专利名称：S1p受体调节剂的用途的制作方法
SIP受体调节剂的用途
本发明涉及S1P受体调节剂在治疗或预防脑源性神经营养因子(BDNF) 表达依赖性疾病或病症中的用途。
作为神经营养因子之一，脑源性神经营养因子(在下文中， 一般称作 BDNF)是一种蛋白质，其由活体中的靶细胞或神经元以及神经胶质细胞和 神经鞘细胞提供，其具有维持神经元存活及分化的活性。
现已经惊奇地发现SIP受体调节剂可诱导BDNF生成。
已知BDNF可作为治疗神经退行性疾病(例如ALS)或糖尿病性周围神 经病变的治疗剂。还已描述BDNF可用作治疗糖尿病的治疗剂。
因此，通过诱导BDNF生成(或刺激BDNF表达)，SIP受体调节剂可 用于治疗受BDNF影响的病症，即可通过增加BDNF表达进行治疗、延緩 或预防的病症。
SIP受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-#^-丙烷-1，3-二醇或2-#^-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物。
鞘氨醇-1磷酸酯(下文简称为"S1P，，)是一种天然血脂。目前共有八种 已知的SIP受体，即S1P1至S1P8。 SIP受体调节剂通常为鞘氨醇类似物， 例如2-取代的2-^&-丙烷-1，3-二醇或2-#^-丙醇衍生物，例如包含式Y 基团的化合物
其中Z为H; C"烷基；Cw链烯基；(:2_6炔基；苯基；OH取代的苯 基；被1至3个选自卣素、C3—8环烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基 所取代的C^;^基；或CH2-R4z，其中R^为OH、酰氧基或式(a)基团
4其中&为直接的键或O，优选为O;
R&与R6z各自独立地为H或任选被1、 2或3个卤素原子取代的CV4 烷基；
R^为OH、酰氧基或式(a)基团；且R^与R^各自独立地为H、 d_4 烷基或酰基。
式Y基团是一种作为端基连接于可以是亲水性或亲脂性的且包含一个 或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基的基团上的官能团，以致其 中Z和Rlz中至少一个为或包含式(a)基团的所得分子作为激动剂对多个鞘 氨醇-l-磷酸酯受体之一发信号。
SIP受体调节剂是能够作为激动剂对一种或多种鞘氨醇-l-磷酸酯受体 例如S1P1至S1P8发信号的化合物。结合至SIP受体上的激动剂可能会例 如促使细胞内异三聚体G-蛋白解离为Ga-GTP与Gpy-GTP，和/或增加被 激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号通路/激酶的激活。
S1P受体调节剂对各个人类S1P受体的结合亲和力可按以下分析方法 进行测定
化合物的S1P受体调节剂活性在人类S1P受体SIP" S1P2、 S1P3、 S1P4及S1P5上进行测试。通过对化合物诱导的结合在由稳定表达适当的人 类SIP受体的转染CHO或RH7777细胞制备的膜蛋白上的GTP [，"S]进 行量化测量来评估功能性受体活化。所使用的分析技术为SPA(基于闪烁亲 近的分析)技术。简单地说，将DMSO溶解的化合物连续稀释，随后在50 mM羟乙基艰噪乙磺酸(H印es)、 100 mM NaCl、 10 mM MgCl2、 10 jiM GDP、 0.1%的脱脂BSA以及0.2 nM GTPy-35S] (1200 Ci/mmol)存在条 件下加入到由SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达S1P受体的膜 蛋白(10-20照/孑l)中。室温(RT)下于96孑l微量滴定板上培育120 min后， 将未结合的GTP [y jss]通过离心步骤分离。将由膜结合GTP [y,s]触发 的SPA小珠发光通过TOPcount平板读数器(Packard)进行定量。使用标准曲线拟合软件计算ECs。。在本分析中，S1P受体调节剂对S1P受体优选 具有<50 nM的结合亲和力。
优选的S1P受体调节剂为例如除具有S1P结合性质外还具有加速淋巴 细胞归巢特性的化合物，例如能在不引起全身免疫抑制的情况下，引发淋 巴细胞减少的化合物，其中所述淋巴细胞减少是由淋巴细胞从循环向次级 淋巴组织再分布(优选为可逆再分布)导致的。稚细胞被隐蔽(sequestered); 刺激血液中的CD4和CD8 T细胞以及B细胞使其迁移至淋巴结(LN)及淋 巴集结(PP)处。
淋巴细胞归巢性质可按以下血液淋巴细胞减少型分析方法进行测定
将S1P受体调节剂或溶媒通过管饲口服施用至大鼠。在第—1日采集用 于血液学监测的尾血以获得基线个体值，并在给药后第2、 6、 24、 48及 72小时采集尾血。在本分析中，例如当以例如〈20mg/kg的剂量给药时， S1P受体激动剂或调节剂可使外周血淋巴细胞数量减少，例如减少50%。
