新的屈螺酮/17β-雌二醇给药方案、用于实施该给药方案的药物组合产品和药盒的制作方法

专利名称：新的屈螺酮/17β-雌二醇给药方案、用于实施该给药方案的药物组合产品和药盒的制作方法
新的屈螺酮/17P-雌二醇给药方案、用于实施该给药方案的药物组合产品和
药盒
本发明涉及用于向人类女性给药包含屈螺酮(DRSP)和17P-雌二醇(E2) 的药物组合物的新给药方案(regimen)，所述药物组合物用于避孕以及在围 绝经期女性中的激素治疗。
已有的包含屈螺酮的OCs (口服避孕药)是如下产品优思明(Yasmin) 和Yaz。
已开发了包含屈螺酮和17J3-雌二醇的产品Angeliq用于激素治疗。 标准的避孕药以28天周期给药，通常使用21天包含孕激素加雌激素 的有效药丸(active pills)，其后是7天时间的无激素或无效药丸(inactive pills) (21+7给药方案)。最近已将有效药丸的给药延长至24天而只有4天的无激 素日(24+4给药方案)。并且，已开发了延长的给药方案，其具有至多三个 月的有效药丸的连续给药(84+7给药方案)。所述延长的给药方案对于为了 便利或者由于月经和激素撤退相关症状和疾病而希望降低撤退出血频率的 女性是一个选择。
所有这些给药方案都具有以引发撤退出血为目的的无激素期。但是， 该"无激素期"并不真实存在于女性的生理状况中，并且事实上其完全是 人造的。另外，当期望雌激素和/或孕激素的治疗效果(例如雌激素对围绝经 期和绝经后女性中的血管舒縮症状的缓解；高血压前期(收縮压120-139 mmHg或舒张压80-89 mmHg，室用袖带式血压计)和高血压(收縮压>=140 mmHg或舒张压>=90 mmHg，室用袖带式血压计)女性中的BP降低效果， 以及基于屈螺酮的抗醛甾酮性质的保钾效果)时，"无激素期"没有理论依 据。
屈螺酮具有与孕酮非常相似的药效性质，并且因其衍生自螺内酯而不 同于典型的孕激素。除其促孕活性之外，屈螺酮的主要效果是其抗醛甾酮 活性。基于屈螺酮的这些性质，在高血压女性中观察到减少的盐和水潴留 并且血压得到降低。屈螺酮对盐皮质激素受体的亲和性约为醛甾酮(天然存在的盐皮质激素)的五倍。已开发了屈螺酮与炔雌醇(EE)联合用于能育女性 的避孕(将3 mg DRSP和20或30吗EE联合每日给药，21天和24天给药
方案)。另外，已开发了几种屈螺酮与np-雌二醇的连续组合用于绝经后女
性的激素治疗。
围绝经期标志女性机体开始其向绝经期的转变的间期。围绝经期包括 临近绝经期的几年(2-8年内的任意时间)加上最终绝经后的第一年。这时， 卵巢功能下降并且机体的雌激素水平降低。对于大多数的女性，这发生在 35至50岁之间。大多数围绝经期女性经历其月经周期的变化。当雌激素水 平开始下降时，所述周期的卵泡期可能縮短，并且这可将总周期从28-30 天縮短至24-26天，导致更频繁的月经期。另一方面， 一些女性开始有更 长的月经周期，因为她们不频繁排卵。这些变化基于个体可能有很大的不 同。此外，该下降/波动的雌激素水平可能产生许多烦扰的症状热潮红、 阴道干燥增加、睡眠问题、情绪波动、PMS样症状、性欲下降、乳房压痛 和许多其它体征和症状。
本发明的第一个目的是提供这样的给药方案，其允许在女性整个月经 周期和/或整个给药周期中利用屈螺酮相关益处的同时，另一方面应当保证 良好的周期控制(即可接受的出血模式)和特别是(人工)撤退出血的可靠引 入。
本发明的另一个目的是提供新的屈螺酮/17-卩雌二醇(DRSP/E2)药的给 药方案，其可以在年轻女性中用作OC，并且其还意欲用于上述的围绝经期 女性人群中以提供仍然需要的避孕以及可能在该生命阶段中己经需要的绝 经综合征和月经周期控制/异常出血的治疗。
该产品会联用天然雌激素E2和合成孕激素DRSP， DRSP在其药理性 质(pharmacological profile)上与天然孕激素孕酮密切相关，但是与孕酮相反， DRSP通过口服途径是可有效生物利用的。
