用于治疗雌激素受体β介导的疾病的吲唑的制作方法

专利名称：用于治疗雌激素受体β介导的疾病的吲唑的制作方法
用于治疗雌激素受体P介导的疾病的吲唑
本发明涉及具有药理学活性的新的吲唑衍生物，它们的制备方法，包含 所述化合物的组合物，及这些化合物在治疗雌激素受体P介导的疾病中的用途。
雌激素是众所周知的参与生殖系统发育和维持的细胞进程的内分泌调 节剂。己经表明雌激素也在许多非生殖组织(如骨骼、肝脏、心血管系统和 中枢神经系统)中具有重要的作用。雌激素受体是配体活化转录因子，且属 于核激素受体亚家族。
一旦结合配体，这些受体二聚化，且通过直接结合到
到特异性DNA序列)相互作用，可活化基因转录。此外，尽管许多工作仍然 在试验中，但雌激素可以经由激酶介导的信号级联调节其功效现在越来越明 显了 。 Kousteni等人，Jbwrwa/ o/C7/m.ca/ /"ve幼'g加'ow, (2003)， "/， 1651-1664。
从前认为雌激素通过单一雌激素受体(现称之为雌激素受体a (ERa))显 示其生物活性。然而近来发现了雌激素受体的第二个亚型，称为雌激素受体 P (ER卩或ER beta)。参见，Kuiper等人，WO 97/09348和Kuiper等人，C/om"g o/a /Vove/ jEWrogew i eceptor /" 7 af朋d Ovar乂 Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930。 ER卩在人类中表达。参见，Mosselman 等人，￡7^.'a"c/ CTzara"en'za"o" o/ a iVoveZ //謂a" Enrage" T ec印tor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53。雌激素受体第二亚型的发现显著增加 了雌激素信号的生物复杂性。
ERP的组织分布在啮齿动物中已经被绘制出来了 ，且其与Era的分布不 一致。组织如小鼠子宫和卵巢主要表达ERa，而非生殖器官如小鼠肺主要 表达ER卩。参见Couse等人，Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper 等人，Endocrinology 138: 863-870 (1997)。甚至在同一器官，ERa和ER卩 的分布也是区室化的。例如，在大鼠的卵巢中，ER卩高度表达于颗粒细胞 中，ERa局限于卵泡膜细胞和基质细胞。参见Sar和Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)。然而，存在受体共表达的实例，并且存在ERa和ERp可以形成异二聚体的体外试验的证据。参见Cowley等人，Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)。
大多数有效的内源性雌激素为17|3-雌二醇。已经描述了很多化合物模 拟或阻断17|3-雌二醇的活性。具有与17P-雌二醇大致相同的生物学作用的 化合物称为"雌激素受体'/放动剂"。那些阻断17卩-雌二醇功效的化合物(当 与其一起给予时)称为"雌激素受体拮抗剂"。实际上，雌激素受体激动剂 和雌激素受体拮抗剂的活性之间存在连续性(cotinuum)，某些化合物在某些 组织中显示为雌激素受体激动剂，而在其它组织中则显示为雌激素受体拮 抗剂。具有混合活性的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，且 可为治疗上有用的药剂。为什么同样的化合物可具有细胞特异性作用的确 切原因尚未阐明，但是已经提出了受体构象和/或辅调节蛋白环境中存在不 同。
本发明的化合物结合ER卩受体，因此可用于治疗ER(3介导的疾病，例 如本发明的化合物可用于治疗疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、CNS(中 枢神经系统)疾病、代谢失调或食^:障碍。本发明的化合具有心脏保护作用。
化合物是雌激素受体激动剂，其也可用于治疗至少部分由雌激素缺乏介导的 疾病或病症。
第一方面，本发明提供式(I)化合物
OH
(I)
其中Ra、 Rb和RC独立地选自卣素、C,-4烷氧基、Cw烷基、。2-4链烯基、d-5
烷酰基、CF3、 CF30和氰基，条件是当所述取代基中的一个连接至吲唑双环 的C-5时，该取代基Ra不为曱氧基。
m为0或1-3的整数；
n为0或1;
p为0或1-4的整数；然而m、 n和p总禾口等于5或小于5; 及其可药用盐。
在一个实施方案中，Re为卣素，例如氟。 在一个实施方案中，m为0。
在一个实施方案中，m为1,且Ra为囟素、CM烷氧基、CM烷基、C
链烯基或氰基。 '；
在一个实施方案中，Re在苯环上羟基的邻位。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为l且Rb为CM烷基。
在一个实施方案中，p为0、 l或2。
在一个实施方案中，Re为F、 C1或CH3。
本发明的化合物包括下列化合物
l一(3-氟-4-羟基苯基)-lH-P引唑-4-醇
1 -(3-氟-4-羟基苯基)-6-(曱氧基)-1 H-吲唑-4-醇
l-(3-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-lH-吲唑-6-曱腈
6-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-溴-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1 H-。引唑-4-醇
6-乙烯基-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇
6-乙基-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇
6- 氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-p引唑-4-醇
1 —(3_氟_4-羟基苯基)-6-曱基-1 H-吲唑-4-醇 5-氟-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1 H-吲唑-4-醇 5-溴-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇 5-氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-卩引唑-4-醇
7- 氟-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-。引唑-4-醇 7-氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-叼l唑-4-醇
1 -(3-氟-4-羟基苯基)-3-曱基-1 H-。引唑-4-醇 l-(4-羟基苯基)-lH-。引唑-4-醇 1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇 l-(4-羟基-3-曱基苯基)-lH-吲唑-4-醇 l-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇
61 -(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1 H-卩引唑-6-曱腈
及其可药用盐。
在此使用的术语'CM烷基，(作为基团或基团的 一部分)指的是含有l-4个 碳原子的直链或支链饱和烃基。所述基团的实例包括曱基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。
在此使用的术语'C2_4链烯基，(作为基团或基团的一部分)指的是含有2-4 个碳原子以及一个双键的直链或支链不饱和烃基。所述基团的实例包括乙烯 基、l-丙-2-烯基、2-丙-2-烯基等。
在此使用的术语'CM烷氧基，指的是-O-CM烷基，其中CM烷基如本文所
定义。所述基团的实例包括包括曱氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等。
在此使用的术语'd-s烷酰基，指的是-C(二O)H或-C(二O)CM烷基，其中
CM烷基如本文所定义。
在此使用的术语'卣素，指的是氟、氯、溴或石爽原子。
本发明的化合物包括式(I)化合物及其可药用衍生物，其包括实施例1-20 的化合物及其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物， 更特别的是实施例1-20 ^H匕合物及其可药用盐。
应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有的异构体和其可药用盐、溶剂 合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，包括所有的几何异构体、互变 异构体和旋光异构体，其混合物(例如外消旋混合物)。当式(I)化合物中存在 其它手性中心时，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其 混合物。不同的异构体可通过常规方法彼此分离或拆分，或任何给定的异构 体可通过常规的合成方法或通过立体定向或不对称合成而获得。
本发明也包括同位素-标记的化合物，其与式(I)化合物相同，除了一个 或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的原 子所置换。可被引入至本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、 氟、碘和氯的同位素，诸如2仏3H、 UC、 14C、 18F、 1231和1251。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物包括在 本发明的范围内。本发明的同位素-标记的化合物，例如那些其中引入放射 性同位素如&和/或"C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测试。由于它 们易于制备和检测，"H和"C被认为是有用的。'，C和'SF同位素被考虑用于PET (正电子发射断层照相术)，和^I同位素被考虑用于SPECT (单光子发射计算机断层摄影术)，所有的都用于体内成像。使用较重同位素如"H的取代可提 供某些治疗优点，这是由于较大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或所需 剂量的降低，因此，被考虑用于某些情况。本发明的同位素标记的式(I)化合 物通常可通过下面方案和/或实施例中公开的方法进行，并用可方便得到的同 位素标记的试剂代替非同位素-标记的试剂而制备。 除非另有说明，本文使用下述定义。
术语"可药用衍生物"是指式(I)化合物的任何可药用盐、溶剂合物、水 合物或其盐的溶剂合物或水合物，或当给药至接受者时能够提供(直接地或 间接地)式(I)化合物的任何其它化合物(例如前药)。
在此使用的术语"前药，，是指在体内转化(例如通过在血液中水解)为具
有医药效果的活性形式。可药用前药描述于T. Higuchi和V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，以及D. Fleisher, S. Ramon和H. Barbra "Improved oral drug Delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130,将其各自在 此引入作为参考。
本发明的另 一方面为游离酸或碱形式的式(I)化合物。
可药用盐包括由Berge， Bighley和Monkhouse, /尸/zarm. Sc/., 1977, ^，
1- 19描述的那些可药用盐。术语"可药用盐"是指从可药用酸(包括无机和有机
酸)制备的盐或从可药用石i^包括无机和有机碱)制备的盐。所述酸包括乙酸、苯 磺酸、苯曱酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、 谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、曱磺 酸、粘酸、朴酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对曱苯磺酸 等。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、4丐、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、 钾、钠、锌盐等。由可药用有枳碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺 (包括天然存在的取代的胺)，和环状胺的盐。具体的可药用有机石威包括精氨酸、
甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,W-二千基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基M乙醇、
2- 二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺 (glucamine)、 ^j^葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、 赖氨酸、曱基葡糖胺、吗啉、p底。秦、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三曱基胺、三丙基胺、三(羟基曱基威基曱烷(TOS， trometamol)等。盐也可 乂A^咸性离子交换树脂如聚胺树脂形成。当本发明的化合物为碱时，盐可从可药 用酸(包括无机和有机酸)制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟脑磺酸、 柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙 磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、朴酸、泛酸、磷酸、 丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对曱苯磺酸等。在一些情况中， 一些盐可为非-化学计量的。
