专利名称：：壳聚糖提高指甲生长速率的用途的制作方法200880004990.9壳聚糖提高指曱生长速率的用途本发明涉及壳彩瞎、壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐提高指曱生长速率的用途及其用于指甲生长^U台疗的用途。本发明进一步涉及壳聚瞎明显缩短指甲病、指甲营养不良或其它指甲病况的特异疗法时间的用途。
背景技术：
：指曱是由角质^M织制备的皿附件，是一种基于死亡的角化细胞并由角蛋白-試的材料，角蛋白是一种富含石i^^l(J^和s-s键的蛋白。指甲生长4^的口袋样凹陷处，',处于手指和脚趾的末端顶部的4^Ji。用于指甲板的指曱材料的形成首^jj见为从曱母质中挤出，曱母质是一种占据指曱組端至新月的下部的特^i且织。母质的最近端laiU^供了指甲背部表面的角化细胞。这些通常提供有光泽的表面。当该母质被疾病所改变或指甲表面遭受创伤时，这一光泽会消失。曱母质区域接近曱床，通过它指曱板牢固地附着于曱床。甲床是处于甲^^指R间的表t的背侧区域。指甲板的生长速率，例:in^过其游离缘的"j^复的增长，取决于曱母质中的指曱细IW生的程度。在那里形成的细^#料分化为板样角质结构，它被被动地推向远端方向，指曱4i且织的整个生命周期不断地生长，生M率在老年时期和在如外周循环受损、指曱感染、#^病甲以及其它指甲疾病的一定条阵下会减少。老年人的指甲变化主要涉及减少组织修复以;sja端指间关节的炎症性或变性性改变。这些影响同纵向指甲生M率的减少、指甲板变薄以及纵脊增强有关。老年AJf止曱的厚度和^tiL生着变化并iL^要归因于外周循环的变化。具有i^Ut观的指曱应该AiW、弯曲、没有^^f級泉，并且应当没有空洞或lt^。处于不好状况下的指曱对个人可肯暖十分有害的，如^^皮忽^L可以引起慢性感染，并同长麟续的彭L^病痛相关。值得注意的是，它们可負M皮i人为^l社会问^l和/或职业病。由于尤其指曱但^;1也包才舌A1:曱持续地同环境才妄触，它们容易遭受大量较小的并对时较大的创伤，指甲平均每月增加的")^L在1-3mm之间，并膽了4^^卜，循环和特殊疾病、饮妙生理应激可以影响这一数值。据^U1优势手的指甲生长的更决。趾曱明显比指曱生长的更隻，因此当拇指指曱需要6个月去完成再生长时，大脚趾甲或其它脚趾曱需要至少12个月用于它们的完全再生长。指甲生"^在曱癣和其它指曱病的治疗方面^，J关键作用，因为^:指曱完全再生长是每个治疗方案首辆究终点的^分.因此，可以增加指曱生长的因素可肯化缩短指甲病的治疗方面有决定性的作用。在^4页域，壳^t衍生物如羟g壳^^/或^i^壳^^皮称为7j^性薄膜形成剂。它们的用途例如在EP1303249中被公开，它公开了含有至少一种M菌药的指曱油组^称，以^WO2004/112814中被/iHf，它/》奇了一种基于来自木lMr的一种草^^^同羟丙基壳,组合的指曱重构组^^，其用作薄膜形成剂。壳聚糖作为薄膜形成剂的用途也在WO2006111426和W02007042682中/z^f;壳麟的用途H^/iHf在Wenk，MyfungarNagellak，Haut，ViavitalVerlag，Essen，德国，15巻，7期，2004,307-308页；R画8114;EP10679383;Monti等，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,2005，美国，31巻，l期，2005,11-17页;WO03051376中。现在已经发现可以通过含有壳,或壳聚糖衍生物产品单独或同一种或多种活性成分联合用于指曱板以^ii指甲的生长。发明描述本发明的目的表示为壳聚瞎、壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐用于^ii指曱生长的用途。