EP0 253 607已公开了包含选自以下的雌激素 0.075 - 1.50 mgl7P-雌二醇， 0.012-0.025 mg炔雌醇，和 0.025 - 0.050 mg美雌醇； 和选自以下的孕激素0.035 - 0.085 mg左炔诺孕酮， 0.015-0.060 mg孕二烯酮， 0.035 -0.085 mg去氧孕烯， 0.035 -0.085 mg3-酮基去氧孕烯，和 0.10-0.30 mg炔诺酮 的组合物在生产剂型中的用途，所述剂型用于通过23至26天所述剂型的 给药(开始于月经周期的第一天，其后为2至5天的无药日或空白丸(blank pill)日，以使给药周期总共有28天)为绝经前女性提供激素替代治疗和避孕。 该组合物并不意欲用作年轻女性的避孕剂。另外，并未提及将屈螺酮作为 可能的孕激素(progestogenis)成分。
除其它文献之外，在PCT/EP94/04274和US RE37，564 E中描述了上述 的24+4给药方案。该专利的权利要求1为
用于口服避孕的药物组合产品，其包含(a)23或24个剂量单元，每 个剂量单元包含选自>2.0至6.0 mg 17p-雌二醇和0.02 mg炔雌醇的雌激 素；以及选自2.5至3.0mg屈螺酮和1至2 mg醋酸环丙孕酮的孕激素， 和(b)分别为5或4个无活性成分的安慰剂丸，或表明分别为23或24 个剂量单元的每日给药后分别有5个或4个无药日或安慰剂丸日的其它 指示。
以最宽泛的含义，本发明的目的通过药物组合产品实现，所述药物组 合产品具有至少21个在各日剂量单元中包含2.0 mg至3.0 mg屈螺酮和1.0
至2.0 mg 17|3-雌二醇或10-20吗17a-炔雌醇的连续日剂量单元，接着是包 含与所述连续日剂量单元相同或更少量的屈螺酮的间断日剂量单元，其中 各间断日剂量单元之前是至少一个无屈螺酮给药日。
间断日剂量单元表示其给药不直接在前一剂量单元给药之后(即在第 二天)的剂量单元。第一个间断日剂量单元通过无激素给药的至少一天而与 所述连续日剂量单元的最后一个剂量单元分隔开。在第一个和第二个间断 日剂量单元(并且也可以是与下一个间断日剂量单元之间的情况)之间，也提 供无激素给药的至少一天。
根据本发明的优选实施方案，包含安慰剂丸用于所述无激素给药曰。 在其中四氢叶酸(tetmhydrofolate)可存在于本发明的药物组合产品中的本发明的另一个实施方案中(参见下文)，该四氢叶酸(优选甲基叶酸盐
(Metafolin))存在于在所述间断日剂量单元之前的剂量单元中。 本发明还涉及包含上述组合产品的药盒。
在本发明的一个实施方案中，各间断日剂量单元之前是一个无屈螺酮 给药曰。
在本发明的另一个实施方案中， 一个间断日剂量单元之前是两个无屈 螺酮给药日。
在本发明的又一个实施方案中， 一个间断日剂量单元之前是至少一个 无屈螺酮给药日。
在本发明的再一个实施方案中，所述给药方案提供23个日口服剂量单 元和要在28天月经周期中的第25天和第27天给药的间断日剂量单元。
本发明的又一个实施方案提供24个日口服剂量单元和要在28天月经 周期中的第26天和第28天给药的间断日剂量单元。
根据本发明的又一个实施方案中，所述给药方案提供24个日口服剂量 单元和要在28天的月经周期中的第27天给药的间断日剂量单元。
根据本发明所述的新给药方案在至少21天的不间断日给药期间，每个 日剂量单元包含2.0 mg至3.0 mg屈螺酮和1.0至2.0 mg，优选1.50 mg 17^-雌二醇或10至20吗炔雌醇，并且在如下所述的剂量单元中包含相同或更 少量的屈螺酮以完成28天的周期在连续给药之后的每个第二天或之后的 第三天间断给药的剂量单元，或者在连续给药之后的第三天的第一个间断 剂量单元和在第一个间断剂量单元之后的第二天的第二个间断剂量单元， 或者在连续给药之后的第二天的第一个间断剂量单元和在第一个间断剂量 单元之后的第三天的第二个间断剂量单元。
根据本发明，已发现这样的新给药方案出人意料地确保在不间断的曰 给药DRSP/E2给药再次开始之前可靠地引发撤退出血。由于将一些屈螺酮 在整个否则是无激素期的时间中给药，所以这是出人意料的。认为在否则 是无激素(无药)间隔的时间中孕激素的存在下，"关/开"阶段(第22至28 天，优选25至28天)提高卵巢抑制并伴随撤退出血的可靠引发。