式(I)化合物可以结晶形式或非-结晶形式制备，且可任选为水合物或溶 剂合物。本发明在其范围内包括化学计量的水合物以及含有可变量水的化合 物。
式(I)化合物可以存在多种多晶型。本发明延伸到包括所有的所述形式， 纯的多晶型形式或者与任何其它的物质，如另 一种多晶型的混合物。
适宜的溶剂合物包括可药用溶剂合物，如水合物。
溶剂合物包括化学计量的溶剂合物和非-化学计量的溶剂合物。
式(I)化合物可按照下面的方案以及实施例中的说明制备。下列的方法构 成了本发明的另一方面。
制备式(I)化合物的方法，包括；
(a)式(II)化合物，
(II)
其中Ra、 Rb、 m和n如对于式(I)化合物所定义，且PG1表示保护基团如曱基 或任选取代的千基，与式(III)化合物或其保护的衍生物反应
(III)
其中W和p如对于式(I)化合物所定义，PG"表示氬或任选的保护基团如
曱基或任选取代的千基，且x表示离去基团如卣素(例如溴或碘)或残基如 -B(OH)2或等价硼酸酯，且其后，除去任何保护基团PG1和PG:
(b)通过式(IV)化合物
(Ra),
(IV)
其中Ra、 Rb、 m和n如对于式(I)化合物所定义，且L1表示离去基团如卣素(例 如溴)，与如上所定义的式(III)化合物反应，然后与亲核性试剂如氢氧化物或 衍生自式PG'-OH (其中PG'如上所定义)的化合物的阴离子，在适宜的过渡 金属催化剂体系(例如双(l,l-二曱基乙基)[2，，4，，6，-三(l-曱基乙基)-2-联苯基] 膦(phosphane)和三(二亚苄基丙酮)合二钇(O)的混合物)的存在下，于合适的溶 剂体系如含水1,4-二喁烷中反应，接着除去保护基团；
(c) 式(I)化合物或其保护的衍生物的相互转化；
(d) 经保护的式(I)化合物的脱保护基；和/或
(e) 视需要，分离式(I)化合物的非对映异构体或对映异构体混合物，和/ 或形成可药用盐、溶剂合物、水合物，或盐的溶剂合物或水合物。
根据步骤(a)的式(II)化合物与式(III)化合物的反应通常在过渡金属盐(如 卣化铜)，适宜石成(如磷酸4甲、石友酸钾或三乙胺)的存在下，且任选地，在适宜 的配位体(如1,2-二胺(如1,2-(二曱基氨基)环己烷或氨基酸)存在下进行。当X 表示离去基团如卣素时，使用铜(I)源(如碘化铜(I)),在碱(如磷酸钾或碳酸钾) 的存在下，任选在配位体(如1,2-二胺(例如1,2-(二甲基氨基)环己烷)或氨基 酸(例如脯氨酸))的存在下是有利的。对于此反应的适宜的溶剂包括曱苯、二 曱基亚砜、N,N-二曱基曱酰胺和1，4-二喝烷。当X表示残基如-B(OH)2或等
价的硼酸酯时，可使用铜(n)源(如乙酸铜(n)),在石成(如三乙胺或吡啶)的存在 下，有利地含氧气氛(如空气)下，使用适宜的惰性溶剂(如二氯甲烷)进行。
根据步骤(a)的反应可在环境温度或高温如在回流下或使用微波辐射进行。 在步骤(a)和(d)中，保护基团的实例和它们除去的方法可在T. W. Greene
'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)中4戈到。例力口
任选取代的千基可通过氢解，例如在10。/。Pd/炭的存在下除去。
根据步骤(e)的分离可利用已建立的方法，例如通过色谱法，拆分为非对
映异构体盐或结晶而进行。
10式(n)、 (ni)、 (iv)的化合物为文献中已知的或从普通的供应商购买或可 通过常规方法而制备，例如对已知化合物引入保护基团，或通过相似于实验 中描述的那些方法而制备。
应当理解，式(n)、 (in)和(iv)的化合物可以非对映异构体和/或对映异构 体的混合物而获得。所述混合物可任选利用已建立的方法，例如通过色谱法 分离。
在此使用的术语"其保护的衍生物"是指包含保护基团(例如上面所指的 那些)的化合物。
本发明的化合物结合至ERP受体，且因此可用于治疗ERP介导的疾病。 在一个实施方案中，本发明的化合物相对于ERa对Erp是选择性的，例如 在一个实施方案中，本发明的化合物对ERp的亲合性比对ERa的亲合性高超
过5倍。
由于它们结合至Er(3受体的能力，本发明的化合物可用于治疗下列疾病。 通式的化合物可用于治疗疼痛。
当在此处使用术语疼痛时，包括急性疼痛、慢性疼痛、慢性关节痛、肌 肉骨骼痛、炎性痛、内脏痛、与癌症相关的疼痛、与偏头痛相关的疼痛、紧 张性头痛和丛集性头痛、与功能性肠紊乱相关的疼痛、下背和颈痛、与扭伤 和劳损相关的疼痛、交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain); 肌炎，和流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒相关的疼痛、与风湿热相关 的疼痛、与心肌缺血相关的疼痛、术后痛、头痛、牙痛和痛经。
在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗慢性疼痛、术后痛、慢性下 背和颈痛、癌症疼痛、与扭伤和劳损相关的疼痛。
慢性关节痛病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊推炎、痛 风性关节炎和少年关节炎。
功能性肠紊乱相关的疼痛包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛 (non-cardiac chest pain)和肠易激综合征。
本发明的化合物可用于治疗慢性炎性疾病或自身免疫性疾病包括关节 炎(类风湿性关节炎、骨关节炎和脊推关节病)、炎性肠病(节段性回肠炎、溃 疡性结肠炎、不确定性结肠炎(indeterminatecolitis))、多发性硬化、糖尿病、 局部缺血/再灌注损伤、牛皮癣、脓毒症、系统性红斑狼疮和子宫内膜异位症。
本发明的化合物可为心脏保护剂，且用于治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心血管疾病、高脂血症和免疫细胞介导的血管损伤(immune cell mediated vascular damage》
本发明的化合物可用于治疗良性或恶性异常组织生长包括前列腺肥大、 乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。
显示ER卩受体结合活性的化合物已经说明在脑中具有活性，且因此可用 于抑制或治疗CNS疾病包括抑郁症、焦虑症、失眠、精神分裂症、阿尔茨 海默氏病、认知衰退、老年痴呆和神经退行性疾病。
由于本发明的化合物为雌激素受体激动剂，因此它们可用于治疗至少部 分由雌激素缺乏介导的疾病或病症。尤其是，这些化合物可用于治疗绝经和 绝经后的疾病(血管舒缩症状(vasomotor symptoms)、泌尿生殖器或外阴阴道 萎缩(vulvar vaginal atrophy)、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、骨去矿物质 4匕(bone demineralization)以及治疗骨质發u+〉。
其它的适应症包括代谢性疾病如II型糖尿病和食^l障碍(肥胖)。
在此使用的术语"治疗，，是指预防上述疾病以及治疗已确定的疾病，例如 抑制良性或恶性异常组织，预防绝经和绝经后的疾病、骨质疏松(osteoporisis) 和骨关节炎或防止心脏事件(心脏保护)。
因此，本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或 其盐的溶剂合物或水合物，其用作心脏保护性治疗或在治疗上述疾病中作为 治疗物质，所述疾病尤其是疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或 恶性异常组织生长(benigh or malignant abnormal tissue growth)、 CNS疾病、 代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病症。
本发明还提供治疗哺乳动物包括人的上述疾病的方法，其包括向患者给 药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶 剂合物或水合物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物, 或其盐的溶剂合物或水合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
当在治疗中使用时，式(I)化合物通常配制成标准药物组合物。所述组合 物可利用标准方法制备。
'因此，本发明还提供用于治疗上述疾病的药物组合物，其包括式(I)化合 物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，以及可 药用载体。
12本发明还提供药物组合物包括式(I)化合物或其可药用盐，溶剂合物，水 合物，或其盐的溶剂合物或水合物，以及可药用载体。
本发明的药物组合物可通过适宜地在环境温度和大气压力下混合而制 备，通常适于口服、肠胃外或直肠给药，且因此，可为片剂、胶嚢、口服液 体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重构粉剂、注射或输注溶液或悬浮液，或 栓剂。通常优选口服给药组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，且可包含常规赋形剂，如粘 合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。片剂可根据标准药学 实践中/^知的方法包衣。
口服液体制剂可为，例如，含水或含油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏 剂的形式，或可为用于使用水或其它适宜的载体在使用前重构的干燥产品的 形式。所述液体制剂可包含常规的添加剂如助悬剂、乳化剂、非水载体(其 可包括可食用油)、防腐剂，和，若需要，常规的调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药而言，使用本发明的化合物或其可药用盐，溶剂合物, 水合物，或其盐的溶剂合物或水合物和无菌载体可制备流体单位剂型。该化 合物，取决于所用的载体和浓度，可悬浮于或溶解于载体中。在制备溶液中， 为了用于注射将该化合物溶解，并过滤灭菌，然后填充至适宜的小瓶或安瓿 中，并密封。有利地，助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓沖剂溶于载体中。为 了增加稳定性，该组合物可在填充至小瓶后冷冻，并在真空下除去水。肠胃 外混悬剂以基本上相同的方法制备，除了化合物悬浮于载体中而不是溶解在 其中，且灭菌不可能通过过滤而实现。化合物可通过在悬浮于无菌载体前暴 露于环氧乙烷灭菌。有利地，表面活性剂或润湿剂可包含于组合物中以促进 化合物的均匀分布。
该组合物可包含0.01% - 99重量％,优选1 - 60重量％,的活性物质， 这取决于给药方法。用于治疗前述疾病的化合物的剂量通常会随着疾病的严 重程度、患者的体重，和其它类似因素而变化。然而，作为总的指导，适宜 的单位剂量可为0.05 - 1000 mg,更适宜地为1.0 - 200 mg,且所述单位剂量 可以每天给药多次，例如每天两次或三次。所述治疗可持续几周或几月。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含0.05 - 1000mg的式(I)化合物 或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水合物，和0-3g, 更适宜地0-2g的至少一种可药用载体，例如粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和/或润湿剂。
给药至宿主(尤其是人类患者)的式(I)化合物的精确量会有主治医师决 定。然而，使用的剂量取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、正在治疗 的准确病症和其严重程度，以及给药途径。
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或水 合物可与其它治疗剂组合使用。
本发明的化合物可其它治疗剂组合使用，例如COX-2 (环氧合酶-2)抑制 剂，如塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189 或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-曱磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒。秦 (WO99/012930); 5-脂肪氧合酶抑制剂；NSAIDs (非甾体抗炎药)如双氯芬酸、 吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；二膦酸盐(bisposphates)、白细胞三烯受体拮 抗剂；DMARDs (緩解疾病的抗风湿性药物)如曱氨蝶呤；腺苷Al受体激动 剂；钠通道阻滞剂，如拉莫三。秦；NMDA(N-曱基-D-天冬氨酸)受体调节齐'J, 如甘氨酸受体拮抗剂；电压门控4丐通道的0125-亚单位的配体，如加巴喷丁和 普加巴林；三环抗抑郁剂如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药物(neurone stabilising antiepileptic drugs); 单胺能吸4欠承卩制剂(mono-aminergic uptake inhibitors)如文拉法辛；阿片镇痛剂；局部麻醉剂；5HT!激动剂，如曲坦类 (triptans),例如舒马曲坦、那4立曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦、阿 莫曲坦或利扎曲坦；烟碱乙酰胆碱(nACh)受体调节剂；谷氨酸受体调节剂， 例如NR2B亚型的调节剂；EP4受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP4 激动剂和EP2激动剂；EP4拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素 (cannabanoid)受体配体；緩激肽受体配体；香草素受体配体；和嘌呤能受体 配体，包括P2X3、 P2X2/3、 P2X4、 P2X 或P2X4,7拮抗剂。当所述化合物与 其它治疗剂组合使用时，该化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给 药。
