取代的二氢和四氢唑并嘧啶酮及其制备和用途的制作方法

专利名称：取代的二氢和四氢唑并嘧啶酮及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列取代的二氢和四氢喝唑并嘧啶酮。更具体地说，本
发明涉及一系列2-取代基-2,3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮和2-取代基 -2，3，5，6-四氢P恶唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮。本发明还涉及制备这些化合物的方 法。本发明的化合物为代谢型谷氨酸受体(mGluR)、特别是mGluR2的变 构调节剂。因此，本发明的化合物可用作药用物质，尤其是可用于治疗和 /或预防多种疾病、包括与中枢神经系统相关的疾病。
本领域说明
最近，已经有相当大量的研究涉及L-谷氨酸，它是中枢神经系统(CNS) 中最丰富的神经递质。更具体地说，L-谷氨酸调节哺乳动物的主要兴奋通 道，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。因此，对谷氨酸有应答的受体被称 为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。根据最新的广泛研究很容易看出，EAA 具有重大的生理学重要性。特别是，已知EAA在多种生理过程中起作用， 包括长时程增强(学习和记忆)、突触可塑性的发育、运动控制、呼吸、心 血管调控和感官知觉等，这里仅举几例。参见例如Watkins & Evans， 」《 Mfl/ / ev/ews /m 尸/rar附flCtf/ogy flw</ 7V ;dco/ogv， 21: 165 (1981); Monaghan, Bridges,和Coltman, j關wa/ i ev/ews /w尸Aflf附flco^j flW^ r狄/co/ogv， 29:365 (1989》 Watkins， Krogsgaard-Larsen 和 Honore, Jhmsflcft》w51J^tff附flrceM,/ca/5Wewce, 11:25 (1990)。
广义地说，EAA受体分为两种类型l)"离子型"-该型受体直接偶联 到神经元细胞膜的阳离子通道的开口上；2)"代谢型"-该型受体为G-蛋白 偶联受体(GPCR)。 EAA受体的过度刺激或不适宜刺激均可通过一种称为 兴奋性神经毒性的机理而导致神经元细胞损害或损失。已经有人提出该过程介导了各种病症中的神经元变性。因此，现在人们又有兴趣研发小分子 新药来减轻这些病症。
代谢型谷氨酸受体(mGliiR)是一个高度异质的谷氨酸受体家族，它们 与多个第二信使通路相联系。这些受体的一个功能是调节谷氨酸的突触前 释放以及神经元细胞对谷氨酸兴奋作用的突触后敏感性。因此，文献中已 经广泛才艮道这些受体的激动剂和拮抗剂可用于治疗各种疾病病症，包括
急性和慢性神经变性病症、精神病、惊厥、焦虑、抑郁、偏头痛、疼痛、 睡眠障碍以及呕吐。
根据受体的同源性以及信号传导机理，代谢型谷氨酸受体(mGluR)又 分为三组。最新药理学和组织化学研究已经表明，这三組中，第二组mGluR (mGluR2和mGhiR3)对控制情绪状态起着关键的作用。例如， 一种选择性 的第二組mGluR拮抗剂MGS0039已#皮证明在一些动物^=莫型中显示出剂量 依赖的抗抑郁样效应。参见例如Kawashima等人，7Vcmwsc/.丄e汰，2005， 378 (3):131画4。
最近也已经报道，精神分裂症也牵涉到谷氨^/N-甲基-D-天冬氨酸谷 氨酸受体(NMDAR)。该点确实得到了如下观察的支持对人类志愿者施用 NMDAR阻断剂出现拟精神失常表现，对精神分裂症患者施用则加重原先 存在的症状。例如，全身施用第二组mGluR激动剂抑制了苯环利定(PCP) 诱发的行为效应和谷氨酸外流增加。另外还观察到，第二组mGluR (mGIuR2和mGluR3)的激活降低了谷氨酸从突触前神经末端的释放，说明 第二組mGliiR激动剂对于治疗精神分裂症是有益处的。参见例如 Chavez-Noriega 等人，rarg她-C/V5"在 7Vewo/og/ca/ D,^由s， 2002,1, 261-281 。
尽管很多人都有兴趣研发在mGluR位点具有活性的小分子药物，但 是，研究人员面临着缺少高效并具有选择性的分子的问题。尽管如此，仍 然有无数的报道突出显示了对这些潜在治疗靶标的巨大兴趣。参见例如 Sabbatini和Micheli，五jc戸f O/ /". 77^.(2004) 14(11): 1593-1604。
但是，仍然需要研发相对于其它代谢型谷氨酸受体位点而言对一种亚 型具有选择性的化合物。最近出现的一个策略涉及找出在谷氨酸结合位点上不结合的变构调节剂。变构调节剂只有在激动剂(谷氨酸)存在于正构结
合位点(orthosteric binding site)的情况下才4^作用；因此，变构调节剂 只能增强或阻断因激动剂存在而产生的效应，但其自身没有活性。据信这 样的策略为预期的药理效应提供了更高的特异性，因为它们影响激动剂的 正常生理活动。