优选的壳聚糖衍生物为水溶性的并且选自分子量高于50000Da，优选100000至500000Da的M多糖壳彩瞎；在它们中间有羟g壳聚糖，例如羟丙基壳聚糖，以;sjt:^^^i^基壳彩瞎。更详细地，它表示为不^例如曱癣、4^病曱、扁平苔癣或特应性皮炎的指曱病Ht^曱营养不良和糾原因的指甲生长^L的治疗中，壳聚後、壳聚糖衍生物或其生理学可接受的盐用于^^ii指甲生长的用途。以指曱胶、霜剂、软骨剂、舰、洗剂i^J包剂的形式，含0.1至10wtA更优选0.2至5wt.%，最皿0.3至2。/。壳,的壳聚糖或壳聚糖衍生物液M5半固体制剂当有则'J地用于指曱表面时适用于^ii指曱生长。药物组^将才M^常M^^MM合适的赋形剂以及药学可接受栽体制得，并且可以含有、结—种或多种具有互补或无^口何^"有有用活性的活性成分。可以用在组杨中同本发明壳^l组合的活性物质包括斜p艮于赵类固醇、抗牛皮癣剂、免疫抑制剂、絲菌药物、防腐剂、湿润剂和/或指曱强化药物。先资类固醇的例子包括21-乙酸孕烯醇酮、阿lUt^或它的二丙酸盐、阿尔孕酮、安西奈德、倍^^M^或它的二丙酸盐、倍#*^及其盐、包4舌例如苯甲酸"^Mt^、二丙酸^fiMo^、^f^Mo^^酸钠、^f^MM^^酸钠和醋酸^^M^以及^M^^戊酸酯；氯^索或它的丙,、氯可托龙戊酸酯、氬化可的松及其盐、包括例如醋^H化可的松、丁酸氢化可的水》、氩化可的*〉环戊丙酸酯、磷酸氢化可的松、氢化可的松磷酸酯钠、氢化可的松^自酸钠、叔丁醋^JL化可的和戊酸氢化可的松;醋酸可的术〉、地^"德、去羟米松、地^^M^及其盐，例如醋^ik肖酸钠；双醋二iii^、醋酸氟氢可的松、M缩松、氟餘^、醋酸氟轻l^、IUIi龙、丙酮缩氟il^龙、氯氟^^、曱羟松、甲iJt^及其盐、例如醋g、^自酸钠；#^莫>|0^、醋^t^jo^、^^MPL其盐、例如醋^、二乙J^乙酸盐、磷酸钠、琥询酸钠、叔丁乙酸盐、三曱基醋酸盐；泼尼松、曲安西龙及^^t生物、曲安奈德、苯曲安奈德、醋酸曲安西龙、己曲安^^"德。抗牛皮褲药的例子包拾蒽衍生物，例如地蒽斷4Hf脂素类，4"甲沙絲曱氧沙林；维生素D3类似物，像骨^R^醇，卡泊三醇或他卡西醇；维生素a酸类，像似L罗汀，阿曲汀或阿维a酯；富马^5L其酯，例如单甲基酯、二曱基酯。免疫抑制剂的例子包括环魂素、他克莫司、吡美莫司和西罗莫司。M菌药的例子包括l-羟基-2-p比划同^^^以及似门的盐，例如环p比酮、利洛p比司、吡罗克酮、环吡S同胺；咪喳类衍生物以及它们的盐，例如克霉喳、錄峻、异康喳、酮康喳、錄峻、絲喳、絲千哇、芬替康妙奥昔康哇；多烯类衍生物和它们的盐，例:^^霉菌素、那赠素和两性霉素；烯丙胺类衍生物和它们的盐，例如萘替芬和特tt^;三喳类衍生物和它们的盐，例如HJ:峻、伊曲康哇、特康#^^康哇；吗##^"生物和它们的盐，例如在US-A-5，120,530中公开的阿莫罗芬和p械类；灰黄霉素和相关^^物，例如灰黄霉素；十一烯酸和它的盐，*^地，十一烯酸的锌盐和钧盐；M酯和它的盐；以及^J^^t和它的盐。絲菌药也可以选自天然材料来源，尤其是植物提絲。这些提絲的例子包括油(互叶白千层)、熏絲油(薰4)以及糾的叶提絲(印度楝树)。防腐剂的例子包括洁尔灭、苄索氯铵、西曲溴铵、氯己定、地全氯铵、三氯卡班、三氯生、7K杨酸、苯曱酸以及它们的盐、对羟苯甲酸以及它的酯。才峰本发明制糾到的组杨的例子包括指甲胶、霜剂、软骨剂、舰、洗剂i^^包剂，任意地应用于指甲表面或处于半闭合或闭合治疗之下。本发明的药物组合物以及用途现在将通过下面的实施例进行更充分的描述。然而，应该注意到所述实施例是以^M兌明但并非限制的方iC^出。实施例1制名^具有下列wt./wt.MJ^的溶氣1.纯净7jc21.0%2.乙醇73.0%3.乙酸乙酯4.0%4.羟丙基壳麟(HPCH)1.0%5.十yXgft六醇^^1-0%通过^^I带有辦器的闭式絲制絲到该制剂。^it一絲中加入乙醇、去离子水和乙酸乙酯以形成混合物。其后，加^^十/,十六醇混合物。最后，加入雍丙基壳^l并且将制得的混^搅拌24小时或直到溶解。