其它的COX-2抑制剂描述于US5,474，995; US5,633，272; US5，466，823， US6，310，099和US6，291，523;以及于WO 96/25405、 WO 97/38986、 WO 98/03484 、 WO 97/14691 、 WO99/12930 、 WO00/26216 、 WO00/52008 、 WO00/38311、 WOO 1/58881和WO02/18374中。
用作疾病调节或阿尔茨海默氏病症状治疗的其它治疗性药剂可与本发 明的化合物组合使用。所述其它的治疗剂的合适实例可为已知调节胆碱能传
14递的药剂如5-HT!a拮抗剂(例如lecozotan)、 5-HT6拮抗剂、M1毒蕈碱激动 剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐或利伐斯的明)， 或别构调节剂，烟石威受体激动剂或别构调节剂、症状药剂(symptomatic agents) 如5-HT6受体拮抗剂,例如SB742457、 H3受体拮抗剂例如GSK189254和 GSK239512、 5HT4受体激动剂，以及NMDA受体拮抗剂或调节剂，和PPARy 调节剂，以及疾病调节药剂如|3或，分泌酶抑制剂和/或调节剂(例如R-氟比 洛芬)。所述其它治疗剂的其它适宜的实例可为用于治疗神经源性的疼痛包 括神经痛、神经炎和背痛，以及炎性痛包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急 性炎性痛、背痛和偏头痛的药物。
当所述化合物与其它治疗剂组合使用时，该化合物可依次或同时按方便 的途径给药。
因此，在其它方面，本发明提供组合药物(combination)，其包括式(I)化 合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、或其盐的溶剂合物或水合物，以及 其它一种或多种治疗剂。
上述组合药物可方便地以药物制剂的形式存在以便使用，且因此该药物 制剂包含如上所定义的组合药物以及可药用载体或赋形剂，这构成了本发明 的另 一方面。所述组合药物的各个组分可以独立或组合的药物制剂依次或同 时给药。
当式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物，或其盐的溶剂合物或 水合物与抗相同疾病状态的第二治疗剂组合使用时，各个化合物的剂量可不 同于单独使用化合物时的剂量。本领域的技术人员会方便地确定合适的剂量。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请， 在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地？I入作为 参考引入作为参考，恰如在此被充分阐述。
下面的非-限制性实施例示例性地说明了本发明药物活性化合物的制备。
实施例
在下述方法中，每一起始物料后，通常提供引用的参考文献。所述文献 仅对熟练的化学工作者提供帮助。起始物料并不是必须按照所引用的说明书中的描述制备。
LC/Mass谱使用下列条件得到 5分钟方法
Agilent 1100系HPLC体系，联用Waters ZQ质谱仪。LC分析在Waters Atlantis柱(50 x 4.6 mm, 3|um)(流动相97% [水+0.05% HC02H]/ 3% [CH3CN +0.05%1^02司上进行，0.1分钟，然后梯度至3°/。[水+0.05% HC02H]/97% [CH3CN+0.05°/。HCO2H], 3.9分钟，然后在这些条件下保持0.8分钟)；温度 =30°C;流速^3mL/分钟；质谱使用电喷雾和/或APCI收集。在质谱中， 仅记录分子离子簇中的一个峰。UV检测范围为220 -330nm。
或2分钟方法
硬件Waters Acquity 二元溶剂控制器，Waters Acquity样品控制器， Waters Acquity柱加热炉，Waters Acquity发光二极管阵列，Waters ZQ质i普4义: Polymer Labs ELSD PL 1000，计算机系统XP SP2
软件Waters MassLynx v4.1
柱Acquity UPLC BEH C18 1.7|am 2.1mm x 50mm,卄主加热炉i殳定为40 摄氏度
溶剂A-含水溶剂=水+0.1%曱酸+10mM乙酸铵，B-有机溶剂= MeCN:水95: 5 +0.05%曱酸
仪器设定注射体积0.5nl,UV冲全测220 - 330 nm， MS扫描范围100 -lOOOamu，MS扫描速率0.2秒扫描，0.1秒内部扫描延迟，MS扫描模式 电喷雾(正负切换)
梯度:
时间流速mL/分钟%A%B
01973
0.1197
1.410100
1.910100
21973
16质子核磁共振(NMR)波谱在Bruker仪器上在250或400 MHz记录。化 学位移以ppm (5)记录，使用四曱基硅烷作为内标。分裂模式指定为s，单 峰；d,两重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,宽峰。NMR波谱在 温度范围为25 - 90。C记录。当检测多于一个构象异构体时，记录最主要异 构体的化学位移。
色谱法在石圭胶柱或Flashmaster II (Argonaut)或Biotage SP4自动化色谱系
统和用适宜的洗脱溶剂体系进行。
质i普控制的自动制备性(Mass Directed Automated Preparative, MDAP) HPLC设备由下列构成Waters 2525 二元梯度冲莫式，Waters 515补充泵 (Makeup Pump), Waters泵控制才莫式，Waters 2767 Inject Collect, Waters柱力t 体控制器，Waters 2996发光二极管阵列检测器，Waters ZQ质谱仪，Gilson 202级分收集器，Gilson Aspec废物收集器。柱Waters Atlantis,直径为 19mm x 100mm (<100mg规格)和30mm x 100mm (〉100mg规格)，粒径为 5|am。溶剂，A:含水溶剂=水+0.1%曱酸；B:有机溶剂=乙腈+0.1% 曱酸。梯度范围从5-30% B的A溶液至80-99% B的A溶液，取决于HPLC 保留时间，运行时间=13.5分钟。流速=2011117分钟(<10011^规格)，40mL/ 分钟(〉100mg规格)
H-CubeTM为连续流动氪化设备，由THALES Inc (Budapest)制造
本文中使用的缩写
DMF - N,N-二曱基曱酰胺
DCM- 二氯曱烷
THF-四氬呋喃
DME-乙二醇二甲醚
Pd2dba3-三(二亚千基丙酮)合二钯(O)
描述1
174-[(苯基曱基)氧基]-l/f-吲唑(D1)
在环境温度以及氩气下，向搅拌的4-羟基吲唑(702 mg, 5.24 mmol)于 DMF (10 mL)中溶液中加入氢化钠(231 mg, 60%悬浮液，于矿物油中，5.76 mmo)。将该混合物搅拌10分钟，然后通过注射器加入溴千(0.622 mL， 5.24 mmol)。于环境温度搅拌2小时后，混合物用氯化铵溶液猝灭，蒸发溶剂， 并加入乙酸乙酯和水。将产物萃取至乙酸乙酯中，且将有机溶液干燥(Na2S04) 并蒸发。色谱法纯化(硅胶，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到标 题化合物(D1) (0.532 g)。
LC-MS: MH+ = 225 (C14H12N20 = 224)
描述2
l-P-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(D2)
将4-[(苯基曱基)氧基]-l/Z-吲唑(Dl) (530 mg, 2.37 mmol), {3-氟-4-[(苯基 曱基)氧基]苯基}硼酸(873 mg, 3.55 mmol),乙酸铜(861 mg, 4.74 mmol),三乙 胺(0.660 mL, 4.74 mmol)和粉末4A分子筛(2.5 g)于二氯曱烷(10 mL)中的混 合物在空气氛以及环境温度下剧烈搅拌。18小时后，加入更多量的硼酸、三 乙胺和乙酸铜(各自0.5当量)，22小时后，加入更多量的硼酸、三乙胺和乙 酸铜(各自1当量)。再搅拌24小时后，混合物通过硅胶填料(plug)过滤并浓 缩。色谱法纯化(硅胶，使用0-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到白色固 体的标题化合物(D2) (309 mg)。
LC-MS: MH+ = 425 (C27H21FN202 = 347)
甘苗述3
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-6-(曱氧基)-1//-吲唑(03)向4-溴-6-(曱氧基)-1//-吲唑(200 mg, 0.88 mmol)于二氯曱烷(10 mL)中的溶液中加入4-千氧基-3-氟苯硼酸(433 mg, 1.76 mmol)， p比咬(0.14 mL， 1.73mmol),乙酸铜(239 mg, 1.32 mmol)和粉末4A分子筛(500 mg)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌3天。将塞力特硅藻土(celite)加至该混合物中，然后混合物通过塞力特硅藻土填料(pad)过滤，滤液然后在真空下浓缩。产物通过硅胶色i普法纯化，使用5-80%二氯曱烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D3)(176 mg)。
LC層MS: MH+ = 427, 429 (C21H16BrFN202 = 426, 428)
向4-溴-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜6-(曱氧基)-lif-吲唑(D3) (176mg, 0.41 mmol)于二哺烷(5 mL)和水(5 mL)中的溶液中加入氢氧化钾(92 mg，1.64 mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(1，1-二曱基乙基)[2，,4，，6，-三(1-曱基乙基)-2-联苯基]膦(10 mg, 0.02 mmol)和三(二亚千基丙酮)合二钇(O)(8 mg, 0.009 mmol)处理。于90。C加热1小时后，混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物
描述4
1 _ {3_氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基} -6-(曱氧基)-1//j引唑-4-醇(D4)
<formula>formula see original document page 19</formula>通过硅胶色谱法纯化，使用5-70%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合
物(D4)(118mg)。
LC-MS: MH+ = 365 (C21H17FN203 = 364)
描述5 '4-溴-l-《3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基H/f-吲唑-6-曱腈(D5)
Br
向4-溴-1//-吲唑-6-曱腈(1.0 g, 4.50 mmol)于二氯曱烷(80 mL)中的溶液中加入4-千氧基-3-氟苯硼酸(2.2 g, 8.94 mmol)，吡咬(0.71 mL, 8.78 mmol)，乙酸铜(l.2 g, 6.63 mmol)和粉末4A分子筛(2.0 g)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌6天。将塞力特硅藻土加至该混合物，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100%二氯曱烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D5)(774mg)。
LC-MS: MH+ = 422, 424 (C21H13BrFN30 = 421, 423)
描述6
1 - {3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-羟基-1//-吲唑-6-曱腈(D6)
向4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1//-吲唑-6-甲腈(05) (535 mg,1.27 mmol)于二p恶烷(10 mL)和水(lO mL)中的溶液中加入氢氧化钾(284 mg,
205.07 mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双<1,1-二曱基乙基)[2，，4，，6，-三(l-曱基乙基)-2_联苯基]膦(32 mg， 0.075 mmol)和三(二亚千基丙酮)合二钯(0) (23 mg, 0.025 mmol)处理。于90。C加热1小时后，混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色语法純化，使用5-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D6) (308 mg)。
LC-MS: MH+ = 360 (C21H14FN302 = 359)
向4-溴-6-氟-1//-吲唑(1.0 g, 4.65 mmol)于二氯甲烷(50 mL)中的溶液中加入4-千氧基-3-氟苯硼酸(2.29 g， 9.31 mmol),吡咬(0.75 mL, 9.28 mmol),乙酸铜(1.26 g, 6.96 mmol)和粉末4A分子筛(2 g)。将反应混合物在空气的存在下在室温搅拌4天。将塞力特硅藻土加至该混合物，并搅拌5分钟，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用水洗涤，用疏酸镁干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100%二氯曱烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D7)(779mg)。