合适的S1P受体实例例如为
式I的氮基醇化合物或其药学上可接受的盐
其中X为O、 S、 S0或S02;
R为囟素、三卣甲基、OH、 Cw烷基、d-4烷緣、三氟甲緣、苯 氧基、环己基甲氧基、吡^&甲氧基、肉桂基氧基、萘基曱IL^、苯氧基 曱基、CH2-OH、 CH2-CH2-OH、 d.4烷硫基、d-4烷基亚硫酰基、d"烷 基磺酰基、千硫基、乙酰基、硝基或氰基、或苯基、苯基d-4烷基或苯基 -d—4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF3、 C"烷基或C^烷氧基取代；
R2为H、卣素、三卣曱基、d-4烷lL&、 Cw烷基、苯乙基或千氧基；
R3为H、离素、CF3、 OH、 Cw烷基、d-4烷緣、千IL&、苯基或 Cw烷氧基甲基；
R4和R5各自独立地为H或式(a)基团<formula>formula see original document page 7</formula>Q (a)
其中Rg与R9各自独立地为H或任选4皮卣素取代的d-4烷基；并且 n为1至4的整数；
或者式II化合物或其药学上可接受的盐
<formula>formula see original document page 7</formula>
(CH2)
其中
Rla为卤素、三卤甲基、d-4烷基、C"烷氧基、Cw烷石危基、C"烷
基亚硫酰基、CL4烷基磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
R^为H、卤素、三卣甲基、d-4烷基、Cw烷lL&、芳烷基或芳烷基
氧基；
R3a为H、卣素、CF3、 d-4烷基、Cw烷fL^、 Cw烷硫基或千lL^;
R4a为H、 d-4烷基、苯基、任选取代的千基或苯曱酰基，或低级脂肪
族C"酰基；
R5a为H、单卤曱基、Cw烷基、d-4烷A^-甲基、Cw烷基-硫曱基、
羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、<:2_4链烯基或0:2_4炔基；
R6a为H或Q—4烷基；
R^为H、 d—4烷基或如上所定义的式(a)基团； Xa为O、 S、 SO或S02;并且
Ha为1至4的整数。
对于式(I)和(II)化合物，术语"卣素，，包括氟、氯、溴和碘。术语"三卣
甲基"包括三氟甲基以及三氯甲基。"d_7烷基"包括直链或支链烷基，例
如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。短语"取 代或未取代的苯氧基"包括那些在其苯环上的任何位置具有囟素(如氟、氯、
溴和碘)、三氟甲基、d-4烷基或CV4烷緣的苯猛。在"芳烷基，，或"芳 烷基氧基"中所用的术语"芳烷基"包括节基、二苯曱基、苯乙基和苯丙基。存在于"d-4烷氧基"、"d-4烷硫基"、"d.4烷基亚硫酰基，，或"d-4烷基磺 酰基"中的任何烷基部分包括直链或支链的CL4烷基，例如甲基、乙基、丙 基、异丙基或丁基。短语"取代或未取代的芳烷基"包括那些在其苯环上的 任何位置具有卣素(如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、含有l-4个碳原子的低 级烷基或含有1-4个碳原子的低级烷氧基的芳烷基。
其它式I化合物为式Ia化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
R2、 R3、 R4、 Rs和n如上所定义；并且 R6为氢、卤素、Cw烷基、C"烷氧基或三氟甲基。 进一步优选的式(Ia)化合物为其中R3为氯的那些，例如2-#J^-2-[4-(3-苄氧基^>5克基)-2-氯苯基-2-乙基-丙烷-l，3-二醇、2-ll^-2-4-(3-苄氧基苯氧
基)-2-氯苯基丙基-l，3-丙烷-二醇或2-iJ-2-[4-(3-千lL^^M充基)-2-氯苯基l 丙基-l，3-丙烷-二醇或其药理学盐或7jC合物以及其相应的磷酸酯衍生物。另
一个示例为磷酸单-2-^J^2-[4-(3-千lLj^^克基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。 按照WO 2005/021503中所述方法可制备光学纯的磷酸单-2-^J^2-4-(3-节氧基^5克基)-2-氯苯基乙基-丙基酯。 其它式II化合物为式(IIa)化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
lla
其中
Y为O或S;并且R2a、 R3a、 R5a、 R7a及Ila如上所定义。