另外，在研发显示出改善的效力和mGluR2调节以及改善的脑穿透性 的小分子"药物样"化合物方面仍然有相当大的兴趣。在研发没有典型或非 典型抗精神病化合物所显示的典型副作用的mGluR2调节剂方面也仍然是 有兴趣的，所述副作用例如有锥体束外症状，包括迟发性运动障碍、体重 增加等。还预期，显示出改善的亚型选择性的变构调节剂将具有改善的药 理学安全特征。人们还相信，mGluR2的选择性调节剂还将显示出对精神 分裂症患者的认知障碍的功效，由此改善工作记忆和阳性症状。
本文所述的所有参考文献均通过引用整体纳入本文。
因此，本发明的目标是提供一系列取代的二氢和四氢嗜、唑并嘧啶酮， 它们是有效的mGluR2调节剂。
本发明的目标还有提供制备如本文所公开的取代的二氢和四氢嚅唑并 嘧咬酮的方法。
通过以下详细^C明，本发明的其它目标和进一步的应用范围将变得显 而易见。
因此，根据本发明
发明概要 提供了式I化合物:
其中.-
p为0或1;
24n为0到3的整数；
X为氧、硫或NR^，其中Ru为氢或(d-C4)烷基； Y为氧或石充；
R，和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(C广d。)
烷基、 一氟或二氟(C广C4)烷基、 一氟或二氟(C厂C4)烷氧基(Co-C4)烷基、一
氟或二氟(d-C4)烷基硫基(C。-C4)烷基、 一 氟或二氟(d-Ct)烷基亚磺酰基 (Co-Cj)烷基、 一氟或二氟(C,-C4)烷基磺酰基(QrC4)烷基、(Ci画do)烷氧基 (Co-C4)烷基、(C厂d。)烷基硫基(C。-C4)烷基、(C广d。)烷基亚磺酰基(C。-C4) 烷基、(C广do)烷基磺酰基(Co-CO烷基、(C广do)烷氧基一氟或二氟(C广C4) 烷基、(d-d。)烷基硫基一氟或二氟(OC4)烷基、(C广do)烷基亚磺酰基一 氟或二氟(C广C4)烷基、(d國do)烷基磺酰基一氟或二氟(OC4)烷基、(C6，C10)
芳基(C。-C4)烷基、(C6，C,。)芳基一氟或二氟(d-C4)烷基、(C6，d。)芳基一氟 或二氟(C2-C4)烷氧基、(C6，do)芳氧基(Co画C4)烷基、(C6，do)芳l^L基(Co-C4) 烷基、(C6，d。)芳基亚磺酰基(C。-C4)烷基、(C6，d。)芳基磺酰基(C。-C4)烷基、
(Q-C8)环烷基(C。-C4)烷基、 一氟或二氟(C3-Q)环烷基(C。-C4)烷基、(C3-C8) 环烷氧基(C。-C4)烷基、 一氟或二氟(C3-C8)环烷氧基(C。-C4)烷基、(C3-C8)
环烷基一 氟或二氟(d-C4)烷基、(C3-Cs)环烷基一 氟或二氟(C2-Q)烷氧基、
(C3-C8)环烷基硫基(Co-C4)烷基、(C3-C8)环烷基亚磺酰基(C。-C4)烷基、
(C3-C8)环烷基磺酰基(C。-Q)烷基、羟基(C,-C4)烷基、杂芳基(C。-C4)烷基、 杂芳基一氟或二氟(C,-C4)烷基、杂芳氧基(C。-C4)烷基、杂芳氧基一氟或二 氟(CVC4)烷基、杂芳基硫基(C。-C4)烷基、杂芳基亚磺酰基(C。-C4)烷基、杂 芳基磺酰基(C(pC4)烷基、饱和杂环(C。-C4)烷基、饱和杂环一氟或二氟
(c广co垸基、饱和杂环基氧基(c。-C4)烷基、饱和杂环基氧基一氟或二氟
(CVC4)烷基、饱和杂环^i^t基(C。-C4)烷基、杂环基亚磺酰基(C。-Q)烷基、 杂环基磺酰基(Q-C4)烷基、-<:021122或-<:(^11231^4，其中R22、 R23和Rm 相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-C4)烷基；且其中R！和R2任选被进 一步取代；
R3和R4相同或不同且彼此独立地选自氢、(C广Ct)烷基、(C3-Q)环烷 基和(C6，do)芳基(d-C0烷基；或
25R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的CVC7碳环； R5、 R6和R7相同或不同且彼此独立地选自氢、(C厂C4)烷基和(C3-Q) 环烷基；
Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的 茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或
未取代的六氢芴基、取代或未取代的(C3-Cs)环烷基、取代或未取代的呋喃
基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代 的苯并瘗吩基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻唑基、取 代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咬基、 取代或未取代的四氢异壹啉基、取代或未取代的四氢奮啉基、取代或未取 代的异会啉基、取代或未取代的会啉基、取代或未取代的四氢二苯并呋喃 基以及取代或未取代的六氢二苯并呋喃基；
其中所述取代基选自CF3、 OCF3、囟素、CN、 SF5、直链或支链(d-C2。)