LC掘MH+ = 415, 417 (C20H13BrF2N2O = 414， 416)
描述7
4-溴-6-氟-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜lH-吲唑(D7)
描述8
6-氟-1 - {3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基} - 1//-吲唑-4-醇(D8)曱基)氧基]苯基)-l/Z-吲唑(D7) (670 mg，1.61 mmol)于二喝烷(20 mL)和水(20 mL)中的溶液中加入氢氧化钾(362 mg，6.46 mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(l,l-二曱基乙基)[2，，4，，6，-三(l-曱基乙基)-2-联苯基]膦(41 mg， 0.097 mmol)和三(二亚千基丙酮)合二钯(0) (30 mg， 0.033 mmol)处理。于90。C加热1小时后，混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-80%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D8) (473 mg)。
LC-MS: MH+ = 353 (C20H14F2N2O2 = 352)
向6-溴-4-(曱氧基)-l/7-吲唑(1.0g， 4.40 mmol)于二氯曱烷(50 mL)中的溶液中加入4-千氧基-3-氟苯硼酸(2.16 g， 8.80 mmol),吡咬(0.71 mL, 8.79 mmol):乙酸铜(1.2 g， 6.62 mmol)和粉末4A分子筛(2 g)。将反应混合物在空气的存在下在室温搅拌5天。将塞力特硅藻土加至该混合物中，并搅拌10分钟，然后将混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用二氯曱烷洗涤，然后
描述9
6-溴-l-P-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-4-(曱氧基)-l/Z-吲唑(D9)用水洗涤，用硫酸干燥，过滤并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-30%
乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D9) (1.23 g)。 LC-MS: MH+ = 427, 429 (C21H16BrFN202 = 426， 428)
描述10
4-溴-6-氯-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基H/7-吲唑(D10)
将于DCM (30 mL)中的4-溴-6-氯-1//-吲唑(413 mg, 1.78 mmol)， {3-氟 -4-[(苯基曱基)氧基]苯基}硼酸(876 mg， 3.56 mmol)，乙酸铜(II) (483 mg, 2.67 mmol)和吡啶(0.29 mL, 3.56 mmol)在分子筛(4A, 790 mg)存在下在空气中搅 拌。40小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并浓缩，得到1.24 g 粗产物。将其通过快速色谱法(BiotageSP4,40 + M硅胶柱)纯化，使用Et20 的己烷梯度溶液(0-30%)洗脱，得到410mg所需化合物(D10),其含有少量的 N2-芳基区域异构体。
LC-MS: MH+= 432 (C20H13BrClFN2O= 431)
将4-溴-6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1//-吲唑(010) (410 mg,
描述11
6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1//-吲唑-4-醇(011)
230.95 mmol)和KOH (212 mg， 3.8 mmol)于二"恶烷(10 mL)和水(10 mL)中的溶液 在氩气流下超声处理5分钟，其后，加入双(U-二曱基乙基)[2'，4',6'-三(1-曱 基乙基)-2-联苯基]膦(24 mg, 0.057 mmol)和Pd2dba3 (17 mg, 0.019 mmol),将 其加热至回流，持续2小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释， pH调节至约7。分离各相，水层用EtOAc反萃取，合并的有机相最后用MgS04 干燥。粗产物(450mg)通过快速色语法(BiotageSP4,25+M硅胶柱)纯化， <吏 用0-50% EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到60 mg所需化合物(Dll)。 LC-MS: MH+ = 369 (C20H14ClFN2O2 = 368)
将于DCM (80 mL)中的4-溴-6-曱基-17/-吲唑(950 mg, 4.5 mmol), {3画氟 -4-[(苯基甲基)氧基]苯基}硼酸(2.2 g， 9 mmol),乙酸铜(11)(1.22 g, 6.75 mmol) 和吡啶(0.73 mL, 9 mmol)在分子筛(4 A， 2 g)的存在下在空气中搅拌。40小时 后，将混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并浓缩，得到3.3 g粗产物。其 通过快速色谱法(Biotage SP4, 40 + M硅胶柱)纯化，使用0-30% EtOA的己 烷梯度溶液洗脱，得到1.98 g所需化合物(D12),稍微不纯但仍往下进行反 应。
LC掘MH+ = 412 (C21H16BrFN20= 411)
描述12
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-6-曱基-1//-吲唑(012)
描述13
1 — {3_氟_4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-6-曱基-1//-吲唑-4-醇(013)将4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-6-曱基-1//-吲唑(012) (1.97 g, 4.5 mmol)和KOH (1 g, 18 mmol)于二-恶烷(50 mL)和水(50 mL)中的溶液在氩 气流下超声处理5分钟，其后加入双(l，l-二曱基乙基)[2'，4',6'-三(l-曱基乙 基)-2-联苯基]膦(115 mg, 0.27 mmol)和Pd2dba3 (82 mg, 0.09 mmol)，将混合物 加热至回流，持续2小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释， pH使用1MHC1调节至约7。分离各相，水相用EtOAc反萃取，合并的有 机相最后用MgS04干燥。粗产物(2.1 g)通过快速色谱法(BiotageSP4,40 + M 硅胶柱)纯化，使用0-50。/。EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到730mg所需化 合物(D13)。
LC-MS: MH+ = 349 (C21H17FN202= 348)
描述14: 2-溴-3,6-二氟苯曱醛(D14)
在-78 。C，向二异丙基胺(13.29 mL, 93 mmol)于THF (300 mL)中的溶液 中，经10分钟，滴加正丁基锂(34.2 mL, 2.5M己烷溶液，85 mmol)。将该混 合物在-78。C搅拌15分钟，然后在保持温度低于-65。C,经15分钟，滴加于 THF (100 mL)中的2-溴-l，4-二氟苯(15 g， 78 mmol)。在-78 。C搅拌1小时后， 通过注射器加入N，N-二曱基曱酰胺(6.62 mL, 85 mmol)。将混合物在-78 。C 搅拌30分钟，然后用饱和NH4C1溶液猝灭，混合物温热至室温。将产物萃 取至乙醚中，将萃取液干燥(Na2S04)并蒸发。色谱法纯化(硅胶，0-100%二氯 曱烷的己烷溶液)，得到黄色固体的标题化合物(D14)(12.73 g)。
NMR (SH)， (CDC13): 7.16 (1H, m), 7.35 (1H, m), 10.32 (1H, s)描述15: 4-溴-5-氟-lH-吲唑(D15)
H
经5分钟，向2-溴-3,6-二氟苯曱醛(D14)(6g,27.1 mmol)于1,2-二曱氧基 乙烷(25 mL)中的溶液中加入肼单水合物(30 mL, 956 mmol)。然后将混合物在 氩气下回流6天。将溶液蒸发至 10mL，并将该混合物倾倒至水(500 mL) 中。沉淀的固体通过过滤收集，用水(3x)洗涤，并干燥，得到1.4g粗产物。 水相用乙酸乙酯(2x)萃取，且萃取液用Na2S04干燥，并蒸发，得到另外0.4 g固体，其与先前的一批合并，并色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯的己烷溶液)， 得到白色固体的标题化合物(D15)(1.01 g)。
LC-MS: MH+ = 215/217 (C7H4BrFN2 = 214/216)
描述16
4-溴-5-氟-l-p-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-lH-吲唑(D16)
将4-溴-5-氟-lH-吲唑(D15) (1.008 g， 4.69 mmol)， {3-氟-4-[(苯基曱基)氧 基]苯基}硼酸(1.730 g, 7.03 mmol)，乙酸铜(II) (1.277 g, 7.03 mmol)和吡咬 (0.758 mL， 0.742 g， 9.38 mmol)的混合物在空气氛下于室温与粉末4A分子筛 (5g)—起搅拌。6天后，加入另外580 mg硼酸，并继续搅拌另外24小时。 混合物通过塞力特硅藻土过滤，塞力特硅藻土用二氯曱烷洗涤，且合并的滤 液用水洗涤，用Na2S04干燥，并蒸发。色谱法纯化(硅胶，0-100%二氯曱烷 的异己烷溶液)，接着通过使用乙醚研磨产物，得到白色固体的标题化合物 (D16) (0.968 g)。= 414/416)
描述17
5-氟-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基)-l/Z-吲唑-4-醇(D17)
将4-溴-5-氟-H3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-lH-吲唑(D16) (0.968 g, 2.331 mmol)于1,4-二嚅烷(20 mL)/水(20 mL)中的悬浮液搅拌，并用氢氧化钾 (0.523 g, 9.32 mmol)， Pd2dba3 (42,7 mg, 0.047 mmol)和2-二-叔丁基膦基 -2',4'，6'-三异丙基联苯(59.4 mg， 0.140 mmol)处理，混合物在氩气下回流。回 流6小时后，加入相同量的Pd2dba3和2-二-叔丁基膦基-2'，4',6'-三异丙基联苯， 并继续回流另外3小时。混合物用水/乙酸乙酯稀释，pH使用2MHCI调节 至6。将产物萃取至乙酸乙酯中，且将萃取液干燥(Na2S04)，并浓缩。色谱 法纯化(硅胶，二氯曱烷/己烷)，得到米色固体的标题化合物(D17) (0.612 g)。
LC-MS: MH+ = 353 (C20H14F2N2O2 = 352)
描述18: 3-溴-6-氟-2_(曱氧基)苯曱醛(018)
在-78。C下，经3分钟，向二异丙基胺(6.89 g， 9.6 mL， 68.3 mmol)于THF (100mL)中的溶液中加入正丁基锂(33.5 mL， 1.6M的己烷溶液，53.6mmo1)。 在-78。C下搅拌10分钟后，经15分钟，滴加于THF (20 mL)中的2-溴-5-氟 苯曱醚(10g,48.8mmo1)。滴加结束后，将混合物在-78。C下搅拌1小时，然 后经3分钟滴加DMF (3.91 g, 4.12 mL， 53.6 mmol)，并继续在-78。C搅拌45 分钟。加入饱和NH4C1溶液，并将混合物温热至室温。加入乙醚和2MHC1 27将产物萃取至乙醚中，且合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，并蒸发。在硅胶 上色谱法纯化，接着通过使用乙醚研磨产物，得到黄色固体的标题化合物
(D18) (6.84 g)。
丽R (3H)， (CDC13): 3.97 (3H, s), 6.90 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 5.9, 11.0 Hz), 10.34 (1H， s)。
描述19: 5-溴-4-(甲氧基)-l/7-p引唑(D19)
将3-溴-6-氟-2-(曱氧基)苯曱醛(D18)(4g, 17.16 mmol),曱氧基胺盐酸盐 (1.43 g, 17.16 mmol)和碳酸钾(2.60 g， 18.97 mmol)于DME (20 mL)中的混合 物在氩气下于室温搅拌5小时。将混合物过滤，滤液浓缩，然后再溶于DME (20mL)，加入胼水合物(20mL)，并将混合物加热至100°C，持续16小时。 冷却后，加入乙酸乙酯，并分离有机层，用盐水洗涂，干燥(MgS04)，并浓 缩。用乙醚研磨，得到橙色固体的标题化合物(D19)。
LC醫MS: MH+ = 227/229 (C8H7BrN20 = 226/228)
5-溴-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基M-(曱氧基)-lH-吲唑(D20)
将5-溴-4-(曱氧基)-l/7-吲唑(D19) (0.670 g, 2.95 mmol), 4-千氧基-3-氟苯 硼酸(1.45 g， 5.90 mmol),乙酸铜(11)(0.804 g, 4.43 mmol)，吡。定(0.447 mL，