优选的式(IIa)化合物为其中R3为氯的化合物，例如2-絲-4-[4-(3-千 氧基苯硫基)-2-氯苯基-2-曱基丁烷-l-醇；相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-节 氧基^^Ej")-2-氯苯基]-2-曱基丁基酯；2-^J^4-[4-(3-爷氧基^Mt&)-2-氯 苯基-2-乙基丁烷-l-醇；以及相应的磷酸单-2-氨基-4-4-(3-卡氧基苯硫 基)-2-氯苯基1-2-乙基丁基酯'
式I和式II化合物是已知的并分别公开在例如WO03/029205、 WO 03/029184以及W004/026817中，其磷酸化衍生物已例如在WO04/074297 中公开，将其以全文内容引入文中作为参考。式I和式II化合物可如上述
文献中所公开那样进行制备。
式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-节氧基苯硫 基)-2-氯苯基乙基-丙基酯，可按照例如WO 2005/021503(参见，例如笫 11及12页)中所述的用于合成磷酸化化合物的方法进行制备。结构式(I)(特 别是式(Ia))的光学活性化合物及其磷酸化衍生物可按照例如"Hinterding 等人，5"j;"^^&， Vol. 11， 1667-1670页(2003)，，中所述方法以高纯度制备。例 如， 一种结构式(Ia)的光学活性化合物，即磷酸单-2-M-2-[4-(3-千氧基苯 硫基)-2-氯苯基乙基-丙基l酯，可利用上述Hinterding等人(2003)的方法如 下面流程中所述那样进行制备。
还包括EP627406A1中公开的化合物，例如式III的化合物或其药学 上可接受的盐或水合物
R凡N-
CH2OR3
工I工
-CH，OR，
其中R为直链或支链的(dm)链
-其在链中可以含有选自下列的键或杂原子双键、三键、O、 S、 NRfi,
其中R6为H、 d-4烷基、芳基-Cw烷基、酰基或(d-4烷氧基)羰基和羰基，
和/或
-其可以含有作为取代基的Cw烷氧基、C^链烯基M、 C^炔
9基氧基、芳基C"烷基氧基、酰基、C"烷基氨基、d-4烷硫基、酰
Jl&、 (C"烷氧基)羰基、(C"烷l^)-M^^、酰氧基、(d—4烷
基)氨甲酖基、硝基、卤素、#J>、肟基、羟基或g;或 R，为
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C6-2o)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(d.30)碳链，其中所述苯基烷基
被下列基团所取代
-任选被由素取代的直链或支链的(<:6陽20)碳链，
-任选被卣素取代的直链或支链的(<:6_20)烷^^链， -直链或支链的(<:6.2。)链烯基氧基，
- 苯^^-Ci陽i4坑氧基、卣笨基-Ci-4坑氧基、笨基-Ci-i4坑氧基-Cl-14坑基、 苯氧基-C^烷氧基或苯氧基-Cw烷基， 画被<:6.20烷基取代的环烷基烷基，
-被<:6.2()烷基取代的杂芳基烷基，
-杂环C6-20烷基或
-被0 0烷基取代的杂环烷基，
并且其中
烷基部分可以
-在碳链中含有选自下列的键或杂原子双键、三鍵、O、 S、亚硫酰 基、磺酰基或NR^，其中R6如上所定义，且
-含有作为取代基的C"烷氡基、C2-4链烯基氧基、Cw炔基氡基、芳 基d-4烷氧基、酰基、Cw烷基氨基、d-4烷硫基、酰氨基、(Cw烷氧基)
g、 (d—4烷lu&H^^^、酰氧基、(c"烷基)氨曱m^、硝基、卤素、
M、羟基或g，且
R2、 R3、 R4和R5各自独立地为H、 Cw烷基或酰基；
-EP 1002792A1中公开的化合物，例如式IV的化合物或其药学上可 接受的盐或水合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中m为l至9， R，2、 R，3、 R，4和R，s各自独立地为H、 烷基或 酰基；
-EP0778263A1中公开的化合物，例如式V化合物或其药学上可接受 的盐或水含-物<formula>formula see original document page 11</formula>
其中W为H; d-6烷基、(:2-6链烯基或(:2_6炔基；未取代或被OH取 代的苯基；R"40(CH2)n;或被l至3个取代基取代的d—6烷基，所述取代 基选自囟素、<:3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；
X为H,或为具有p个碳原子的未取代或取代的直链烷基或者具有(p-l) 个碳原子的未取代或取代的直链烷氣基，其例如被1至3个选自下列基团 的取代基所取代d-6烷基、OH、 d-6烷氧基、酰氧基、氨基、Cw烷基 氨基、酰M、氧代、卣代d—6烷基、卣素、未取代的苯基和被1至3个 取代基所取代的苯基，所述取^&选自C,-6烷基、OH、 C"烷氧基、酰基、 酰緣、M、 Cw烷基絲、酰絲、囟代Cw烷基和卤素；Y为H、
d-6烷基、OH、 d-6烷IL^、耽基、酰H&、 M、 d-6烷基^、酰氨