烷基、(d-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9RK))m、取 代或未取代的(CVd6)螺环烷基、取代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9RK))m、 取代或未取代的杂芳基(CR9R，。)m 、取代或未取代的(C6，d。)芳基(C3-Cs)环 烷基、取代或未取代的(Cs-d3)二环基、取代或未取代的金刚烷基、取代或 未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、 直链或支链(OC2Q)烷氧基、取代或未取代的(C3-d。)环烷氧基、取代或未
取代的(C6，d。)芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的哌M (CR9R1())m、取代或未取代的哌嗪基(CR9R一m、取代或未取代的(CVC7)内
酰胺、取代或未取代的四氢吡喃基(CR9RK))m、取代或未取代的四氢呋喃基
(CR9Rlc)m、取代或未取代的1，3-二喝烷基、取代或未取代的1，3-二氧杂环
戊烷基、(C广C4)烷氧基乙氧基、取代或未取代的(C3-C8)环烷氧基乙fl&、 取代或未取代的(C6，d。)芳氧基乙氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基乙氧
基；其中
m为0到10的整数；
R9和R1()相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-Cj)烷基；或
R9和Rie与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的CVC8碳环；且其中所述的取代基选自上述取代基。
式I化合物可作为盐存在。该化合物也可以作为对映异构体、立体异 构体或互变异构体或外消旋混合物存在。所有这类形式均为本发明的一部 分。
但是带有以下条件
当二二为双键，X和Y为氧，p为l， n为0， Rp R3、 R4、 R5、 R6、 R7为氢且R2为氩或曱基时，则Rs不是2-甲基苯基；且
当二为双键，X和Y为氧，p为1， n为0，且R，、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7为氩时，则Rs不是苯基。
更具体地说，以下化合物被排除在本发明之外 2-(2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮； 5-甲基-2-(2-曱基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； 2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； 5-甲基-2-苯氧基甲基-2，3,5，6-四氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；以及 2-苯氧基甲基-2，3，5，6-四氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮。
此外，本发明的各种实施方案、包括包含本发明化合物的药物组合物 以及它们在治疗如本文所公开的多种紊乱和/或疾病病症中的用途也是本 发明的一部分，所有这些在下文详细述及。
发明详述 本文所用的术语具有以下意义
本文所用的表述"(C广C4)烷基"包括甲基和乙基以及直链或支链丙基 和丁基。具体的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。类似地， 表述"(Q-d。)烷基"包括上述所有的(CVC4)烷基，并进一步包括直链或支链 戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。此外，表述"(C,-C2。)烷基"包括所 有可能的含有1到20个碳原子的直链或支链烷基。应当特别指出，本领域 所知的任何可行的支链(d-C4)烷基、(C广d。)烷基或(d-C2。)烷基都被该表 述所涵盖。衍生的表述如"(d-C4)烷氧基"或"(d-do)烷氧基"、"(CVQ)烷
硫基"或"(C,-do)烷硫基"、"(C广C4)烷氧基(d-C4)烷基"或"(C广do)烷氧基(C广d。)烷基，，、"羟基(d-C4)烷基"或"羟基(Q画d。)烷基"、"(C广C4)烷基羰 基"或"(C广d。)烷基羰基"、"(C广C4)烷氧基羰基(d-C4)烷基"、"(C,-C4)烷 氧基羰基"、"氨基(C「C4)烷基"、"(C广C4)烷基氨基"、"(d-C4)烷基氨甲酰
基(C广C6)烷基"、"(C广C4)二烷基氨甲酰基(d-C4)烷基"、"单-或二-(d-C0
烷基氨基(c广C4)烷基"、"絲(c广co烷基羰基"、"二苯基(d-C4)烷基"、"苯
基(C广C4)烷基"、"苯基羰基(C广C4)烷基"、"苯氧基(d-C4)烷基"以及 "(C,-C4)烷基磺酰基"也相应地被解释。类似地，其它衍生的表述如(d-C4)
烷氧基乙氧基也相应地被解释。另 一个衍生的表述一氟或二氟(CVQ)烷基
应当表示一个或两个氢原子被氟替换。 一氟(C,-C4)烷基的代表性实例包括
