专利名称：：一种抑制hiv复制的方法
技术领域：
：本发明描述了一种抑制或治疗HIV感染的方法。
背景技术：
：现有的用于治疗HIV感染的药物包括直接影响编码病毒的肽或蛋白的生成或功能的试剂。这些药物中的许多种不仅对多数携带HIV的患者来说是支付不起的，而且具有不良的副作用。本发明的发明者确立了一种通过调节宿主细胞的基因转录抑制HIV复制的可选择的方案。
发明内容本发明的第一种实施方式提供了一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗或抑制受试者HIV感染或复制的方法的药物的方法中的应用，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。所述药物可以含有治疗有效量的所述化合物或其盐或其衍生物。典型的化合物为二甲双胍、盐酸二甲双胍和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)。所述受试者可以为人类。本发明的第二种实施方式提供了一种用于治疗或抑制HIV感染或复制的化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。典型的化合物为二甲双胍、盐酸二甲双胍和AICAR。所述化合物可以用于治疗或抑制人类受试者HIV的复制，特别地，通过给予所述受试者治疗有效量的所述化合物。本发明的第三种实施方式提供了一种治疗或抑制受试者HIV感染或复制的方法，该方法包括给予所述受试者一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物的步骤，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。典型的化合物为二甲双胍、盐酸二甲双胍和AICAR。可以对受试者(典型地为人)给予治疗有效量的所述化合物或其盐或其衍生物。可以给予受试者所述化合物，而不需要还给予该受试者抗逆转录酶剂。具体实施例方式本发明提供了一种通过给予受试者(特别是人类)一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物，抑制或治疗HIV感染的方法，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。已知的AMP-激活蛋白激酶(AMPK)激活剂为AICAR和二甲双胍。二甲双胍(l，l-二甲基双胍)及其盐盐酸二甲双胍(l，l-二甲基双胍盐酸盐)为最常用的用于治疗2型糖尿病和其它胰岛素抗性综合症的口服药剂。二甲双胍的其它药学上可接受的盐为对氯苯氧乙酸二甲双胍(metforminp-chlorophenoxyacetate)和双羟萘酸二甲双胍(metforminembonate)(双羟萘酸二甲双胍，metforminpamoate)。以前并没有提出或研究使用二甲双胍减少HIV阳性患者体内的病毒复制。二甲双胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>腺苷类似物5-氨基-l-(3-D-呋喃核糖基-lH-咪唑-4-甲酰胺(也被称作5-氨基_4-咪唑甲酰胺核糖核苷、AICAR和阿卡地新(acadesine))也是一种AMPK激活剂(7)。AICAR用于在心脏外科手术后降低心血管并发症(8)。以前并没有报道过使用AICAR抑制病毒复制，特别是HIV复制。可以给予患者二甲双胍或AICAR，代替涉及给予抗逆转录酶剂(ARVs)的现有的HIV治疗方案。二甲双胍和AICAR的副作用比ARVs缓和得多，因此优于使用ARVs。通过下面的实施例进一步描述本发明。但是，这些实施例并不以任何方式对本发明的忠旨和范围进行限定。实施例1:AICAR在永生化细胞系中抑制HIV复制的应用Ul细胞系是受HIV慢性感染的永生化人类单核细胞系。病毒的基因组插入到宿主细胞DNA中，可以通过用细胞因子或氯化钠处理而活化。活化导致病毒的基因转录和翻译，产生病毒颗粒(virileparticles),这些病毒颗粒可以使用能够对病毒的肽进行定量检测的ELISA测量，P24。将来自Ul细胞系(从约翰内斯堡国家传染性疾病研究所的LynMorris教授提供(ProfessorLynMorris,NationalInstituteofCommunicableDiseases:Johannesburg))的细胞在24孔板中以每毫升一百万个细胞的浓度培养，每孔中0.5毫升，其中氯化钠的浓度为60mmol/l，不同的AICAR(从美国圣路易斯(StLouis，MO,USA)MO的Sigma-AIdrich公司获得)的浓度(0.1、0.2、0.35、0.4mmol/l)。在3(TC下培养3天后，从每个孔中小心地移走25AICAR实施例微升组织培养液，使用由美国波士顿MA的DuPont,MedicalProducts提供的P24ELISA测定P24存在的水平，用作对病毒水平的测定。还进行了对照试验，用不含有AICAR的氯化钠刺激Ul细胞。使用台盼蓝拒染法(trypanblueexclusion)(10)测试细胞的活力。实施例2:二甲双胍在永生化细胞系中抑制HIV复制的应用重复实施例1所描述的过程，不同的是，向细胞培养基中加入O、4、8或16mmol/1的盐酸二甲双胍(由美国圣路易斯MO的Sigma-Aldrich公司提供)。结果将上述实施例中的各个样品中得到的P24的水平表示为由对照样品得到的值(将该值规定为100%)的百分比。表1列出了实施例1和2的结果。表1:用AICAR或二甲双胍处理的HIV阳性细胞的P24水平<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>4目对于对照P〈0.05(Wilcoxonmatchedpairstest(威氏配对秩符号检验))。数据表示为平均值iSD。上述结果表明AICAR和二甲双胍，两者均为AMPK的激活剂，均能以剂量依赖的方式抑制HIV复制，这通过测量P24水平所评定。细胞活力测试表明病毒复制的降低不是归因于U1细胞的死亡。实施例3和4:AICAR和二甲双胍在分离的人类外周血单核细胞中抑制HIV复制的应用使用在人类免疫缺陷病毒的存在下培养的分离的人类外周血单核细胞(PBMCs)代替永生化细胞系进行实施例1和2描述的实验。本体系比实施例1和2描述的体系更接近于体内环境。在本体系中得到的结果基本上与表1中所看到的结果相同，AICAR和二甲双胍均能彻底抑制HIV复制。申请人设想，当给予人AMPK的激活齐ij(特别是AICAR禾口/或二甲双胍)时，应该能够得到相同或相似的结果。据信，AMPK的激活会导致核因子k-B(NF-kB)活性的降低。尽管仍需要进行人类临床试验，但能够想到的是，抑制人类受试者HIV复制所需要的二甲双胍和/或AICAR的剂量可能比目前用于治疗2型糖尿病给药的剂量要大。尽管结合特定的实施方式对本发明进行了详细的描述，但是本领域技术人员能够理解的是，可以对权利要求进行各种变更、修改和其它改变，而不脱离本发明的忠旨和范围。