基、囟代CL6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基。 p和q各自独立地为1至20的整数，前^j! 65p+q^23， m，为1、 2
或3, n为2或3，
R，V R，，2、 R，，3和R，，4各自独立地为H、 Q—4烷基或酰基；-WO02/18395中公开的化合物，例如式Via或VIb的化合物或其药学 上可接受的盐或水合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中Xa为O、 S、 NR^或基团-(CH2)na-，该基团是未取代的或被1至
4个卤素取代的；na为l或2， Rls为H或(d—4)烷基，该烷基是未取代的或 被闺素取代的；Rh为H、 OH、 (Cw)烷基或0(Cw)烷基，其中烷基是未 取代的或被1至3个卤素取代的；R化为H、 OH或(d-4)烷基，其中烷基
是未取代的或被卣素取代的；每个R2a独立地选自H或(d-4)烷基，该烷基
是未取代的或被卣素取代的；Rh为H、 OH、卣素或O(Cw)坑基，其中烷 基是未取代的或被卤素取代的；且R3b为H、 OH、卤素、(Cw)烷基(其中
烷基是未取代的或被羟基取代的)或0(d-4)烷基(其中的烷基是未取代的或
被离素取代的)；Ya为—CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)國、-C(=NOH)-、 O或S，
且Rja为(C^4)烷基或(C4^4)链烯基；
-WO02/06268AI中乂^开的化合物，例如式VII的化合物或其药理学上可接 受的盐、酯或7]C合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R,a与R2d各自独立地为H或^J^保护基团； R3d为氢、羟基保护基团或下式基团R4d为C"4坑"S";
iid为l至6的整数；
Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰 基、-CH(OH)-、 O、 S或N)、酰基或被至多三个选自如下文所定义的组a 的取代基取代的芳基；
Yd为单键、Cwo亚烷基、被至多三个选自组a和组b的取代WL代的 Cwo亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的Cwo亚烷基、或者在碳链 中部或末端具有O或S且4皮至多三个选自组a和组b的取代基取代的Cwo 亚烷基；
Rsd为氢、C3—6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自组a和组b的 取代基取代的C3_6环烷基、被至多三个选自组a和组b的取代n代的芳 基、或者被至多三个选自组a和组b的取代基取代的杂环基； R6d与R7d各自独立地为H或选自组a的取代基； R8d与R9d各自独立地为H或任选被卣素取代的d_4烷基； 〈组a〉为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、 羰基、低级烷氧基g、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、 二-C"烷基氨基、酰氨基、氰基或硝基；且
<组b >为C3_6环烷基、芳基或杂环基，各自任选被至多三个选自组a 的取代基取代；
前^A当Rsd为氢时，Yd是单键或线性Cwo亚烷基；
-JP-14316985 (JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物或 其药学上可接受的盐、酯或7jC合物
其中Rk、 R2e、 R3e、 R4e、 R5e、 R6e、 R7e、 ne、 Xe和Ye为JP-14316985中公开的那些；
-WO03/062252A1中公开的化合物，例如式IX的化合物或其药理学 上可接受的盐、溶剂化物或水合物
Ar为苯基或萘基；mg与ng各自独立地为0或1; A选自COOH、 P03H2 、 P02H、 S03H、 PO(Cw烷基)OH和l好-四唑-5-基；R化与R2g各自独立地 为H、由素、OH、 COOH或任选被卣素取代的Cw烷基；R3g为H或4壬 选被卤素或OH取代的d—4烷基；每个R4g独立地为卤素，或任选被卤素 取代的Cw烷基或Cw烷氧基；并且，Rg与M各自分别具有在 WO03/062252A1中对B和C所述的含义之一；
-WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式X的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂化物或水合物