氟甲基、2-氟-乙烷-l-基或l-氟-乙烷-l-基、l-氟-l-甲基-乙烷-l-基、2-氟-1-甲基-乙烷-l-基、3-氟-丙烷-l-基等。二氟(C广CO烷基的代表性实例包括二 氟甲基、2，2-二氟-乙烷-1-基、1，2-二氟-乙烷-1-基或l,l-二氟-乙烷-l-基、1，2-二氟-l-甲基-乙烷-l-基、2，2-二氟-1-甲基-乙烷-1-基、1，3-二氟-丙烷-1-基等。 本文所用的表述"(C3-Cs)环烷基"包括所有已知的环状基团。"环烷基" 的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基等。衍生的表述如"环烷氧基"或"环烷基氧基"、"环烷基氧基乙氧 基"、"环烷基烷基"、"环烷基芳基"、"环烷基羰基"也相应地被解释。应该
进一步指出，表述"(C5-C8)碳环"与"(Cs-C8)环烷基"具有同样的含义。
本文所用的表述"(d-C6)酰基"具有与"(d-C6)烷酰基"同样的含义，其
在结构上也可以表示为"R-CO-"，其中R是如本文所定义的(d-Cs)烷基。
此外，"(d-C5)烷基羰基"具有与(C广C6)酰基相同的含义。具体地说， "(C,-C6)酰基，，意指甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基等。衍生的表述如 "(d-C6)酰氧基"和"(CVC6)酰氧基烷基"也相应地被解释。
本文所用的表述"(C4-C7)内酰胺"代表所有已知的(CrC7)环状酰胺。 "(C4-C/)内酰胺，，的代表性实例包括氮杂环丁烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、哌咬-2-酮和氮杂环庚烷-2-酮。
本文所用的表述"(d-C6)全氟烷基"意为该烷基中的全部氢原子均被 氟原子替换。说明性的实例包括三氟曱基、五氟乙基以及直链或支链的七
氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基以及十三氟己基。衍生的表述"(C,-C6)全
28氟烷氧基"也相应地被解释。
本文所用的表述"一氟或二氟(d-C4)烷基，，指任何一个烷基被一个或 两个氟原子取代。此类实例包括但不限于氟甲基、l-氟乙基、l-氟丙基、
l，l-或1，2-二氟乙基、l，l-， 1，2-或1，3-二氟丙基、l，l-， 1，2-， 1，3-或1，4-二氟丁
基等。衍生的表述"一氟或二氟(C广C4)烷氧基(C。-C4)烷基、 一氟或二氟 (C广C4)烷基硫基(Co-C4)坑基、 一氟或二氟(C广C4)烷基亚磺酰基(Q-C4)-烷
基、 一氟或二氟(d-C4)烷基磺酰基(QrC4)烷基"也相应地被解释。但是， 在这些情况中，氟原子的位置确实变得重要。通常优选在临近氧、硫、亚 磺酰基或磺酰基的碳原子上没有氟原子。因此，例如当通用基团为一氟或 二氟乙氧基甲基时，优选的实例仅包括2-氟-乙氧基甲基或2，2-二氟乙氧基 甲基等。
本文所用的一氟或二氟(C3-Cg)环烷基意为 一个或两个氢原子被氟原 子替换。代表性实例包括氟环己基、1，2-，2，2-或1，3-二氟环己基、氟环戊基、 1，2-， 2，2-或1，3-二氟环戊基等。
本文所用的表述"(C6，d。)芳基"意为取代或未取代的苯基或萘基。取代 的苯基或萘基的特定实例包括邻-、对-、间甲笨基、1，2-， 1，3-， 1，4-二甲苯基、 l-甲基萘基、2-甲基萘基等。"取代的苯基"或"取代的萘基"还包括如本文 进一步定义的任何可能的取代基或本领域已知的取代基。衍生的表述
"(C6，do)芳氧基，，和"(C6，d。)芳氧基乙氧基"也相应地被解释。
本文所用的表述"(C6，d。)芳基(CrC4)烷基"意指本文所定义的(C6，do) 芳基进一步与本文所定义的(OC4)烷基连接。代表性实例包括苄基、苯基 乙基、2-苯基丙基、l-萘基甲基、2-萘基甲基等。类似地，另一个衍生的表
述"(C6，C,。)芳基(C3-C8)环烷基"也相应地被解释。所述表述的代表性实例包
括但不限于苯基环丙基、1-萘基环丙基、苯基环己基、2-萘基环戊基等。
本文所用的表述"杂芳基"包括所有已知的含杂原子的芳香族基团。代 表性的5元杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡唑基、咪 唑基、喝唑基、噻喳基、异噻唑基等。代表性的6元杂芳基包括吡咬基、 哒溱基、嘧咬基、吡溱基、三噪基等基团。双环杂芳基的代表性实例包括 苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲咮基、壹啉基、异奮啉基、噌啉基、苯并咪唑基、吲唑基、呋喃并吡^&、噻吩并吡咬基等基团。衍生的表迷"杂芳氧 基"和"杂芳氧基乙氧基"也相应地被解释。
本文所用的表述"杂环"或"饱和杂环，，包括所有已知的、被还原的含杂
原子的环状基团。代表性的5元杂环基包括四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊 烷基、四氩噢吩基、吡咯烷基、2-噻唑啉基、四氢噻唑基、四氢嚅嗤基等。 代表性的6元杂环基包括哌咬基、哌噪基、吗啉基、吡喃基、1，3-二哺烷基、 硫代吗啉基等。其它各种杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环庚烷 基、二氮杂环庚烷基、二氮杂双环2.2.1j庚烷-2-基和三氮杂环辛烷基等。
