野内有大量前向 运动精子者，视为交配成功。家兔精心饲养观察20天，于交配后第21天将家兔以空气 栓塞法处死进行解剖，记录其卵巢的排卵点、子宫着床点、活胎和死胎数、黄体数，计 算各组避孕率。
4、 实验结果
壬苯醇醚膜剂不同剂量对雌兔的抗生育作用 组别 动物数 卵巢排卵点子宫着床点活胎数 死胎数 1.5mg 5 11.2±1.3 2.0±1.3 2.0±1.3 0
3.0mg 5 10.8±1.0 1.0±0.8 1.0±0.8 0
6.0mg 5 10.3±1.5 0 0 0
空白 5 10.0±2.3 8.3±1.4 7.2±1.2 0
壬苯醇醚膜剂不同剂量组雌兔卵巢排卵点与空白组比较无组间差异 (P>0.05)，表明各组雌兔卵巢排卵功能正常；壬苯醇醚膜剂不同剂量组与空白 组子宫着床点相比，有非常显著性意义(P 〈0.001);活胎数不同剂量组与空白 组相比有非常显著性意义(P〈0.001)。
壬苯醇醚膜剂不同剂量对雌兔避孕效果的影响
组别 动物数 未孕数 受孕数 避孕率(％)
L5mg 5 3 2 60
3.0mg 5 4 1 80
6.0mg 5 5 0 100
空白 5 0 5 0避孕率和未孕数与空白组相比，1.5mg组无显著性意义(P〉0.05)，3.0mg组有显著性意义 (P〈0.05)，而6.0mg组有非常显著性意义(P〈0.001)。家兔抗生育实验结果表明，高、中、 低剂量实验药物组的避孕率分别为100%， 80%和60%。 结论通过以上药效实验证明，本发明制剂对家兔有确实的避孕效果。
权利要求
1、一种用于妇女生殖道的避孕的壬苯醇醚膜剂，其特征在于它是由下列重量配比的原料所制成壬苯醇醚、成膜材料、增塑剂、蒸馏水、防腐剂、香精按重量比为1∶2～3∶1～2∶40～600.0002～0.020.01～0.2。
2、 根据权利要求1所述的膜剂，其特征在于所述的成膜材料为壳聚糖盐酸盐。
3、 根据权利要求1所述的膜剂，其特征在于所述的增塑剂为有机羧酸酯类或多元醇类化合物。
4、 根据权利要求1所述的膜剂，其特征在于所述的防腐剂为羟苯乙酯、苯甲醇或苯甲酸 中的一种。
5、 根据权利要求1所述的膜剂，其特征在于所述的香精为茉莉香油、玫瑰香油或香兰素 中的一种。
6、 根据权利要求3所述的膜剂，其特征在于所述的多元醇类化合物为丙三醇、丙二醇或 聚乙二醇600中的一种。
7、 根据权利要求3所述的膜剂，其特征在于所述的有机羧酸酯类为三醋酸甘油酯，邻苯 二甲酸酯，枸橼酸酯中的一种。
8、 一种制备权利要求1所述的壬苯醇醚膜剂的方法，其特征在于制备步骤如下 第一步取成膜材料加蒸馏水适量，搅拌均匀后备用；第二步将增塑剂，香精加入到壬苯醇醚中，搅拌均匀备用；第三步将第一步成膜材料置水浴中加热，加入适量的增塑剂和防腐剂搅拌均匀，备 用；第四步将第三步得到的膜材加入第二步的主药中，置水浴上加热并搅拌均匀，以刮 板法将上述药桨均匀铺于玻璃板上，干燥后成膜。
9、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于在第四步中用75'C鼓风干燥10-15min。
10、 如权利要求1所述的壬苯醇醚膜剂在制备用于妇女生殖道避孕药物中的应用。
全文摘要
一种用于避孕的壬苯醇醚膜剂，它是由壬苯醇醚、成膜材料、增塑剂、蒸馏水、防腐剂和香精按一定重量配比所制成；其制法为(1)取壳聚糖盐酸盐加蒸馏水适量，搅拌均匀后放置充分溶胀；(2)将增塑剂，香精加入到壬苯醇醚中，搅拌均匀；(3)将第一步的成膜材料置水浴中加热，加入适量的增塑剂和防腐剂搅拌均匀，加入到第二步溶解的主药中，置水浴上加热并搅拌均匀；(4)以刮板法将上述药浆均匀铺于玻璃板上，鼓风干燥后立即成膜。本发明制备的壬苯醇醚膜剂以壳聚糖盐酸盐为成膜材料，壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性，降解产物无毒、刺激性小、使用方便、安全性高、制备工艺简单，经药理试验结果表明避孕效果显著。
文档编号A61P15/00GK101422449SQ200810243198
公开日2009年5月6日 申请日期2008年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者冷玉静, 李海涛 申请人:李海涛