H
描述20
285.90 mmol)和粉末4A分子筛(3 g)于二氯曱烷(30 mL)中的混合物在空气氛中 于室温搅拌。4天后，混合物用乙酸乙酯稀释，并通过塞力特硅藻土过滤。 滤液用水洗涂，干燥(Na2S04)，并浓缩。在^5圭胶上色"^普法纯化(0-30。/。乙酸乙 酯的己烷溶液，和乙醚的己烷溶液)，得到标题化合物(D20) (0.65 g)。 LC-MS: MH+ 427/429 (C21H16BrFN202 = 426/428)
描述21: 2-溴-3-氯-6-氟苯曱醛(021)
在氩气和0°C下，经20分钟，向二异丙基胺(5 mL， 35.4 mmol)于THF (30mL)中的溶液中緩慢加入正丁基锂(16.5 mL, 1.6 M己烷溶液，26.4 mmol)。 将混合物冷却至-75。C，经15分钟，滴加于THF (20 mL)中的2-溴-l-氯-4-氟 苯(5 g， 23.9 mmol),同时保持温度< -70°C。然后将溶液在-75。C搅拌45分钟， 然后经5分钟加入DMF (2.2 mL， 28.6 mmol)。将混合物在-78。C下搅拌2小 时，然后温热至室温。加入水，且水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐 水洗涤，并蒸发溶剂。色语法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体的 标题化合物(D21) (3.344 g)。
丽R (Sh)， (CDC13):, 7.14 (1H, m), 7.66 (1H, dd， J = 5.0, 11.0 Hz), 10.32 (1H， s)
描述22: 4-溴-5-氯-l/7-吲唑(D22)
将2-溴-3-氯-6-氟苯甲醛(D21) (1 g, 4. 2 mmol)，曱氧基胺盐酸盐(0.35 g, 4.2 mmol)和碳酸钾(0.64 g, 4.6 mmol)的混合物在无水DME (5 mL)中于40°C 加热5小时。混合物通过塞力特z法藻土过滤，且将滤液浓缩至1-2 mL。加入 肼单水合物(20mL),混合物在100。C加热21小时。冷却后，加入乙酸乙酯 和水，水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，并蒸发。色
H语法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固体的标题化合物(D22) (0.361 g)。
LC-MS: MH+ = 231/233/235 (C7H4BrClN2 = 230/232/234) 描述23
4_溴_5-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1//-吲唑(023)
将4-溴-5-氯-l/7-吲唑(D22) (0.361 g, 1.56 mmol), {3-氟-4-[(笨基曱基)氧 基]苯基}硼酸(0.57 g, 2.32 mmol),乙酸铜(11)(0.42 g, 2.31 mmol)和吡啶(0.25 mL, 3.10 mmol)于二氯曱烷(50 mL)中的混合物在空气氛中与粉末4A分子筛 (1.5g)—起剧烈搅拌。5天后，混合物通过塞力特硅藻土过滤，并蒸发溶剂。 将浓缩物色镨法纯化(硅胶，二氯曱烷/己烷)，得到灰白色固体的标题化合物 (D23) (0.32 g)。
LC-MS: MH+ = 431/433 (C20H13BrClFN2O = 430/432)
描述24
5-氯-H3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-l/7-吲唑-4-醇(D24)
将4-澳-5-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1//-吲唑(023) (0.32 g,0.74 mmol)于1,4-二嚅烷(5 mL)/水(5 mL)中的悬浮液搅拌，并用氢氧化钾(0.17 g, 3.03 mmol)， Pd2dba3 (0.014 g, 0.015 mmol)和2-二-#又丁基膦基-2',4',6'-三异 丙基联苯(0.019 g, 0.045 mmol)处理，将混合物在氩气下加热至90°C。 3小时 后，将混合物冷却，并加入水/乙酸乙酯，接着加入2N HCI (1.3 mL),将产 物萃取至乙酸乙酯中。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，浓缩，并色谱法纯
化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(D24) (0.195 g)。 LC-MS: MH+ = 369/371 (C20H14ClFN2O2 = 368/370)
描述25: 2,3-二氟-6-(曱氧基)苯曱醛(D25)
在氩气下，向冷却至-78 。C的二异丙基胺(14.6 mL, 103.5 mmol)于无水 THF (50 mL)中的溶液中滴加BuLi溶液(L6 M己烷溶液，47 mL, 75.9 mmol), 保持温度低于-60 。C。将混合物在此温度下搅拌15分钟，其后，緩慢加入 1,2-二氟-4-(甲氧基)苯(10 g， 69 mmol)于无水THF (50 mL)中的溶液。将混合 物在-78 。C搅拌45分钟，接着緩慢添加DMF (6.37 mL， 82.8 mmol)，同时保 持温度低于-60。C。得到的混合物在-78。C下搅拌约3.5小时，其后，加入水 (100mL)，撤去冷却以使其温热至室温。其用EtOAc稀释，且分离有机相。 水相用EtOAc (3x)反萃取，合并的有^/L相用盐水洗涤，并用MgS04干燥。 粗产物(10.26 g)通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(D25) (9 g)。
LC-MS: MH+ = 173 (C8H6F2。2 = 172)
描述26: 7-氟-4-(曱氧基)-l/7-吲唑(D26)
将2，3-二氟-6-(曱氧基)苯曱醛(D25) (5g, 29.05 mmol)溶于DME (30 mL)， 并通过在氩气下超声处理5分钟脱气。向其中加入0-曱基羟基胺盐酸盐(2.43g, 29.05 mmol)和K2C03 (4.42 g， 31.95 mmol)，并将溶液搅拌3小时。混合物 通过塞力特硅藻土过滤，并将体积在真空下减少至约20mL。向其中加入肼 单水合物(20mL)，并将其在氩气下回流2.5天。然后将反应冷却至室温，用 EtOAc(150mL)和水(150mL)稀释，并分离各相。水层用EtOAc (3x)反萃取， 合并的有机相用盐水洗涤，并用MgS04干燥。粗产物(4.8g)通过快速色谱法 (ISCO Companion XL, 120 g硅胶柱)纯化，使用0- 50% EtOAc的己烷梯度溶 液洗脱，得到3.33 g标题化合物(D26)。 LC-MS: MH+ = 167 (C8H7FN20 = 166)
7-氟-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-4-(甲氧基)-l/7-吲唑(D27)
将7-氟-4-(曱氧基H/7-吲唑(D26) (500 mg， 3.01 mmol)， {3陽氟-4-[(苯基曱 基)氧基]苯基}硼酸(1.48 g, 6.02 mmol),乙酸铜(11)(820 mg, 4.51 mmol),粉末 分子筛(550 mg)和吡啶(0.49 mL， 6.02 mmol)于DCM (15 mL)中在空气存在下 于室温搅拌。4小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。 水相用DCM(3x)反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgS04干燥。粗 产物(1.71 g)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-20% EtOAc的己烷梯 度溶液洗脱，得到286 mg标题化合物(D27)。
LC-MS: MH+ = 367 (C21H16F2N202 = 366)
描述28: 7-氯-4-(曱氧基)-l/Z-吲唑(D28)
描述27
32向3-氯-2-氟-6-(曱氧基)苯曱醛(10 g， 53.0 mmol)于1，2-二曱氧基乙烷(105 mL)中的溶液中加入碳酸钾(8.06 g， 58.3 mmol)和0-曱基羟基胺盐酸盐(4.43 g, 53.0mmo1)，搅拌该混合物，并在45。C加热4小时。冷却后，将混合物过滤， 并浓缩至 40 mL,加入肼单水合物(58.3 mL, 1856 mmol)，并将反应在氩气 下回流过周末。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩至10-15mL，然后倾倒至水中， 并搅拌10分钟。沉淀的固体通过过滤收集，并用水(3 x)洗涤，抽滤干燥， 然后在真空烘箱中在60。C干燥1小时，得到灰白色固体的标题化合物(D28) (8.83 g)。
LC陽MS: MH" = 183/185 (C8H7C1N20 = 182/184)
7-氯-1-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-4-(曱氧基)-1//-吲唑(029)
将7-氯-4-(曱氧基)-lH-吲唑(D28) (5 g, 27.4 mmol)， {3-氟-4-[(苯基曱基) 氧基]苯基}硼酸(10.11 g, 41.1 mmol),乙酸铜(11)(7.46 g, 41,1 mmol)和吡啶 (4.43 mL， 4.33 g, 54.8 mmol)于二氯曱烷(100 mL)中的混合物在空气氛下与粉 末4A分子筛( 25g)—起剧烈搅拌。4天后，混合物通过塞力特硅藻土过滤， 且将滤器(filter)用二氯曱烷洗涤。滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2S04), 并蒸发。色谱法纯化(硅胶，5-100% 二氯甲烷的异己烷溶液)，得到2个产 物，极性较大的组分为N-l芳基化产物(灰白色固体2.41 g) (D29)。
LC-MS: MH+ = 383/385 (C21H16C1FN202 = 382/384)
描述29
33描述30: 3-曱基-4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(D30)
向氢化钠(0.452 g， 60%悬浮液，于矿物油中，11.3 mmol)于DMF (30 mL) 中的悬浮液中通过套管加入于DMF (20 mL)中的4-羟基-3-曱基吲唑(1.52 g， 10.3 mmol)(以相似于J. Med. Chem.， 2000, 2672中描述的方法制备)。混合物 在室温搅拌10分钟，然后加入溴苄(1.223 mL, 10.3 mmol),并继续在室温搅 拌2小时。混合物用氯化铵溶液猝灭，并蒸发DMF。加入乙酸乙酯和水， 并将产物萃取至乙酸乙酯中，且将萃取液干燥(Na2S04),并蒸发。色谱法纯 化(0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到橙色固体的标题化合物(D30) (1.774 g， 含有 10% 二千基化的物质)。
LC-MS: MH+=239(C,5H14N20 = 238)
1_{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-3-曱基-4_[(苯基曱基)氧基]-1//-吲唑 (D31)
将3-曱基-4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(D30) (0.952 g, 4 mmol)， 4-苄氧基 -3-氟苯硼酸(1.97 g, 8.0 mmol)，乙酸铜(11)(1.09 g， 6.0 mmol),吡啶(0.647 mL，
描述318.0 mmol)和粉末4A分子筛(4 g)于二氯曱烷(25 mL)中的混合物在空气氛中于室温搅拌。48小时后，混合物通过塞力特硅藻土过滤，浓缩，再溶于乙酸乙酯，再过滤，并浓缩，然后色谱法纯化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液，和0-40%乙醚的己烷溶液)。从一些级分中结晶出白色固体，其通过过滤收集，得到标题化合物(D31)(0.45 g)。
LC-MS : MH+ = 439 (C28H23FN202 = 438)
描述32
l-W-(曱氧基)苯基]-4-[(苯基曱基)氧基]-l/f-吲唑(D32)
将于DCM (75 mL)中的4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(Dl) (543 mg, 1.65mmol), [4-(曱氧基)苯基]硼酸(500 mg， 3.29 mmol),乙酸铜(11)(448 mg， 2.47mmol),粉末分子筛(400 mg)和吡啶(0.27 mL， 3.29 mmol)在空气存在下于室温搅拌。4小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgS04干燥。粗产物(880mg)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-30% Et20的己烷梯度溶液洗脱，得到115mg标题化合物(D32)。
LC-MS: IvfflT = 331 (C21H18N202 = 330)
描述33
l-[3-氯-4-(曱氧基)苯基]-4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(D33)<formula>formula see original document page 36</formula>
将于DCM (75 mL)中的4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(Dl) (500 mg， 2.23mmol)， [3-氯-4-(曱氧基)苯基]硼酸(831 mg, 4.46 mmol),乙酸铜(11)(608 mg，3.345 mmol),粉末分子筛(400 mg)和吡啶(0.36 mL， 4.46 mmol)在空气存在下于室温搅拌。5天后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgS04干燥。粗产物(1.06g)通过快速色谱法(Biotage SP4, 40 + M硅胶柱)纯化，使用0-20% EtOAc己烷梯度溶液洗脱，得到470mg含有杂质的标题化合物(D33)。