其中Ar为苯基或萘基；n为2、 3或4; A为COOH、 l仔-四唑-5-基、 P03H2、 P02H2、 -S03H或PO(R5h)OH，其中R幼选自d—4烷基、羟基<:14 烷基、苯基、-CO-Cw烷氧基以及-CH(OH)-苯基，其中所述苯基或苯基部 分任选被取代；每个R,h和R2h独立地为H、卤素、OH、 COOH、或任选 被卤素取代的C^烷基或苯基；R加为H或任选被卤素和/或OH取代的 C"烷基；每个R4h独立地为卤素、OH、 COOH、 C"烷基、S(O)0, "2d-3 烷基、Cw烷氧基、C^环烷氧基、芳基或芳烷基氧基，其中烷基部分可任 选被1-3个卤素取代；并且Rh和M各自分别具有WO03/062248A2中对B
其中
14和c所述的含义之一。
-WO 04/103306A、 WO 05/000833、 WO 05/103309或WO 05/113330 中公开的化合物，例如式XIa或XIb的化合物和其N-氧化物衍生物或其前 药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
Ak为COORsk、 OPO(OR5k)2、 PO(OR5k)2、 S02OR5k、 PORskORsk或 ljy-四唑-5-基，R化为H或Cw烷基； Wk为键、d-3亚烷基或C2-3亚烯基；
Yk为C6_1Q芳基或C3_9杂芳基，其任选被1至3个选自下列基团的基 团所取代卤素、OH、 N02、 C"烷基、C"烷氧基；卤素-取代的C"烷 基以及卣素-取代的d-6烷氧基；
Zk为WO 04/103306A中所指出的杂环基，例如吖丁咬；
Rlk为Cwo芳基或C3—9杂芳基，其任选被d-6烷基、Cwo芳基、C6_10 芳基d—4烷基、Cs-9杂芳基、C3-9杂芳基d-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷 基d—4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基d-4烷基取代；其中R!k的任 何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均可被1至5个基团所取代，所述基 团选自卣素、d-6烷基、d-6烷ft^以及卤素取代的-C"烷基或卤素取代
的-C^烷lL基；
R"为H、 C^烷基、卤素取代的Cw烷基、C2—6链烯基或C2-6炔基；
且
R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、 C"烷基、C"烷H&或者卤
素取代的d_6烷基或烷氧基。
其中式III至XIb的化合物可以游离或盐形式存在。式III至VIII化合物 的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴 酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、 苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或在合适的情况 下，与诸如钠、钾、钓和铝的金属形成的盐，与诸如三乙胺的胺类形成的 盐，以及与诸如赖氨酸的二元氨基酸形成的盐。本发明的组合的化合物和 盐类还包括7jc合物及溶剂化物的形式。
如上述的酰基可以是基团Ry-CO-，其中Ry为d-6烷基、<:3-6环烷基、 苯基或苯基-C"烷基。除非另有说明，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基 可以是直链或支链的。
芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。
当式I化合物中R的碳链被取代时，其优选被卣素、硝基、M、羟 基或J^&取代。当该碳链被任选取代的亚苯基间断时，该碳链优选是未被 取代的。当亚苯基部分被取代时，其优选被卣素、硝基、M、曱氧基、 羟基或M取代。
优选的式III化合物是其中Ri为任何被硝基、卣素、氨基、羟基或羧
基取代的d3—20烷基的那些化合物，而且更优选是其中Ri为被C^4-烷基
链(其任选被卤素取代)取代的苯基烷基并且烷基部分是任选被羟基取代的 C^烷基的那些化合物。更优选地，Ri为苯基-C"烷基，其在苯基上被直 链或支链、优选直链的C^4烷基链所取代。所述Q-"烷基链可以在邻位、 间位或对位，优选在对位。
R2至R5的每一个均优选为H。
在上述式VII中，"杂环基团"代表具有1至3个选自S、 O和N的杂 原子的5至7元杂环基团。此类杂环基团的实例包括如上所示的杂芳基基 团和与部分或完全氬化的杂芳基基团相应的杂环化合物，例如呋喃基、噢
吩基、吡咯基、氮杂萆基、吡嗤基、咪哇基、噁唑基、异噁唑基、瘗喳基、 异噢唑基、1，2，3-巧悉二唑基、三哇基、四峻基、噻二哇基、吡喃基、吡咬基、 歧溱基、嘧梵基、吡溱基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、他咯烷基、