本文所用的表述"(C6-Cu)二环"包括所有已知的二环基团。"二环"的代
表性实例包括但不限于二环[2.1.1己烷、二环[2.2.11庚烷、二环[[3.2.11辛烷、 二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2壬烷、二环[3,3.1壬烷、二环[3.3.2癸烷、二 环[4,3.1j癸烷、二环[4.4.1十一烷、二环[5.4.1十二烷等。衍生的表述如"二 环烷氧基"、"二环烷基烷基"、"二环烷基芳基"、"二环坑基羰基"也相应地 被解释。
"卣素"(或"卣"或"囟代")意指氯、氟、溴和碘。
本文所用的"患者，，表示温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠以及 灵长类如人。
本文所用的表述"药学上可接受的载体"表示无毒的溶剂、^t剂、赋
形剂、辅剂或其它与本发明的化合物混合以允许形成药物组合物、即能够
施用于患者的剂量形式的物质。此类载体的一个实例是通常用于胃肠道外 施用的药学上可接受的油。
本文所用的术语"药学上可接受的盐"表示本发明的化合物的盐可用于 药物制备。但是，其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的 盐。适宜的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以通过 将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述酸例 如有盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、 马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨 酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠 檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸式金属盐如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。另外，如此形成的盐可以作为单 酸盐或二酸盐，可基本上以无水形式存在或者可以是7K合的。而且，当本 发明的化合物栽有酸性部分时，其药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如
钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的 盐，如季铵盐。
本文所用的术语"前药"将具有本领域内普遍接受的含义。 一个这样的 定义包括药理学上无活性的化学实体，当通过生物体系如哺乳动物体系被 代谢或化学转化时，该药理学上无活性的化学实体被转化为药理学上有活 性的物质。
表述"立体异构体"是用于仅在原子空间取向上不同的个体分子的所有 异构体的通用术语。通常它包括镜像异构体，镜像异构体通常由于存在至 少一个不对称中心而形成(对映异构体)。当本发明的化合物具有两个或更 多个不对称中心时，它们还可以作为非对映异构体存在，同样某些个体分 子可以作为几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的某些化合物可 以以两种或更多种处于快速平衡的结构上不同的形式(常称为互变异构体) 的混合物存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮 互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解，
所有这类异构体及其任意比例的混合物均嚢括在本发明的范围内。
本文所用的术语"溶剂化物"意指由溶质离子或分子与一个或多个溶剂 分子所组成的聚集体。类似地，"7jc合物"意指带有一个或多个水分子的溶 质离子或分子。
广义来说，术语"取代，，意在包括所有允许的有机化合物的取代基。除 非另外注明，在本文所公开的一些特定实施方案中，术语"取代"意指被一 个或多个独立地选自下组的取代基所取代(d-C2Q)烷基、(C2-C6)链烯基、 (d-C6)全氟烷基、苯基、羟基、-C02H、酯、酰胺、(C厂C6)烷氧基、(d-C6) 烷疏基、(d-C6)全氟烷氧基、-NH2、 Cl、 Br、 I、 F、 CN、 SF5、 -NH-低级 烷基，以及-N(低级烷基》。但是，本领域技术人员已知的任意其它适宜的 取代基也可用于这些实施方案中。
"治疗有效量"指有效治疗所指疾病、障碍或病症的化合物的量。
31术语"治疗"指
(i) 防止疾病、障碍或病症在可以易感染该疾病、障碍和/或病症但尚未被 诊断为已患有该疾病、障碍和/或病症的患者中发生；
(ii) 抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；以及