所述新的给药方案提供可接受的就总出血天数、出血强度、撤退出血 时长等参数而言的出血特征(bleeding profile)。同时，在"暂停"中间断给药相同或更少量的屈螺酮的该新给药方案确保在整个给药期间全部维持屈螺酮的益处，而没有间断地减少或中断屈螺酮的特殊益处。
给药的E2剂量足以维持正常的生理骨矿物质密度。预期E2对炔雌醇的替代提供显著的益处。其中之一是对代谢参数如肝蛋白生物合成的更小的影响。
在本发明的另一个方面，每个日剂量单元包含作为雌激素的10至20昭，优选15ng的17a-炔雌醇。
根据本发明所述的由至少21个日连续给药单元构成的给药方案和药物组合的各部分可以是单相的，即在其各剂量单元中包含相同量的17|3-雌二
醇和相同量的屈螺酮，或者这些部分可以是多相的，即np-雌二醇和/或屈
螺酮的量可逐步改变。
在根据本发明所述的给药方案和药物组合的一个实施方案中，17|3-雌二醇的量逐步增加，从第一步中的1.0 mg 17(3-雌二醇增加至第二步中的1.5mgl7p-雌二醇，增加至第三步中的2.0mgl7(3-雌二醇。在各连续剂量单元中的屈螺酮量保持恒定。优选3.0mg屈螺酮。
在24个连续日剂量单元的情况中，各步具有6至10个，并且优选8个日剂量单元。
因此，各连续剂量单元的3.0mg恒定的屈螺酮量与渐增的17P-雌二醇剂量联用以得到高的卵巢抑制(与YAZ相当)，并在治疗周期期间对抗雌二醇受体的减量调节。
另一个实施方案提供逐步增加的np-雌二醇量和逐步减少的屈螺酮
量，从1.0mgl7p-雌二醇开始，至1.5mg 17p-雌二醇，至2.0mgl7卩-雌二醇，而以同一顺序，屈螺酮量从3.0 mg屈螺酮减少至2.5 mg屈螺酮，至2.0mg屈螺酮。
同样，在24个连续日剂量单元的情况中，各步具有6至10个，并且优选8个日剂量单元。
在单相17P-雌二醇和屈螺酮的情况中，优选每个剂量单元3.0mg屈螺
酮的日剂量。
在另一个实施方案中，所述间断剂量单元包含比在所述给药方案的连续和不间断的部分(第1天至至少第21天)中的日剂量单元更少的屈螺酮。在该实施方案中，在所述间断剂量单元中包含例如l.Omg屈螺酮。
在本发明的又一个实施方案中，在各日剂量单元中除雌激素和屈螺酮之外，在间断剂量单元中除雌激素之外，以及在其余的无任何屈螺酮的日剂量单元中，还包含四氢叶酸。在WO 2006/120035中描述了包含雌激素和/或孕激素以及5-甲基-(6S)-四氢叶酸的药物组合物，通过引用将其在此并入。
WO 2006/120035公开了口服避孕药，其尽管能够预防因叶酸缺乏导致的疾病，但是同时不能掩盖维生素B,2缺乏的症状。各自的给药方案确保该发明的药物组合物的消费者在停药之后的一段时间内还可靠地受保护而防止因叶酸缺乏导致的疾患或畸形，特别是防止神经管缺陷。这两者在使用者内亚甲基四氢叶酸还原酶的纯合或杂合的多态现象的情况中也适用，所述多态现象不利地影响叶酸被机体的可利用性，并由此不利地影响其预防神经管缺陷的生物活性。
在本发明的药物组合产品中加入5-甲基-(6S)-四氢叶酸的目的与WO2006/120035中的目的相同。
在根据本发明所述的形式中提及5-甲基-(6S)-四氢叶酸意指5-甲基-(68)-四氢叶酸(1^-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-5-甲基-(65)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)的游离酸形式和药学可接受的盐和改型(modification)。
药学可接受的盐意指药理学和药学上都可接受的。这样的药理学和药学上可接受的盐可以是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。特别优选钙盐。
例如，根据本发明特别优选的5-甲基-(6S)-四氢叶酸(甲基叶酸盐)的钙盐的用量在0.1和10mg之间，优选0.4至lmg，特别优选451吗(等同于400昭叶酸或416昭5-甲基-(6S)-四氢叶酸(甲基叶酸盐))。
优选使用EP 1044975中公开的晶体改型作为5-甲基-(6S)-四氢叶酸的改型。
通过示例的方式，在

图1的图表中举例说明了两种优选的给药方案(在所述给药方案中包括甲基叶酸盐是任选的)。