获得的组*甚^^长期^#后#^有發#均质的夕卜观。^卜，当用于指曱时，该液体可以形成非梧t沐举H的薄膜，它可以牢固地附着于指曱表面。实施例2进行一^Hh改性、tb^性的临辆究以^H艮提实施例1所迷的溶^t健康志愿受絲指曱的生长^i^t能以;SJ^的^H生。该实验以单中心进行，在M病学对照下i^f亍4周的治疗。具体而言，才M^随才A^择的名单以及遵循研究者的指令，将该研究产品一天一次用于左或右手的5个指曱；在絲诊断期间，研究者指定每个包括的受財的研究产品应用侧。另"H^手的指甲^t^H树照区域(狄理的指甲)。^i^期间，i^f亍下列随访絲TOa(产口口溯前)^M^长诊断TOb(T0a3A^)最终诊断T4a(治疗25A^)最终54长诊断T4b(4周治疗结束时)。该研究在22^i^愿受试者中进行(1个男性和21个女性)，已经得到他们的知'lfi午可，年龄处于1850的范围(平均华除=43)。所有的受^如^治疗方案指导的那样结束皿。^9f究期间没有发生可育树测试结果产生干扰的重要事件。数据处舰过描逸〖沐棘性分析进行。该产品的活性以绝对值和相对于非治疗对照区域的相对术语进行表达。具*，如下所示进行实验数据的统计分析治疗和非治疗指甲相对于J^条件的T4结果的t诚(Studentt检验)。治疗指甲相对于非治疗指甲时间对时间的t嫩(方差分析)。比较治疗和非治疗手的拇指指曱的数字图像来测定每个受试者的指甲生长狄(mm/^)，在^i^糾(TOavsT0b)和实麟祐(T4avsT4b)进行。所获得的结^^明研究产品决定了指曱生长it^在统计学上对应于15%(从0.071mm/天的^5出平均值至0.082的最^均銜的^增加(Studentt检验p<0.01vsTO)。非治疗指甲突出变现为指甲生长itjy殳有变化；在TO和T4时所获得的实际平均值为0.075咖/天。除了指甲生"jfci^变的增加外，曱光滑度的重要增加在治疗指甲组与对照的非治疗指甲财比中也测量到有錢性。ith^卜，该治疗耐受性非常好并JU殳有报告副作用。实施例3制^^具有下列wt./wt."/^iL^的:^:1.纯净水13.0%2.乙醇73.0%3.环吡酮8.0%4.乙酸乙酯4.0%5.羟丙基壳絲(HPCH)1.0%6.十/vif十六醇;^^1.0%翔务通过^^带有餅器的闭式絲制"l4f到该制剂。4边一絲中加入乙醇、去离子水和乙酸乙酯以形成混合物。其后，加入十/^十六醇混#和环吡酮。最后，加入幾丙基壳纖并且将制得的混綠搅拌24小时或直到溶解。获得的组^甚J^长期^4后^"有登清和均质的外观。itW卜，当用于指曱时，该液体可以形成非粘4沐弹性的薄膜，它可以牢固地附着于指甲表面。实施例4在对患有皮肤癣菌所引起的甲癣的患者进行对照临^f究的框架下测射艮据实施例3(命名为P-3051)和l0I作魏剂)所ii^的指曱生长^^^:能。该研究为多中心、随机、长期、双盲/盲目*、平^^且、三组如在实施例3中的P-3051絲，含有作为ia^部分的羟丙基壳IW以及作为活性絲菌药的环吡酮；如在实施例1中的安慰剂溶液，含有作为组成部分的羟丙基壳聚糖，但没有任何活性抗真菌药，以及作为参考的来自美国市场的指甲胶(Penlac)，含有作为抗真菌药的8%环吡酮以及作为其它成分的水、异丙醇、单酯树脂。参考'il^与受试P-3051'溶液的不同在于在参考溶泉中不含有壳彩瞎。4^P的467名患者在P-3051、参考产品和，剂中以2:2:1的比率随才;i^分配。似门经过4-8周的准絲，48周的治疗以及12周的随访。在效食树究终点中，在治疗和随访期间测量转阴的真菌培养物、有>90°/。干净指曱的患者百分比、健康指曱的生长速率。iM:指甲的生^4率为一种M，其中抗真菌效力和指甲生长^i^t力超ij特殊的作用，如所期望的那样，P-3051和参考产品对真菌发现物直^^法的作用是相类似的，治疗结束时约有90%转阴的真菌培#^。转阴的真菌培絲的比率在安慰剂组中^^较低(70W，并JUt—结果^l预料中的。