(iii) 减轻疾病、障碍或病症，即使得该疾病、障碍和/或病症消减。
因此，根据本发明的实践，提供了式I化合物
=为单键或双键； p为0或1; n为0到3的整数；
X为氧、硫或NR2，，其中R2，为氢或(C厂C4)烷基； Y为氧或石危；
R,和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(C，-do)
烷基、 一氟或二氟(C,-C4)烷基、 一氟或二氟(C厂C4)烷氧基(C『C4)烷基、一 氟或二氟(d-C4)烷基硫基(C。-C4)烷基、 一 氟或二氟(d-C4)烷基亚磺酰基 (Q-C4)烷基、 一氟或二氟(C广C4)烷基磺酰基(C。-C4)烷基、(C厂d。)烷氧基 (Co-C4)烷基、(C广do)烷基硫基(CVC4)烷基、(d-C,。)烷基亚磺酰基(C。-C4) 烷基、(d-do)烷基磺酰基(Co画C4)烷基、(C广do)烷氧基一氟或二氟(d-C4)
烷基、(C广do)烷基硫基一氟或二氟(C广C4)烷基、(d画do)烷基亚磺酰基一 氟或二氟(C厂C4)烷基、(d-d。)烷基磺酰基一氟或二氟(OC4)烷基、(c6，c10)
芳基(Q-C4)烷基、(C6，d。)芳基一氟或二氟(CVC4)烷基、(C6，d。)芳基一氟
或二氟(CVC4)烷氧基、(C6，do)芳氧基(C。-C4)烷基、(C6，d。)芳基硫基(C。-C4) 烷基、(C6，de)芳基亚磺酰基(C。-C4)烷基、(C6，C,o)芳基磺酰基(C。-C4)烷基、 (C3-Cs)环烷基(C(rC4)烷基、 一氟或二氟(C3-C8)环烷基(CVC4)烷基、(C3-C8) 环烷氧基(C。-C4)烷基、 一氟或二氟(C3-Cs)环炕氧基(C(rC4)烷基、(C3-C8)
其中..环烷基一氟或二氟(d-C4)烷基、(C3-Cs)环烷基一氟或二氟(CrC4)烷氧基、 (C3-C8)环烷基硫基(C。-C4)烷基、(C3-C8)环烷基亚磺酰基(C。-C4)烷基、 (C3-Cs)环烷基磺酰基(C。-C4)烷基、羟基(d-Q)烷基、杂芳基(C。-C4)烷基、
杂芳基一氟或二氟(C厂C4)烷基、杂芳氧基(C。-C4)烷基、杂芳氧基一氟或二 氟(C2-Q)烷基、杂芳基硫基(CVC4)烷基、杂芳基亚磺酰基(C。-C4)烷基、杂
芳基磺酰基(C。-C0烷基、饱和杂环(QrC4)烷基、饱和杂环一氟或二氟
(d-C4)烷基、饱和杂环基氧基(C『C4)烷基、饱和杂环基氧基一氟或二氟 (C;rC4)烷基、饱和杂环基硫基(C。-C4)烷基、杂环基亚磺酰基(C。-C4)烷基、 杂环基磺酰基(C。-C4)烷基、《021122或-<:(^11231124，其中R22、 R23和Rm
相同或不同且彼此独立地选自氢或(C,-C4)烷基；且其中R,和R2任选被进 一步取代；
R3和R4相同或不同且彼此独立地选自氢、(C广C4)烷基、(C3-Cs)环烷
基和(C6，d。)芳基(d-C4)烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的CVC7碳环； R5、 R6和R7相同或不同且彼此独立地选自氢、(C广C4)烷基、(C3-C8)
环烷基；
Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的 茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或
未取代的六氩药基、取代或未取代的(C3-Cs)环烷基、取代或未取代的呋喃
基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的蓉吩基、取代或未取代 的苯并瘗吩基、取代或未取代的吲咪基、取代或未取代的苯并噻哇基、取 代或未取代的噻喳基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡梵基、 取代或未取代的四氢异壹啉基、取代或未取代的四氢壹啉基、取代或未取 代的异会啉基、取代或未取代的奮啉基、取代或未取代的四氢二苯并呋喃 基以及取代或未取代的六氢二苯并呋喃基；
其中所述取代基选自CF3、OCF3、离素、CN、SFs、直链或支链(d-C^)
烷基、(d-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-do)环烷基(CR9Rn)V、取 代或未取代的(OC,6)螺环烷基、取代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9R,oV、 取代或未取代的杂芳基(CR9R一m 、取代或未取代的(C6，d。)芳基(C3-Cs)环
33烷基、取代或未取代的(Cs-d3)二环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未 取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、 直链或支链(C,-C2。)烷氧基、取代或未取代的(C3-d。)环烷氧基、取代或未 取代的(C6，C,。)芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的哌^ (CR9R1())m、取代或未取代的哌嗪基(CR9R,o)m、取代或未取代的(C4-C7)内 酰胺、取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R!。)m、取代或未取代的四氢呋喃基