LC-MS: MH+ = 365 (C21H17C1N202 = 364)
描述34
1—[3_曱基_4_(曱氧基)苯基]-4-[(苯基曱基)氧基]-17/-吲唑(D34)
<formula>formula see original document page 36</formula>
将于DCM (75 mL)中的4-[(苯基曱基)氧基]-l/Z-吲唑(Dl) (500 mg, 2.23mmol), [3-曱基-4-(曱氧基)苯基]硼酸(740 mg， 4.46 mmol),乙酸铜(11)(608 mg，3.345 mmol),吡啶(0.36 mL, 4.46 mmol)和粉末分子筛(400 mg)在空气存在下于室温搅拌。41小时后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并用水洗涤。水相用DCM反萃取，合并的有机相用盐水洗涤，并用MgS04干燥。粗产物(1.17 g)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-30% EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到562 mg含有杂质的标题化合物(D34)。LC-MS: MET = 345 (C22H20N2O2 = 344)
描述35
l-(3，5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜4-[(苯基曱基)氧基]-177-吲唑(D35)
向4-[(苯基甲基)氧基]-l/7-吲唑(Dl) (280 mg， 1.25 mmol)于二氯曱烷(20mL)中的溶液中加入(3,5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基P朋酸{DE专利申请4236105}(660 mg, 2.50 mmol),吡啶(0.202 mL, 2.50 mmol),乙酸铜(340 mg，1.88 mmol)和粉末4A分子筛(500 mg)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌6天。将塞力特硅藻土加至该混合物，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用水洗涤。分离各层后，水相用二氯曱烷反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D35) (257 mg)。
LC-MS: MH+ = 443 (C27H20F2N2O2 = 442)
描述36
4-溴-H3,5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜l/7-吲唑-6-曱腈(D36)
37向4-溴-1//-吲唑-6-甲腈(1.0 g, 4.50 mmol)于二氯曱烷(50 mL)中的溶液中加入(3,5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)硼酸(DE 4236105}(1.8 g， 6.82mmol),吡咬(0.73 mL, 9.04 mmol)，乙酸铜(1.22 g, 6.74 mmol)和粉末4A分子筛(5g)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌6天。将塞力特硅藻土加至该混合物，并搅拌5分钟，然后混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后将滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D36)(944mg)。
LC-MS: MH+ = 440， 442 (C21H12BrF2N30 = 439， 441)
l-(3，5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-4-羟基-l/7-吲唑-6-曱腈(D37)
向4-溴-l-(3，5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-lH-吲唑-6-曱腈(D36) (940mg, 2.135 mmol)于二P恶烷(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(479mg, 8.54mmo1)。混合物使用氩气脱气，然后用2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(54.4 mg, 0.128 mmol)和三(二亚卡基丙酮)合二4巴(0) (39.1 mg, 0.043mmol)处理。将反应混合物加热至90。C,持续1小时。反应用乙酸乙酯和水稀释。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用^L酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D37) (617 mg)。
LC-MS: MH+ = 378 (C21H13F2N302 = 377)
描述38
4-溴-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1//-吲唑(038)
描述37向4-溴-1//-吲唑(4.32 g，21.9 mmol)于二氯曱烷(100mL)中的溶液中加入4-千氧基-3-氟苯硼酸(10.8 g， 43.9 mmol)，"比咬(3.5 mL, 43.3 mmol)，乙酸铜(5.9 g, 32.6 mmol)和粉末4A分子筛(5 g)。将反应混合物在空气的存在下于室温搅拌5天。将塞力特硅藻土加至该反应混合物中，并将该混合物搅拌5分钟。混合物然后通过塞力特硅藻土填料过滤，并用二氯甲烷洗涤，然后将滤液在真空下浓缩。残余物用二氯曱烷和水稀释。分离各层后，水相用二氯甲烷(x4)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用10-80%二氯曱烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(D38)(5.25 g)。
LC-MS: MH+ = 397, 399 (C20HI4BrFN2O = 396， 398)
N跳5H(d6-DMSO) 8.34 (1H, d, J 0.9Hz), 7.80 (1H， m), 7.69 (1H, dd, J12.0， 2.5Hz), 7.56-7.35 (9H, m), 5.29 (2H， s)。
描述39: 1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1//-吲唑-4-醇(039)
向4-溴-l-P-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜l/7-吲唑(D38) (5.25 g, 13.2mmol)于二嗜烷(50 mL)和水(50 mL)中的溶液中加入氢氧化钾(2.95 g, 52.7mmol)。反应混合物使用氩气脱气，然后用双(1,1-二曱基乙基)[2，,4，,6，-三(1-曱基乙基)-2-联苯基]膦(336 mg, 0.79 mmol)和三(二亚爷基丙酮)合二钇(O)(242 mg, 0.26 mmol)处理。在氩气下于90。C加热1小时后，将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加1M盐酸调节至 7。分离各层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-70%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,
得到标题化合物(D39) (3.80 g)。
LC-MS: MH+ = 335 (C20H15FN2O2 = 334)
'H画R 5H(d6-DMSO) 10.41 (1H, s), 8.31 (1H， d, J 0.9Hz), 7.61 (1H， dd, 12.2, 2.5Hz), 7.52-7.17 (9H, m)， 6.55 (1H, d J 7,5Hz)， 5.26 (2H， s)。
实施例1: l-(3-氟-4-羟基苯基)-l/7-吲唑-4-醇(El)
OH
将l-p-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基M-[(苯基曱基)氧基]-lH-吲唑(D2) (307 mg)于乙醇/乙酸乙酯( 50 mL， l:l)中的混合物在10% Pd/炭(150 mg)存 在下在大气压下且于室温氬化3小时。将混合物过滤，并浓缩，然后在硅胶 上色谱法纯化(使用0-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到灰白色固体。将 其溶于乙酸乙酯，并与炭(Norit SX+, 10 mg)搅拌30分钟。将混合物过滤， 并浓缩，得到标题化合物(El)(144mg)。
LC-MS: MH+ = 245 (C13H9FN202 = 243)
NMR (SH)， (d6-DMSO): 6.54 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz)， 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (IH， dd, J = 7.8, 8.4 Hz)， 7.36 (1H, ddd， J = 1.3， 2.6 8.7 Hz)， 7.49 (1H, dd, J = 2.7, 12.0 Hz)， 8.27 (1H， d, J = 0.6 Hz), 10.17 (1H,宽 s), 10.29 (1H,宽s)ppm
实施例la
1 -(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇(El),另 一种方法
将1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1//-吲唑-4-醇(039) (3.79 g， 11.3 mmo)于乙酸乙酯(150 mL)中的溶液在室温和压力下用10%钯/炭(700 mg) 氬化。混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液在 真空下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-80%乙酸乙酯的己烷溶液洗 脱。产物然后用己烷研磨，并通过过滤收集产物，并在真空烘箱中干燥，得 到标题化合物(EIa) (2.35 g)。LC-MS和NMR数据与实施例1中描述的那些数据相同。
实施例2: l-(3-氟-4-羟基苯基)-6-(曱氧基)-l/7-吲唑-4-醇(E2)
将1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]笨基)-6-(曱氧基)-l/Z-吲唑-4-醇(D4) (116 mg, 0.32 mmol)于乙醇(5 mL)和乙酸乙酯(5 mL)中的溶液在H-cube中用10% 钯/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，产物通过^f圭胶色谱法纯化，使用5-80% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(E2) (65 mg)。
LC-MS: MH+ = 275 (<:,讽凤03 = 274)
实施例3: 1-(3-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1//-吲唑-6-曱腈(￡3)
将H3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜4-羟基-l/7-吲唑-6-曱腈(D6) (308 mg, 0.86 mmol)于乙醇(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)中的溶液在H-cube中用 10%钯/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，溶于乙醇中，然后将产物通过硅 胶色谱法纯化，使用10-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(E3) (98 mg)。
LC-MS: MH+ = 270(C14H8FN3O2 = 269)
'H NMR 5H(d6-DMSO) 11.23 (1H, s), 10,32 (1H， s)， 8.44 (1H, d, J 0.9Hz), 7.71 (1H， m), 7.57 (1H, dd， J 11.8, 2.6Hz)， 7.39 (1H， m), 7.14 (1H， dd, J 9.4, 8.8Hz), 6.77 (1H, d， J UHz)。
实施例4: 6-氟-l-(3-氟-4-羟基苯基)-l/7-吲唑-4-醇(E4)将6-氟-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜l/7-吲唑-4-醇(D8) (470 mg, 1.34 mmol)于乙醇(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)中的溶液在H-cube中用10%钇/ 炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，得到标题化合物(E4)(320mg)。
LC陽MS: MH+ = 263 (C13H8F2N202 = 262)