结果以指甲生M率的方iU^1中进e^t述。表l:分别使用P-3051,—种含有8%环吡酮以及1%羟丙基壳聚糖的指曱胶；安慰剂，一种含有1°/。羟丙基壳絲的指甲胶；参考产品Penlac，一种含有8。/。环p比酮的指甲胶^f究治疗期间的^^指甲生长速率。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>含有8。/。环吡S刚^f含壳聚糖的市售参考物在治疗24、36和48周时，有健康指甲生长的持续增加。含有羟丙基壳^ll但不含活性抗真菌药的安慰剂类似于市售参考物^WL出^^指曱生长的持续增加。正如所认为的那样，含有壳^t^8。/。环他酮(活性絲菌药)两者的P-3051明显比市售参考物Penlac⑧在健康指甲生长速率方面更具活性。可以得出这样的结论，^f娥实施例3制得的P-3051的^t^中，壳,的存^t指甲生M^^有直接的作用，改善了抗真菌药在^m指曱生长方面的作用。实施例制^^具有下列wt./wt.yjJL^的M:1.纯净K29.375%2.乙醇96°70.0%3.布絲德0.025%4.羟丙基壳,(HPCH)0.5%105.Peg-40氢化I^由0.1%徘如同实施例1和3,该制剂通it^入幾丙基壳旨ft为最终成^HW24小时或直JJ^制^4f到。实施例6制4^具有下列wt./wt.y^a^的溶氣1.丙二醇13.0%2.异丙醇82.497%3.骨^ft^醇0.003%4.乙酸乙酯4.0%5.壳緣0.5%餅将壳絲溶入丙二醇，船加"前已经溶于异丙醇的骨^^醇。然后加入乙酸乙酯并JLlt^W所得到的濕^;直J^解。实施例7进行一^Nf放性、tb^性的临辆究去"W艮悟实施例3得到的溶液对24名絲男性志愿受錄指曱的生长^i^t能，受財4^为21-40岁(平均31.8士标准差4.6岁)并已经得到似门的知情同意。^it-H^中，将才娥实施例3得到的溶液的指甲生长^i^t能与作为参考的市售指甲胶(罗每乐-法国)的效能进行比较，市售指甲胶含有下列成分阿莫罗芬HC15.574%，甲基丙烯酸(metachrilicacid)共聚物，三醋酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙醇。试验与参考产品随机自行施用于任意手的所有手指甲上28天。通ii^'J子一天一次iiM^I该"iW^产品；通过^J1软骨刀，如^^人可的标^###周两次使用市售参考产品。"^^与参考产品两者均在晚间^^。在应用^-^^产品前，指导受錄用清7jc^月a4清'細l']的手并正确地干燥；在应用4^"参考产品前，受试者必须用带有异丙醇的拭子除去先前的产品涂层。ii使用与实施例2相同的时间和方法^h所m的指甲生长活性。所得到的结^明##实施例3得到的试验M决定了指甲生长it;l在统计学Ji^辆加(Studentt检验p<0.01vsTO)iiJ，J34%(从O.094mm/天的J^出平均僻，j0.126的最^f均銜。正樹目反，应用了参考指曱胶的指甲的生")^J^(0.104咖/幻到微的结束(0.117ram/天，不显著)并没有4艮明显的区别。实施例8制^fr有下列wt./wt.^JL^的溶氣1.丙二醇2.异丙醇3.乙酸乙酯13.0%82.5%4.0%0.5%條将壳緣溶入丙二醇，^^加入异丙醇和乙酸乙酯并且餅所得到的〉^^物直至溶解。实施例9进行一^N^放性、tb^性的临辆究去"W^^实施例8得到的i^W6名錄男'1^悉愿受絲指曱的生长^^1能，受絲械为22-40岁(平均32.2土标准差7.9岁)并已经得到似门的知情同意，^it""^中，在睡觉前晚间，将根據实施例8得到的溶液的指曱生长^i^L能随机地自行施用于一只手所有手指甲上28天。在实施^^Ci^前，指导受財用清J^^&4清'細n的手并Jt^角地干燥。使用与实施例2相同的时间和方法^H^所皿的指甲生长活性。未治疗的手指曱作为参考指甲。所得到的结勒t^在图1中。