(CR9R1())m、取代或未取代的1，3-二嗜烷基、取代或未取代的1，3-二氧杂环
戊烷基、(d-C4)烷氧基乙氧基、取代或未取代的(C3-Q)环烷氧基乙氧基、 取代或未取代的(C6，d。)芳氧基乙氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基乙氧
基；其中
m为0到10的整数；
R9和R，o相同或不同且彼此独立地选自氢或(C，-C4)烷基；或
R9和R1Q与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8碳环；
且其中所述的取代基选自上述取代基。
式I化合物可作为盐存在。该化合物也可以作为对映异构体、立体异 构体或互变异构体或其外消旋混合物存在。所有这类形式均为本发明的一 部分。
但是，带有以下限制条件
当二为双键，X和Y为氧，p为1， n为0, Rp R3、 R4、 R5、 &、 R7为氢且R2为氢或甲基时，则Rs不是2-甲基苯基；
当二为双键，X和Y为氧，p为1， n为O，且R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7为氢时，则Rs不是苯基，且
当二为单键时，X和Y为氧，p为1, n为0, Rp R3、 R4、 R5、 R6、 R7为氢且R2为氢或甲基时，则Rs不是苯基。
更具体地说，以下化合物被排除在本发明之外 2-(2-曱基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-al嘧啶-7-酮； 5-甲基-2-(2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧咬-7-酮； 2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-恶唑并[3，2-a嘧梵-7-酮； 5-甲基-2-苯氧基甲基-2，3，5，6-四氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-;酮；以及2-苯氧基曱基-2，3，5，6-四氢喝唑并[3，2-a j嘧啶-7-酮。
排除在本发明之外的化合物在现有技术中是已知的。例如，Forfar等 人，J. Heterocyclic Chem.， 38， 823-827 (2001)公开上述所排除化合物中的 两个。其它三个所排除的化合物z^开于Forfar等人，Arch. Pharm. (Weinheim)， 323，卯5-909 (1990)中。这两篇文献整体引入本文做出参考。
上文还指出的是，针对式(I)所定义的各种取代基可进一步任选地被本 领域公认的任意取代基所取代，本文概括地描述了这些公认取代基中的一 些，并且通过具体实施例的方式对一些具体取代基做了列举。更特别而言，
本文所述的各种R和R2可进一步任选地被本文所述的一个或多个取代基
所取代。
在本发明的实施方案中，本发明的式(I)化合物具有下列取代基 二是双键；
P为i;
n为0; X和Y为氧；
R,和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(d-do)
烷基、 一氟或二氟(C,國C4)烷基、 一氟或二氟(C，-C4)烷氧基(Co-C4)烷基、 (d-do)烷氧基(Co-C4)烷基、(C6，do)芳基、(C6，do)芳基(d-C4)烷基、(C3-C8) 环烷基(C。-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C。-C4)烷基、羟基(CVC4)烷基
或-(:02<:2115;
R3、 R4和Rs为氢；
Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代 的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢芴基以及 取代或未取代的环己基；其中
所述取代基选自CF3、 OCF3、 SF5、氟、氯、溴、CN、直链或支链(C,-C20)
烷基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9R一m、取代或未取代的(C6，do) 芳基(CR9R,o)m、取代或未取代的(C6，C,。)芳基(C3-Cs)环烷基、取代或未取 代的(Cs-d3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取
代或未取代的四氬萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(OQo)烷氧基、取代或未取代的(C3-do)环烷氧基、取代或未取代的(C6，C一芳氧
基、取代或未取代的杂芳氧基，以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R一m;