'H NMR 5H(d6-DMSO) 10,96 (1H, s), 10.19 (1H, s), 8.27 (1H, d, J 0.9Hz), 7.49 (1H， dd, J 11.8， 2.6Hz), 7.34 (1H, m), 7.12 (1H， dd， J 9.5， 8.7Hz), 6.92 (IH， m)，6.38(lH, dd， J U,2,2.0Hz)。
实施例5: 6-溴-l-(3-氟-4-羟基苯基)-l/7-吲唑-4-醇(E5)
将48%氢溴酸(10 mL)加至6-溴-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-4-(曱 氧基)-1//-吲唑(D9) (1.16 g, 2.71 mmol)中，并将混合物在130°C加热3小时。 冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。pH通过添加2M氢氧化钠水 溶液调节至7。分离有机层后，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫 酸镁干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100%乙酸 乙酯的己烷溶液洗脱。产物再通过MDAP纯化，得到标题化合物(E5) (170 mg)。
LC-MS: MH+ = 323/325 (C13H8BrFN202 = 322/324) 实施例6: 6-乙烯基-l-(3-氟-4-羟基苯基)-l/Z-吲唑-4-醇(E6)向6-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1//-吲唑-4-醇(360 mg, 1.11 mmol) (E5)于二 曱氧基乙烷(IO mL)中的溶液中加入二氯双(三-邻甲苯基膦)合钯(44 mg， 0.056 mmol)和三丁基乙烯基锡(0.65 mL, 2.22 mmol)。将反应混合物在90°C 在氩气下加热过夜。冷却至室温后，混合物通过塞力特硅藻土填料过滤。将 滤液浓缩，且粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-100%乙酸乙酯的己烷溶 液洗脱。产物再通过MDAP纯化，得到标题化合物(E6)(101 mg)。
LC-MS: MH+ = 271 (C15H FN202 = 270)
实施例7: 6-乙基-l-(3-氟-4-羟基苯基)-l/f-吲唑-4-醇(E7)
将6-乙烯基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1//-吲唑-4-醇(E6) (190 mg, 0.70 mmol) 于乙醇(6 mL)和乙酸乙酯(6 mL)中的溶液在室温和50psi的压力下用10%钇/ 炭催化剂(20 mg)氢化。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩，且粗产物使用MDAP 纯化，得到标题化合物(E7)(36mg)。
LC-MS: MH+ = 273 (C15H13FN202 = 272)
实施例8: 6-氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-l/Z-吲唑-4-醇(E8)
向冷却至—78 。C的6-氯-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1//-吲唑-4-醇(Dll) (60 mg, 0.163 mmol)于无水DCM (2 mL)中的悬浮液中滴力口BBr3 (1M的 DCM溶液，0.326 mL， 0.326 mmol)。得到的混合物在此温度下搅拌1小时， 然后将其温热至室温，用水处理，且pH通过添加饱和NaHC03调节至7。 溶液用EtOAc (2x)萃取，且合并的有机相用MgS04干燥。然后将粗产物(49 mg)通过快速色谱法纯化，使用5-100% EtOAc的己烷梯度溶液洗脱，得到 无色固体的标题化合物(E8) (35 mg)。
LC-MS: MH+= 279 (C13H8C1FN202 = 278)
NMR (5H), (d6-DMSO): 6.54 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7.16 (2H, m), 7,34 (1H, ddd, J = 1.2, 2.8， 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.8, 12 Hz), 8.29 (1H, s)， 10.25 (1H, bs)， 10.95 (1H, bs)。
实施例9: 1-(3-氟-4-羟基苯基)-6-曱基-1//-吲唑-4-醇(￡9)
标题化合物通过相似于实施例8中描述的方法，从1-{3-氟-4-[(苯基曱基) 氧基]苯基)-6-曱基-l/Z-P引唑-4-醇(D13) (720 mg, 2.01 mmol)制备。最后纯化得 到142mg黄色固体的标题化合物。
LC-MS: MH+ = 259(C14HUFN202 = 258)
NMR (5H)， (d6-DMSO): 2.35 (3H, s), 6.37 (1H， s), 6.94 (1H, s)， 7.12 (1H, t, J = 8.8 Hz)， 7.33 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.8 Hz), 7.46 (IH， dd, J = 2.8, 12 Hz)， 8.18 (1H, s), 10.2 (2H, bs)。
实施例10: 5-氟-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇(E10)将5-氟-1-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基HH-吲唑-4-醇(D17) (610 mg, 1.731 mmol)于乙醇(20 mL)中的溶液在室温下使用10%钇/炭(0.25 g, 2.349 mmol)氬化2小时。将混合物过滤，浓缩，并色谱法纯化(0-100% EtOAc的 己烷溶液)，得到灰白色固体的标题化合物(EIO) (290 mg)。
LC-MS: MH+ = 263 (C13H8F2N202 = 262)
丽R (SH), (d6-DMSO) 7.12 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.50 (1H， dd， J = 2.4, 12.0 Hz)， 8.57 (1H， s)， 10.23 (1H，宽s)， 10.66 (1H,宽s)。
实施例11: 5-溴-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇(E11)<formula>formula see original document page 45</formula>
在氩气下，将5-溴-H3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-4-(曱氧基)-lH-吲唑 (D20) (71 mg)于无水二氯曱烷(2 mL)中的溶液冷却至-78 。C,并滴加三溴化硼 溶液(0.75 mL, 1M二氯曱烷溶液，0.75 mmol)处理。将混合物温热至室温， 并搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，将水层的pH调节至7，并将产物萃取至 乙酸乙酯中。将萃取液干燥(Na2S04),浓缩，并色谱法纯化(硅胶，0-100% 乙酸乙酯的己烷溶液)，得到米色固体的标题化合物(E 11) (40 mg)。
LC-MS: MH+ = 323/325 (C13H8N202BrF = 322/324)
NMR (5H), (d6-DMSO): 7.13 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.49 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10.22 (1H, s), 11.00 (1H, s)
实施例12: 5-氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑4-醇(E12)<formula>formula see original document page 45</formula>
将5-氯-l-(3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-lF-吲唑-4-醇(D24) (0.072 g，0.2mmol)于二氯曱烷(4mL)中的溶液冷却至-78。C，并经5分钟滴加三溴化硼 (0.4mL, 1M二氯曱烷溶液，0.4mmo1)。在氩气下于-78。C搅拌3小时后，加 入曱醇(l mL),混合物用二氯曱烷(30mL)和水(30mL)稀释。pH使用NaHC03 溶液调节至7，分离水层，并用乙酸乙酯(35mLx2)萃取。合并的萃取液用盐 水(25mL)洗涤，并蒸发。产物通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合 物(E12) (0.022 g)。
LC-MS: MH+ = 279/281 (C13H8C1FN202 = 278/280)
NMR (5H), (d6-DMSO): 7,15 (2H, m), 7.36 (2H， m)， 7.50 (1H， dd, J = 2.4， 12.1 Hz), 8.43(1H, s), 10.24 (1H, s), 11.01 (lH,s)
实施例13: 7-氟-l-(3-氟-4-羟基苯基)-liZ-吲唑-4-醇(E13)
在氩气下，将7-氟-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-4-(曱氧基)-1//-吲唑 (D27) (280 mg, 0,764 mmol)溶于HBr (48%水溶液，15 mL)，并在120 。C回 流。2小时后，将混合物在DCM(50mL)/水(50mL)之间分配，pH通过添加 2M NaOH溶液调节至7,并分离各层。水相用DCM (3x50 mL)萃取，且合 并的有机相用盐水(50 mL)稀释，分离，并用MgS04干燥。过滤并在真空下 浓缩。粗产物(198mg)通过快速色谱法(BiotageSP4)纯化，使用0-100% Et20 的己烷梯度溶液洗脱。分离的物质(75 mg)再通过MDAP纯化，得到46 mg 标题化合物(E13)。
LC-MS: MH+ = 263 (C13H8F2N202 = 262)
NMR (5H), (d6-DMSO): 6.40 (1H， dd, J = 2.8, 8.4 Hz), 7.07 (2H, m), 7.24 (IH， d, J = 8.8 Hz), 7.42 (IH， dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 8.3 (1H, s)， 10.3 (2H, bs)。
实施例14: 7-氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇(E14)将7-氯-1-{3-氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-4-(曱氧基)-lH-吲唑(D29) (2.41 g， 6.30 mmol)于48 %氬溴酸(120 mL)中的混合物加热至回流，反应通过 LC-MS跟踪。2小时后，将混合物在旋转蒸发仪上浓缩至 30 mL，然后加 入固体NaHC03至pH为6。将产物萃取至乙酸乙酯中，并将萃取液干燥
(Na2S04),并浓缩。在氩气下，将该产物溶于；—氯—甲烷(6Q—mU，.并冷却至 -78。C，通过注射器滴加三溴化硼(2.381 mL, 25.2mmo1)。在-78。C下10分钟 后，将该混合物温热至室温，并继续搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯和 NaHC(V7K稀释，将pH调节至6，并将产物萃取至乙酸乙酯中。将萃取液 干燥(Na2S04)，浓缩，并色谱法纯化(硅胶，10%曱醇的二氯曱烷溶液，得到 粗产物，其通过0-100%乙酸乙酯的己烷溶液再纯化)，得到灰白色粉末的标 题化合物(405 mg) (E14)。
LC-MS: MH+ = 279/281 (C13H8C1FN202 = 278/280)
NMR (5H), (d6-DMSO): 6.51 (1H, d, J = 8.4 Hz)， 7.04 (1H， m), 7.14 (1H， m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz)， 7.36 (1H, dd, J = 2.4， 11.6 Hz)， 8.30 (1H， s), 10.33 (1H, 宽s), 10.59 (1H，宽s)。
实施例15: l-(3-氟-4-羟基苯基)-3-曱基-lH-吲唑-4-醇(E15)
将1 — {3_氟_4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-3-曱基-4-[(苯基曱基)氧基]-1//-吲唑 (DM) (045 g)和10%钯/炭(150 mg)于乙酸乙酯(30 mL)中的混合物在大气压 下氢化约18小时。将混合物过滤，浓缩，并色谱法纯化(硅胶，0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到白色固体的标题化合物(0.15 g) (E15)。 LC-MS: MH^259(C,4HnN202F =258)
画R (SH), (d6-DMSO): 2,62 (3H， s), 6,48 (1H, d， J = 7.2 Hz), 7.07 (2H， m): 7.18 (1H, m), 7.31 (1H, m)， 7.43 (1H， dd, J = 2.8， 8.0 Hz), 10.15 (2H,宽s)
实施例16: l-(4-羟基苯基)-l/Z-吲唑-4-醇(E16)