16吡咯基、咪哇烷基、吡唑烷基、哌咬基、哌溱基、，懲唑烷基、异^恶唑烷基、
噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基团为5至6元杂芳基基团，而最优选的杂环基团为吗啉基、硫代吗啉基或哌^基团。
一个优选的式III化合物为2-^-2-十四烷基-l，3-丙二醇。 一个特别优选的式I的S1P受体激动剂为FTY720，迎游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙烷-l，3-二醇(下文中称为化合物A)，例如盐酸盐，如下所示
一个优选的式IV化合物为其中R、至R，s各自均为H且m为4的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-11^-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基乙基}丙烷-1，3-二醇(下文称为化合物B),例如盐酸盐。
一个优选的式V化合物为其中W为CH3， R，、至R"3的每一个均为H， Z2为亚乙基，X为庚氧基且Y为H的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文称为化合物C)，例如盐酸盐。R-对映体是特别优选的。
一个优选的式Via化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H， R^为OH，Xa为O， R^与R化为OH)。 一个优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H， Rh为OH， Xa为O, Rla与R化为OH， Ya为0且R4a为庚基)。一个优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。
一个优选的式VIII化合物为(2R)-2-tJ^4-3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]瘗吩-6-基-2-曱基丁-l-醇。
一个优选的式XIa化合物例如为1-{4-1-(4-环己基-3-三氟甲基-节fL^亚M)-乙基1-2-乙基-节基}-吖丁咬-3-甲酸或其前药。
应当理解，本文所述化合物可以是直接活性物质，或者可以是前药。例如，化合物可以为磷酸化的形式。现已发现SIP受体调节剂对于与BNDF水平相关或依赖于BNDF水平或受其影响的病症有抑制、预防或延緩的作用。
在本发明的 一个特定方面中，本文中所述的代表SIP受体调节剂的类(gemis)的化合物提高BDNF水平，例如，本文所述化合物刺激BDNF生成。
诱导脑源性神经营养因子(BDNF)表达的化合物可用作治疗神经系统紊乱和疾病或者治疗糖尿病的治疗剂。
更具体来讲，其对于被创伤、手术、局部缺血、感染、代谢疾病、营
养不良、恶性肿瘤或毒性药物损伤的神经系统是有用的，尤其是，其可用于治疗其中感觉神经元或视网膜神经节细胞受损的病症。
更尤其是，所述化合物能用于治疗先天性病症或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病(帕金森病的症状可由多巴胺能神经元退化引起)、帕金森叠加综合征(例如，进行性核上性(spranuclear)麻痹(斯-里-奥三氏综合征)、# 体脑桥小脑萎缩(OPCA)、希-德二氏(Shy-Drager)综合征(多系统萎缩)以及关岛型帕金森氏痴呆复合征(Parkinson dementiacomplex of Guam))、亨丁顿氏病(亨丁顿氏舞蹈病)以及瑞特氏(Rett)综合征，但不限于这些疾病。
此外，所述化合物可用于治疗感觉神经功能障碍及先天性疾病或与视网膜退化有关的神经变性疾病。
另夕卜，所述化合物可用于治疗与视网膜退化(Kjellin和Barnard-Scholz综合征)、色素性视网膜炎、斯特格(Stargardt)病、乌谢尔综合征(伴有先天性听力损失的色素性视网膜炎)、雷夫叙姆(Refsmn)综合征(色素性视网膜炎、先天性听力损失及多神经病)有关的遗传性痉挛性截瘫。
此外，所述化合物可用于治疗肥胖症。
所述化合物还可用于治疗认知损害和/或注意缺陷障碍，例如注意力及警觉、执行功能及记忆(例如工作记忆或情景记忆)缺陷或异常。其它与认知功能障碍相关的病症包括睡眠相关的呼吸障碍(SRBD)、行为障碍(behavioral impairments)、信息处理缺陷以及与年龄有关的紊乱、注意力