本发明还涉及实施上述给药方案的药物组合产品。本发明在其最宽泛的方面提供药物组合产品，其具有至少21个在各日剂量单元中包含2.0 mg至3.0 mg屈螺酮和1.0至2.0 mg，优选1.50 mg 17卩-
雌二醇的连续日剂量单元，接着是包含与所述连续日剂量单元相同或更少量的屈螺酮的间断日剂量单元，其中各间断日剂量单元之前是一个无屈螺酮给药日。
代替根据本发明的1.0至2.0mg，优选1.50mgl7J3-雌二醇，每个曰剂量单元包含10至20吗，优选15昭17a-炔雌醇作为雌激素。
安慰剂片可以在无激素摄入日(即第25日和第27日)引入所述给药方案中，其目的是提高女性的顺应性而不会忘记每日服药。
根据本发明的一个实施方案，在药物组合还包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸的情况中，各无激素"安慰剂"也包含该5-甲基-(6S)-四氢叶酸，并且其量优选与所述日剂量单元中的量相同。
这样的新给药方案和药物组合产生相当连续的屈螺酮血清水平，导致比21/7或24/4给药方案更高的避孕效力。在17P-雌二醇用作雌激素时，由于它比目前在口服避孕药中使用的雌激素炔雌醇弱得多，因此对于可靠的排卵抑制效果而言，所述连续的屈螺酮血清水平是特别重要的。
进一步地，在整个给药期内有效地保持了屈螺酮已知的全部益处。这些益处首先是在治疗PMDD (月经前焦虑障碍)、痤疮中的治疗活性和屈螺酮保持体重几乎不变的能力，所述能力的原因是其对抗因雌激素所致的水潴留的抗盐皮质激素效果。屈螺酮的其它益处包括降低高血压前期和高血压女性的血压及对比其它含17a-雌二醇的制剂，其保持骨量密度(bone massdensity, BMD)恒定的能力。
在临床研究中测试就排卵抑制和可接受的撤退出血而言的所述给药方案的效果。通过这些研究，所述新给药方案的排卵抑制效果在一项研究中得到评估，在该项研究中还监测了所述给药方案的出血模式、周期控制和耐受性。
在年龄18至35岁之间的健康女性志愿者中，经过7个周期进行一项多中心、双盲、随机、平行对照研究以评估包含17P-雌二醇(E2)和屈螺酮(DRSP)的口服避孕药的不同给药方案的周期控制和安全性。
评估以下4种全部为根据本发明所述的不同治疗和给药方案，即治疗组A至D。每个组治疗约100名志愿者。给药途径是口服。
治疗A/mono DRSP 2x
第1-24天1.5 mg E2 + 3 mg DRSP
第25天安慰剂
第26天3 mg DRSP
第27天安慰剂
第28天3mg DRSP
治疗B/mono DRSP lx
第1-24天1.5 mg E2 + 3 mg DRSP
第25天安慰剂 第26天安慰剂 第27天3mg DRSP 第28天安慰剂
治疗C/tri con DRSP lx
第1-8天1 mg E2 + 3 mg DRSP
第9-16天1.5 mg E2 + 3 mg DRSP
第17-24天2 mg E2 + 3 mg DRSP
第25天安慰剂
第26天安慰剂
第27天3 mg DRSP
第28天安慰剂
治疗D/tri dec DRSP lx
第1-8天1 mg E2 + 3 mg DRSP
第9-16天1.5 mg E2 + 2.5 mg DRSP
第17-24天2 mg E2 + 2 mg DRSP
第25天安慰剂第26天安慰剂 第27天2mg DRSP 第28天安慰剂
所述志愿者(健康女性志愿者，年龄18-35岁，包括18和35岁)经7个 治疗周期治疗，每个周期由28天组成(总共196天)，每天1片。
药效变量(efficacy variables)
主要药效变量
在第2-7个周期中的周期内出血事件(包括点滴出血(spotting))数
次要药效变量
在第2-7个周期中的周期内出血事件(包括点滴出血)天数
在第l-6个周期中的撤退出血事件数
"出血模式
-出血/点滴出血天数
-出血(不包括点滴出血)天数
-只点滴出血的天数
-出血/点滴出血事件数(平均时长、最大时长和时长范围) -只点滴出血事件数(平均时长、最大时长和时长范围)
周期控制 撤退出血
-有/无撤退出血的志愿者数
-撤退出血事件的时长
-撤退出血事件的最大强度
-撤退出血事件的开始 周期内出血(包括点滴出血)
-有/无周期内出血的志愿者数