在氩气下，将l-[4-(曱氧基)苯基]-4-[(苯基曱基)氧基]-l/f-吲唑(D32) (40 mg, 0.121 mmol)溶于无水DCM(1.5 mL)，并在干冰-丙酮浴中冷却至-78。C。 5分钟后，滴加BBr3 (1M DCM溶液，0.242 mL, 0.242 mmol),当添加完成后， 撤去冰浴，将其温热至室温。反应通过LC-MS跟踪。4小时后，将另外的 BBr3 (1M DCM溶液，0.242 mL, 0.242 mmol)加至该混合物中，21小时后，将 其在真空下浓缩。残余物在EtOAc (25 mL)/水(25 mL)之间分配，pH通过添 加NaHC03溶液调节至7，并分离各层。水相用EtOAc (2x25 mL)萃取，将 合并的有机相用MgS04干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物(28 mg)通过快 速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用30-60% EtOAc的己烷梯度溶液洗脱。分 离的物质(28mg)再通过MDAP纯化，得到16 mg标题化合物(E16)。
LC-MS: MH+= 227 (C13H10N2O2 = 226)
NMR (SH), (d6-DMSO): 6.51 (1H， d， J = 7.4 Hz), 6.93 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 7.06 (IH， J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, s)，9.8(lH, bs)， 10.38 (1H, bs)。
实施例17: l-(3-氯-4-羟基苯基)-l/Z-吲唑-4-醇(E17)将1-[3-氯-4-(曱氧基)苯基]-4-[(苯基曱基)氧基]-1//-吲唑(033) (460 mg， 1.26mmol)溶于无水DCM(15 mL)，并在氩气流下通过超声处理脱气。将溶 液冷却至-78 。C， 10分钟后,用滴加BBr3 (1M DCM溶液，2.52 mL， 2.52 mmol) 处理，当添加完成后，撤去冷却浴，将其温热至室温，同时在氩气下搅拌。 17小时后，将混合物在DCM (50 mL)/水(50 mL)之间分配，pH通过添加 NaHC03溶液调节至7,并分离各层。水相用DCM(2x50mL)萃取两次，合 并的有机相用盐水(50mL)洗涤，分离，并用MgS04干燥。粗产物通过MDAP 纯化，得到34mg标题化合物(E17)。
画R (5 h), (d6-DMSO): 6.53 (1H， d， 7.6 Hz), 7.11 (2H， m)， 7.25 (1H, t， J = 8 Hz)， 7.49 (1H, dd, J = 2.4， 8.4 Hz)， 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz)， 8.27 (1H, s), 10.45 (2H, bs)。
实施例18: l-(4-羟基-3-曱基苯基)-l/7-吲唑-4-醇(E18)
将l-[3-曱基-4-(曱氧塞)苯基]-4-[(苯基曱基)氧基]-l/7-吲唑(D34) (550 mg, 1.64mmol)溶于无水DCM(20mL)，并在氩气流下通过超声处理脱气。将溶 液冷却至-78 。C, 10分钟后，用滴加BBr3 (1M DCM溶液，3.29 mL, 3.29 mmol) 处理，当添加完成后，撤去冷却浴，并将其温热至室温。反应通过LC-MS 跟踪。45分钟后,将另外的BBr3 (1M DCM溶液，3.29 mL, 3.29 mmol)加至该 混合物中，17小时后，将其在DCM (75 mL)/水(75 mL)之间分配，pH通粗产物(456 mg)通过快速色谱法(Biotage SP4)纯化，使用0-40% EtOAc的己 烷梯度溶液洗脱。分离的物质再通过MDAP纯化，得到36 mg标题化合物 (E18)。
LC-MS: Mf = 241 (C14H12N202 = 240)
画R (5 H), (d6-DMSO): 2.21 (3H， s)， 6.49 (1H, d, J = 7.2 Hz)， 6.94 (1H, d， J = 8.4 Hz)， 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H， t, J = 7.6 Hz)， 7.29 (1H, dd, J = 2.8， 8.4 Hz), 7.37 (IH, d， J = 2 Hz), 8.22 (IH, s), 9.63 (IH， bs), 10.3 (1H， bs)。
实施例19: l-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-l仏吲唑-4-醇(E19)
将1-{3,5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-4-[(苯基曱基)氧基]-1//-吲唑 (D35) (257 mg， 0.58 mmol)于乙醇(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)中的溶液在 H-cube中用10%4巴/炭催化剂氢化。将得到的溶液浓缩，然后将产物通过硅 胶色谱法纯化，使用5-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(E19) (126 mg)。
LC-MS: MH+ = 263 (C13H8F2N202 = 262)
实施例20: 1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-4-羟基-1//-吲唑-6-曱腈^20)
将H3,5-二氟-4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜4-羟基-lH-吲唑-6-曱腈(D37) (610 mg, 1.617 mmol)于乙酸乙酯(50 mL)中的溶液在室温和压力下用10%钇/ 炭催化剂于H-cube中氢化。将滤液浓缩，然后用二氯曱烷研磨，并通过过滤 收集，得到所需产物(E20)(235 mg)。
LC掘MH+ = 288 (C14H7F2N302 = 287)应该理解，本发明包括本文上面中描述的具体的以及优选的亚类的所有 的组合。
用于测定生物活性的试验
于去离子水中的试验緩冲液(AB) (50 mM MOPES pH 7.5， 50 mM NaF, 2.5 mM CHAPs),在实验当天加入5mM 1,4-二硫苏糖醇(DTT)。将适宜量的 AB置于塑^H式管中，在试-验进行前加入固体DTT。将含有DTT的AB分配至 塑料试管中。我们发现相对于玻璃使用塑料非常重要。将终浓度为6nM的ERp 蛋白加至试管中，接着轻轻倒置。将终浓度为1.5 nM的ER FP配体 (Fluormone EL Red 200 nM,于20 mM Tris, 90%曱醇，从Invitrogen购买， 分类号P3030)加至相同的试管中，接着轻轻倒置。将其静置5-10分钟，之后 将其加至384孔试验板中。对于ERa，使用类似的方案，使用最终浓度为4nM ERa和1.5 nM ER FP酉己体。
将含有以1 mM溶于100% DMSO中的测试化合物的384孔;f反通过 BeckmanFX系列稀释(1:3)。将O.lnL系列稀释的测试化合物加入试验板中， 最大的终浓度为10uM。 一旦试验板准备好，将10uL的上述试剂使用Thermo combi加至适宜的组的板中。然后将这些板密封，并在室温放置3小时。
然后将该板置于Molecular Devices Analyst上并计数(激发535nm,发射 5卯nm,具有561分色镜)。数据以对照归一化，然后以非线性最小二乘法 拟合(见下)。
pIC50计算
y = a + ((b-a)/(1 + (1(Tx/l(Tc口)
结果
在ERP FP结合试验中，实施例1、 3-11、 13-14和17的化合物具有的 pIC5Q>7。相对于ERa，实施例1的化合物也具有选择性〉10倍。 在ERJ3 FP结合试验中，所有的实施例化合物具有的pIC5Q 〉6。
在此试验中使用的人ER(3的氨基酸序列为 MKKHHHHHHG ELLLDALSPE QLVLTLLEAE PPHVLISRPSAPFTEASM固
QVRLLESC窗
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PGFVELSLFD APDLVLDRDE YLCVKAMILL LVWVIAKSGI L画KCKNVVP
在此试验中使用的人ERa的氨基酸序列为 MKKGHHH朋H GLVPRGSMIK RSKKNSLALS LDAEPPILYS EYDPTRPFSE ASMMGLLTNL WAKRVPGFVD LTLHDQVHLL ECAWLEILMI GKLLFAPNLL LDRNQGKCVE GMVEIFDMLL LQGEEFVCLK SIILLNSGVY TFLSSTLKSL EEKDHIHRVL DKITDTLIHL MAKAGLTLQQ QHQRLAQLLL ILSHIRHMSN KGMEHLYSMK CKNVVPLYDL LLEMLDAHRL HAPTS
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本说明书和权利要求构成部分的申请可用作随后申请的优先权的基础。 所述随后申请的权利要求书可涉及本文描述的任何特征或特征的组合。它们 可以以产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，且可包括示例性地而非 限制性的所附的权利要求。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐其中Ra、Rb和Rc独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-5烷酰基、CF3、CF3O和氰基，条件是当所述取代基中的一个连接至吲唑双环的C-5时，该取代基Ra不为甲氧基；m为0或1-3的整数；n为0或1；p为0或1-4的整数；然而m、n和p总和等于5或小于5。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自·l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇·1 _(3-氟-4-羟基笨基)-6-(曱氧基)-1H-P5I唑-4-醇·l一(3-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-lH-吲唑-6-曱腈·6-氟-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1 H-吲唑-4-醇·6-溴-1 -(3-氟-4-轻基苯基)-1H-吲唑-4-醇·6-乙烯基-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1 H-巧l唑-4-醇·6-乙基-l-(3-氟-4-轻基苯基)-lH-吲唑-4-醇·6- 氯-l-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吲唑-4-醇·1 -(3-氟-4-羟基苯基)-6-曱基-1H-吲唑-4-醇 5-氟-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇 5-溴-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4-醇 5-氯-1-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-P引唑-4-醇 7- 氟-1 -(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-4_醇
3. 药物组合物，其包含权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐， 以及药用载体和/或赋形剂。
4. 根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其作用活性治 疗物质。
5. 根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其用于心脏保 护性治疗，用于治疗疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异 常组织生长、中枢神经系统疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素 缺乏介导的疾病或病症。
6. 治疗需要心脏保护性治疗的人或动物患者的方法，该方法包括向所述 患者给药有效量的权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐。
7. 治疗患有疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异常组 织生长、中枢神经系统疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏 介导的疾病或病症的人或动物患者的方法，该方法包括向所述患者给药有效 量的权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐。
8. 根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗 疼痛、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、良性或恶性异常组织生长、中枢神 经系统疾病、代谢失调、食欲障碍、至少部分由雌激素缺乏介导的疾病或病 症，或用于心脏保护性治疗的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及具有药理学活性的新的吲唑衍生物(I)，它们的制备方法，包含所述化合物的组合物，及这些化合物在治疗雌激素受体β介导的疾病中的用途。
文档编号A61P25/00GK101679288SQ200880015045
公开日2010年3月24日 申请日期2008年3月5日 优先权日2007年3月7日
发明者克里斯托弗·N·约翰逊, 史蒂文·J·斯坦韦, 安德鲁·K·塔克尔, 安托瓦尼特·内勒, 戴维·G·琼斯, 戴维·T·麦克弗森, 熙 梁, 詹卡洛·特拉尼, 阿伦·B·米勒 申请人:葛兰素集团有限公司