18缺陷多动症(ADHD)、儿童ADHD、成人ADHD、日间过度嗜睡、睡眠呼 吸暂停、外伤性脑损伤、具有相关的记忆和认知问题的神经变性疾病(例如 阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病)、慢 性疲劳综合征、与睡眠剥夺或延长的觉醒状态有关的疲劳、与年龄有关的 记忆力和i人知功能衰退(例如轻度i人知损害)、与情绪障碍(例如抑郁症)和焦 虑症有关的认知损害、精神分裂症、与发作性睡病相关的日间嗜睡。
另外，所述化合物可用于治疗睡眠障碍，例如发作性睡病、原发性失 眠、睡眠-觉醒节律障碍(例如，工作轮班综合征、时区综合征(时差综合征))。 另外，所述化合物可用于治疗抑郁障碍，例如躁狂抑郁性精神病。 在进一步的应用中，所述化合物可用于改善患者的感觉。 在一系列更具体或可选择的实施方案中，本发明提供
1.1 一种用于在有其需要的个体内预防、抑制或治疗受BDNF生成影 响的病症的方法，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至 XIb的化合物施用至所述个体。
1.2 —种用于在有其需要的个体内緩解或延緩肥胖症、睡眠障碍或抑 郁障碍的症状的逸艮的方法，在该方法中与所述疾病相关的BDNF依赖性 因子被阻止或抑制，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I 至XIb的化合物施用至所述个体。
1.3 —种在个体中诱导BDNF产生的方法，该方法包括将治疗有效量 的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。
1.4 一种减慢个体的肥胖症、睡眠障碍或抑郁障碍的i^艮的方法，在 该方法中与所述疾病相关的BDNF依赖性因子被阻止或抑制，该方法包括 将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。
1.5 —种如上所述的方法，其中S1P受体调节剂被间歇地施用。
例如，S1P受体调节剂可每2或3天或每周1次地施用至个体。
2.在方法1.1至1.5中的任一方法中使用的药物组合物，该药物组合物
包含S1P受体调节剂，例如上文中定义的式I至XIb的化合物，以及一种 或多种药学上可接受的稀释剂或载体。3. S1P受体调节剂，例如上文中定义的式I至XIb化合物，其用于方 法1.1至1.5中的任一方法。
4 S1P受体调节剂，例如上文定义的式I至XIb化合物，其用于制备 在方法1.1至1.5中的任一方法中使用的药物。
S1P受体调节剂例如包含式Y基团的S1P受体调节剂在预防或治疗上 文中所述与BDNF相关的疾病中的有效性例如可按照下文中所述方法通过 动物试验及临床试验得到证实。
实施例1:体内S1P受体调节剂诱导BDNF生成 将雌性DA大鼠用FTY720 口服(p.o.)治疗9天(治疗5天，暂停2天， 再治疗4天)。
Exptl: 0.3 mg/kg/d对(vs.)溶媒。 N=3鼠/组
在最后一次治疗后的一天，向大鼠灌注水冷的PBS并将不同的CNS 区域进行分离。
结果如
图1所示。
实施例2: 体内S1P受体调节剂诱导BDNF生成 将雌性DA大鼠用FTY720 口服治疗9天(治疗5天，暂停2天，再治 疗4天)。
0.1; 0.3或1 mg/kg/d对i^媒 N=3鼠/组
在最后一次治疗后的一天，向大鼠灌注水冷的PBS并将不同的CNS 区域进行分离。
结果如图2所示。
实施例3:体外S1P受体调节剂诱导BDNF生成
本实施例研究了 FTY720对经培养的CTX、 STR以及HIP神经元中
20的BDNF表达的影响。
在最后6天将神经元用磷酸化的FTY720 (FTY-p) (1和10 nM)进行处理。
在体外研究的第21天收集细胞溶解产物。 Y轴指示的是用对照标准化的BDNF水平。 *户<0.05，相对于DMSO 结果如图3A、 B以及C所示。
实施例4:体外S1P受体调节剂诱导BDNF生成 本实施例研究了 FTY720对经培养的CTX与HIP神经元中的BDNF 表达的影响。
在最后6天将神经元用FTY720 (FTY-p) (0.01、 0.1、 1和10 nM)进行处理。
在体外研究的第21天收集细胞溶解产物。 Y轴指示的是用对照标准化的BDNF水平。 结果如图4所示。
实施例5:临床试验S1P受体调节剂改善患者的感觉 在患有复发型MS的281名患者参与的为期6个月、安慰剂对照的II 期临床试验中，同4吏用安慰剂相比，每日一次给予1.25和5 mg的剂量， FTY720可减少高达80。/。的钆增强核磁共振成像(MRI)损害，并降低50% 以上的年复发率。3就MRI和复发性方面得到的^f氐疾病活性可在用FTY720 治疗的患者中在剂量-盲法延长期维持高达24个月。接受安慰剂治疗的患 者在延长期换用FTY720后也会取得明显的改善。
在这项研究中，抑郁症状可按照贝克抑郁症量表(Beck Depression Inventory)第二版(BDI-II)进行评估。这些结果将在本文中给出。