-周期内出血事件数和最大时长-周期内出血的天数
-周期内出血事件的最大强度 周期内出血(不包括点滴出血)
-有/无周期内出血的志愿者数
-周期内出血事件数和最大时长
-周期内出血天数 有周期内出血(包括点滴出血)的女性
-在第2-6个周期中有至少一次周期内出血事件的志愿者数 -在第2-7个周期中有至少一次周期内出血事件的志愿者数 有周期内出血(不包括点滴出血)的女性
-在第2-6个周期中有至少一次周期内出血事件的志愿者数 -在第2-7个周期中有至少一次周期内出血事件的志愿者数
治疗的主观评估
安全性变量
基线结果和不良反应(AE)
安全性实验室测试(包括妊娠测试)
生命体征
体格和妇科检查(包括乳房触诊、经阴道超声检査[TVU]和子宫颈 涂片细胞学检查)。
所述给药方案提供可接受的出血特征和良好的耐受性。 在一项随机、双盲的临床研究中评估由根据本发明所述的给药方案达 到的排卵抑制。在一个治疗组中包括约50名志愿者。该研究包括1个治疗 前周期和3个治疗周期。主要的临床终点是确定有不完全排卵抑制的志愿 者数。由在第2个或第3个治疗周期中的Hoogland得分为6 (排卵)定义不 完全排卵抑制。如果低于5%的PPS (符合方案集(Per Protocol Set))表现出不 完全排卵抑制，即证明成功的排卵抑制。 所有给药方案都有效地抑制排卵。
可以用对于任意给定的单元剂量形式的类型而言的常规药学可接受的媒介物(vehicle)、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂和/或 辅剂等，根据公认的药学实践配制本发明的药物组合。
口服给药的制剂在本领域中是常规的。例如，片剂通常包含药学可接 受的载体，例如粘合剂如黄芪胶、金合欢胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如 磷酸二钙或纤维素；崩解剂如玉米淀粉或藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和/或 甜味剂或调味剂。当所述剂量单元形式是胶囊时，除上述类型的材料之外， 其还可以包含液态载体如脂肪油。多种其它材料可作为包衣存在，或除此 之外，为改变所述剂量单元的物理形式而存在。例如，片剂或胶囊可以由 虫胶、糖或这两者包衣。糖浆或酏剂可包含活性化合物；水、醇等作为载 体；丙三醇作为增溶剂；蔗糖作为甜味剂；对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯 甲酸丙酯作为防腐剂；染料；和调味剂如樱桃或橙。当作为混悬剂口服给 药时，这些组合物可以包含在本领域中已知的用于赋予体积的微晶纤维素、 作为助悬剂的藻酸或藻酸钠、作为粘性增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂/ 调味剂。作为速释片剂，这些组合物可以包含微晶纤维素、磷酸二钙、淀 粉、硬脂酸镁及乳糖、和/或其它在本领域中已知的赋形剂、粘合剂、崩解 剂、稀释剂和润滑剂。
可从商业来源(如从Bayer Schering Pharma AG)得到屈螺酮，或者可通 过常规方法合成屈螺酮，例如根据USP 6，121，465和Dn/gs o/Ae尸Wwre 2000: 21 (12), 1247- 1256所公开的方法合成。
尽管根据本发明，明显优选的是所述剂量单元适于口服给药，并且所 述的日剂量是对于口服给药给出的，但是通过其它已知对于激素避孕有效 的途径，例如通过经皮途径或经粘膜途径给药所述日剂量也处于本发明的 范围之内。
如果通过非口服途径给药所述剂量单元，可能需要调整日剂量。例如， 在经皮给药的情况中，0.05 mg经皮给药的E2约等同于1 mg口服给药的 E2，即相比口服给药，通过经皮给药的E2的可利用性高约20倍。
在口服和经皮给药后的DRSP的生物利用度大致是 同的，即要经皮 给药的DRSP剂量与本说明书中给出的有关口服给药的剂量大约是相同的。
权利要求
1、药物组合产品，其具有至少21个在各日剂量单元中包含2.0mg至3.0mg屈螺酮和1.0至2.0mg 17β-雌二醇的连续日剂量单元，接着是包含与所述连续日剂量单元相同或更少量的屈螺酮的间断日剂量单元，其中各间断日剂量单元之前是至少一个无屈螺酮给药日。