根悟实施例8得到的试验^^决定了指曱生长i4JL在统计学上显著增加(Studentt检验p<0.01vsTO)达到48%(从0.083ran/天的^f出平均值到0.123的最^f均銜。正樹目反，作为参考的未治疗指曱的生"^MJ^(0.087ram/A)到微的结束(O.081mm/^)并没有很明显的区别。权利要求1.用于促进指甲生长速率的壳聚糖、水溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐。2.才^^W漆求1所迷的水溶性壳l^t衍生物，其为絲多糖壳,。3.才^^要求2所述的《|^多糖壳聚糖，其特征在于具有高于50000Da的衬量。4.才^t^'J要求2所述的M多糖壳彩瞎，其特征在于具有100000至500000Da的^f量。5.才條;M'J要求2所迷的^多糖壳銜瞎，其为羟烷基壳聚糖。6.才N&^U，J要求5所述的羟烷基壳彩瞎，其为羟丙基壳聚瞎。7.才N^U怯求2所述的絲多糖壳赚，其为^^壳絲。8.才NI上述任一项权利要求所述的壳，、7JC溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其与一种或多种活性成分联合给药。9.才Mt上述任一项权利要求所述的壳彩瞎、7JC溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中所ii^性成分^于指甲病的治疗，10.4N^U,]要求9所述的壳，、7jc溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中指曱病选自指甲感染、#^病甲、指甲的扁平苔癣、指甲的特应性皮炎、曱营养不良、指甲撕脱伤。11.4財斜5U，要求9所述的壳，、水溶f生壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中所g性成M自皮质类固醇、抗牛皮癣剂、免疫抑制剂、抗真菌药物、防腐剂、湿润剂和/或指甲强化药物。12.4Nt上迷^-"项^^要求所述的壳，、水溶f生壳^l衍生物和/或其生理学可接受的盐，其^部给药。13.才^^U，要求12所述的壳,、M多糖壳^l^/或其生理学可接受的盐，其任意^fe用于指曱表面或处于，闭或封闭治疗之下。14.才娘WJ要求12所述的壳雑、7條〖生壳^t衍生物和/或其生理学可接受的盐，其通類部制剂的形錄药。15.^^;)5U'j要求12所述的壳彩瞎、水溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中所述制剂为指甲胶、喷雾剂、霜剂、软骨剂、皿、洗剂或想包剂。16.才^^U'澳求12所述的壳彩瞎、水溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中所述制剂的壳聚糖、M多糖壳^t^/或其生理学可接受的盐的^f^目对于制剂总重量为0.1至10wt.%。17.才N^5U'J要求12所述的壳,、水溶性壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中所述的壳，、M多糖壳^WV或其生理学可接受的盐的^*4目对于制剂总重量为0.2至5wt.%,18.才M^UN要求12所述的壳彩瞎、水溶法壳聚糖衍生物和/或其生理学可接受的盐，其中所述的壳彩瞎、M多糖壳^l^/或其生理学可接受的盐的^*4目对于制剂总重量为0.3至2wt.%。全文摘要本发明涉及壳聚糖、壳聚糖衍生物或其生理学可接受的盐提高指甲生长速率的用途。本发明进一步涉及壳聚糖在指甲病、指甲营养不良或其它指甲病况中促进指甲生长速率的用途，以明显缩短所述指甲病、指甲营养不良或其它指甲病况的特异疗法的时间。文档编号A61K31/722GK101663039SQ200880004990公开日2010年3月3日申请日期2008年2月7日优先权日2007年2月14日发明者M·费德瑞克申请人:波利化学公司