方法患有复发型MS的患者(复发-緩解型或继发逸艮型)被随机分配以接受 6个月的安慰剂或剂量为1.25或5 mg/日的FTY720(核心研究)。在此阶段 结束时，接受安慰剂治疗的患者被重新随机分配以接受两种FTY720剂量 之一，而那些最初4皮随机分配接受FTY720治疗的患者将以相同的剂量继 续进行治疗。大约18-24个月后，鉴于较高剂量相比较低剂量无明显疗效 优势，将接受剂量为5mg的FTY720的患者调整至接受1.25 mg的剂量。
在基线、核心研究期间第3和第6个月以及延长期第12和第24个月(即 延长期开始后的第6与第18个月)进行BDI-II。这是一种衡量与抑郁相关 的多种症状和态度的21项目自评量表。调查对象对最近两周内发生抑郁症 状按4分制进行打分，根据严重程度的增加以0至3分表示。这将产生全 部21项的总分，总分较低则表示抑郁症状的总体严重程度较低。14或以 上的BDI-II总分则表示患者患有临床抑郁症。BDI-II得分中的Ny降低则 表示抑郁症已获得改善。
结果
在最初281名接受随机分配治疗的患者中，有255人完成了核心研究。 从239名患者身上获得了基线和6个月时的BDI-II得分。
核心^^癤/《付5/)/-//谬 ^
核心研究期间的平均BDI-II得分如图5所示，而核心研究期间这些得 分与基线比的变化如图6所示。在接受1.25 mg/日FTY720的患者中， BDI-II得分自基线下降，在接受5.0 mg/日FTY720的患者中BDI-II得分 保持一致，而在接受安慰剂的患者中则出现上升。在第6个月时，在1.25 mg/ 日FTY720治疗的患者中，BDI-II得分自基线起的变化明显大于用安慰剂 治疗的患者。两种FTY720剂量之间的BDI-II得分变化差异并不显著， 在5%水平。
权利要求
1.一种用于在有其需要的个体内预防、抑制或治疗受BDNF生成影响的病症的方法，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如上文所定义的式I至XIb的化合物施用至所述个体。
2. 权利要求1所述的方法，其中受BDNF生成影响的病症 选自糖尿病、被创伤损伤的神经系统、先天性病症、神经变性疾 病、感觉神经功能障碍、肥胖症、认知损害、注意缺陷障碍、睡 眠障碍或抑郁障碍中的一种或多种。
3. —种在个体中i秀导BDNF生成的方法，该方法包括将治疗 有效量的SIP受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。
4. 一种用于改善患者感觉的方法，例如通过消除抑郁症状改 善患者感觉，该方法包括将治疗有效量的SIP受体调节剂例如式 I至XIb的化合物施用至所述个体。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其中SIP受体调节剂 -陂间歇地施用。
6. 用于在权利要求1至5中任一项所述的方法中使用的药物 組合物，其包含SIP受体调节剂，例如上文中定义的式I至XIb的 化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
7. SlP受体调节剂例如上文中定义的式I至XIb的化合物在 权利要求1至5中任一项所述的方法中的用途。
8. S1P受体调节剂例如上文中定义的式I至XIb的化合物在 制备用于在权利要求1至5中任一项所述的方法中使用的药物中 的用途。
9. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其包括共同施 用例如同时或依次施用治疗有效的无毒量的SIP受体调节剂和另 一种治疗物质。
10. 药物组合，例如试剂盒，其包括a)第一种药物，其为SIP受体调节剂，例如游离形式或药学上可接受的盐形式的上文中定义的式I至XIb的化合物，和b)应用于如本文中所述的与BDNF 相关的病症或疾病的说明书。
11. 权利要求9的组合，其中与BDNF相关的病症或疾病选 自糖尿病、被创伤损伤的神经系统、先天性病症、神经变性疾病、 感觉神经功能障碍、肥胖症、认知损害、注意缺陷障碍、睡眠障 碍或抑郁障碍中的一种或多种。
12. 根据前述权利要求中任意一项所述的方法、用途、药物组 合物或药物组合，其中S1P受体调节剂为游离形式或药学上可接 受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4_辛基苯基)乙基丙烷-l,3-二醇。
全文摘要
S1P受体调节剂在治疗或预防脑源性神经营养因子(BDNF)表达依赖性疾病或病症中的用途。
文档编号A61P43/00GK101674819SQ200880014840
公开日2010年3月17日 申请日期2008年5月1日 优先权日2007年5月4日
发明者A·K·米尔, A·S·舒巴特, G·比尔贝, R·R·库恩, R·德奥格拉西亚斯, Y-A·巴德, 智也松本 申请人:诺瓦提斯公司