2、 根据权利要求l所述的药物组合产品，其中各间断日剂量单元之前 是一个无屈螺酮给药曰。
3、 根据权利要求l所述的药物组合产品，其中至少一个间断日剂量单 元之前是两个无屈螺酮给药曰。
4、 根据权利要求l所述的药物组合产品，其中一个间断日剂量单元之 前是至少一个无屈螺酮给药日。
5、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其具有23个连续日口服剂 量单元和要在28天月经周期中的第25天和第27天给药的两个间断日剂量 单元。
6、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其具有24个连续日口服剂 量单元和要在28天月经周期中的第26天和第28天给药的两个间断日剂量 单元。
7、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其具有24个日连续口服剂 量单元和要在28天月经周期中的第27天给药的一个间断日剂量单元。
8、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其在至少21天的不间断日 给药期间，每个日剂量单元包含2.0mg至3.0mg屈螺酮和1.0至2.0mg， 优选1.50mg 17p-雌二醇，并且在间断给药的剂量单元中包含相同或更少量的屈螺酮。
9、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其每个日剂量单元包含1.5 mgnp-雌二醇。
10、 根据权利要求l所述的药物组合产品，其具有23个连续日剂量单元。
11、 根据权利要求l所述的药物组合产品，其具有24个连续日剂量单元。
12、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其中各连续剂量单元包含 2.0mg至3.0mg屈螺酮。
13、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其中各连续剂量单元包含 3.0 mg屈螺酮。
14、 根据权利要求1所述的药物组合产品，其中各间断剂量单元包含 小于3.0 mg屈螺酮。
15、 根据权利要求14所述的药物组合产品，其中各间断剂量单元包含 0.5或2.0mg屈螺酮。
16、 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合产品，其中每个日剂 量单元包含10至20吗17a-炔雌醇而不是1.0至2.0 mg 17p-雌二醇作为雌激素。
17、 根据前述权利要求1至16之一所述的药物组合产品，其中在各日 剂量单元中，除所述雌激素和屈螺酮之外还包含四氢叶酸，并且在所述间 断剂量单元中，除屈螺酮之外还包含四氢叶酸，并且在其余的无任何屈螺酮的日单元中包含四氢叶酸。
18、 根据权利要求17所述的药物组合产品，其中在各剂量单元中包含 0.1至10mg甲基叶酸盐。
19、 根据权利要求18所述的药物组合产品，其中在各剂量单元中包含 0.4至1.0mg甲基叶酸盐。
20、 药盒，其包含前述权利要求1至19之一所述的药物组合产品。
全文摘要
本发明涉及药物组合产品，其具有至少21个在各日剂量单元中包含2.0mg至3.0mg屈螺酮和1.0至2.0mg 17β-雌二醇的连续日剂量单元，接着是包含与所述连续日剂量单元相同或更少量(即0.5mg至3.0mg)的屈螺酮的间断日剂量单元，其中各间断日剂量单元之前是至少一个无屈螺酮给药日。这些药物组合产品可被用于女性口服避孕，可确保每4周1次的撤退性出血，并可完全保持与屈螺酮相关的益处。
文档编号A61K31/585GK101674837SQ200880014865
公开日2010年3月17日 申请日期2008年4月7日 优先权日2007年4月5日
发明者B·迪斯特伯格, H·布洛德, J·马尔, R·许尔曼, V·哈内斯 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司