参考文献1.ChengH，TarnokJ,ParksWP.1998.Humanimmunodeficiencyvirustype1genomeactivationinducedbyhumanT-cellleukemiavirustype1TaxproteinisthroughcooperationofNF-kBandTat.JVirol72:6911-6916.2.AsinS，BrenGD,CarmonaEM，SolanNJ,PayaCV.2001.NF-kBcis-actingmotifsofthehumanimmunodeficiencyvirus(HIV)longterminalrepeatregulateHIVtranscriptioninhumanmacrophages.JVirol75:11408-11416.3.PalmieriC，TrimboliF,PucaA，FiumeGScalaQQuintoI.2004.InhibitionofHIV-1replicationinprimaryhumanmonocytesbytheIkappaB-alphaS32/36ArepressorofNF-kappaB.Retrovirology1:45.4.CacicedoJM,YagihashiN,KeaneyJFJr,RudermanNB,IdoY.2004.AMPKinhibitsfattyacid-inducedincreasesinNF-kappaBtransactivationinculturedhumanumbilicalveinendothelialcells.BiochemBiophysResCommun324:1204—1209.5.ZhouZ,MyersR，LiY，etal.2001.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest108:1167-1174.6.ZangM，ZuccolloA,HouX,etal.2004.AMP-activatedproteinkinaseisrequiredforlipidloweringeffectofmetforminininsulin-resistanthumanHepG2cells.JBiolChem279:47898-47905.7.CortonJM,GillespieJGHawleySA，HardieDG.1995.5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleoside.AspecificmethodforactivatingAMP-activatedproteinkinaseinintactcellsEurJBiochem229:558—565.8.ManganoDT.1997.Effectsofacadesineonmyocardialinfarction,stroke,anddeathfollowingsurgery.Ameta-analysisofthe5internationalrandomizedtrials.Themulticenterstudyofperioperativeischemia(McSPI)researchgroup.JAMA277:1325-1332.9.HadiganC，CorcoranC,BasgozN,DavisB，SaxP，GrinspoonS.(2000)MetformininthetreatmentofHIVlipodystrophysyndrome:Arandomizedcontrolledtrial.JAMA284:472-477.10.BaurH,KasperekS,PfaffE.(1975)Criteriaofviabilityofisolatedlivercells.HoppeSeylersZPhysiolChem.356:827-838.权利要求1、一种用于治疗HIV感染的化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物，所述化合物为AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。2、根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自由二甲只XM、盐酸二甲X0H和AICAR所组成的组中。3、一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗受试者HIV感染的药物的方法中的用途，所述化合物为AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。4、根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物含有治疗有效量的所述化合物或其盐或其衍生物。5、根据权利要求3或4所述的用途，其中，所述化合物选自由二甲双胍、盐酸二甲双胍和AICAR所组成的组中。6、一种治疗或抑制受试者HIV感染的方法，该方^括给予所述受试者一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物的步骤，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。7、根据权利要求6所述的方法，其中，所述化合物选自由二甲双胍、盐酸二甲双胍和AICAR所组成的组中。8、根据权利要求6或7所述的方法，其中，给予所述受试者治疗有效量的所述化合物。9、一种用于抑制受试者HIV复制的化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物，所述化合物为AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。10、根据权利要求9所述的化合物，其中，该化合物选自由二甲双胍、盐酸二甲OTI和AICAR所组成的组中。11、一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物在制备用于抑制受试者雨复制的药物的方法中的用途，所述化合物为AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。12、根据权利要求ll所述的用途，其中，所述药物含有治疗有效量的所述化合物或其盐或其f行生物。13、根据权禾腰求11或12所述的用途，其中，所述化合物选自由二甲麵、盐酸二甲双胍禾卩AICAR所组成的组中。14、一种抑审授试者HIV复制的方法，该方跑括给予所述受试者一种化合物或该化合物的药学上可接受的盐或衍生物的步骤，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂。15、根据权利要求14所述的方法，其中，所述化合物选自由二甲OTL盐酸二甲双胍和AICAR所组成的组中。16、根据权利要求14或15所述的方法，其中，给予所述受试者治疗有效量的所述化合物。全文摘要本发明涉及一种化合物以及一种用于抑制或治疗受试者HIV感染的方法。所述化合物为AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活剂或这些激活剂的药学上可接受的盐或其衍生物。所述AMPK的激活剂包括二甲双胍、盐酸二甲双胍和AICAR。二甲双胍和AICAR的分子式如上。文档编号A61K31/7056GK101677976SQ200880015036公开日2010年3月24日申请日期2008年5月9日优先权日2007年5月10日发明者卡巴姆巴·班考雷迪·亚历山大申请人:约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学