其中
m为0到2的整数；
R9和R，o相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-CO烷基；或R9和Rm与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-Cs环。如上所述，Rs部分的取代基可以是本领域公认的任意适宜取代基，包括上文对Rs列举的特定部分。此外，本发明的该实施方案包括盐形式的式(I)化合物，并且其可以以任意立体异构形式存在，包括其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
在另一项实施方案中，本发明的化合物可以以式II表示
二为单键或双键；
R,和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(C广do)烷基、 一氟或二氟(C广CO烷基、 一氟或二氟(C、-C4)烷氧基(Q-C4)烷基、
(C厂C,Q)烷氧基(C。-C4)烷基、(C6，do)芳基、(C6，d。)芳基(d-C4)烷基、苯基硫基(C。-C4)烷基、苯基亚磺酰基(Q)-C4)烷基、苯基磺酰基(C。-C4)烷基、(C3-Cs)环烷基(Co-C4)烷基、(C3-Cs)环烷氧基(C『C4)烷基、羟基(C广C4)烷基
或-C02QH5;
R"和R，2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、 OCF3、 SF5、氟、
氯、溴、CN、直链或支链(d-C20)烷基、取代或未取代的(C3-do)环烷基
(CR9R1())m、取代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9R,。V、取代或未取代的(C6，do)芳基(C3-Cs)环烷基、取代或未取代的(CVC,3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或
未取代的苯并环庚基、直链或支链(C,-C2。)烷氧基、取代或未取代的(C3-do)
其中:环烷氧基、取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R^)m、取代或未取代的(C6，do)
芳氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基；其中m为0或1;
R9和Rj。相同或不同且彼此独立地选自氢或(C厂CO烷基；同样，对R 和R12所列的一些基团上的取代基可以与对R 和R12所列的那些相同，或者如本文所述的那样，可以使用本领域公认的任意适宜取代基。例如，所述取代基选自卣素、直链或支链(d-d。)烷基、苯基、茚满基和咪唑基。式(II)化合物可以以盐形式存在。同样，本发明涵盖式(II)化合物的对映异构体、立体异构体或互变异构体或外消旋混合物。
作为式(II)化合物的具体实例，可列举以下化合物，但不限于此2-(4-异丙基苯氧基曱基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(3-叔丁基苯氧基曱基)-2,3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；2-[4-(l，l-二甲基丙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮；2-(4-异丙基3-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(4-叔丁基2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(2，4-二叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-[4-(l-甲基-l-苯基乙基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[4-(l-苯基乙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[2-氯-4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(4-溴苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-氯-苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；2-(4-氟苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧梵-7-酮；2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并p，2-a嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3,2-a嘧啶-7-酮；2-氯-4-(7-氧代-2，3-二氢-7H嗜、唑并3，2-a]嘧啶-2基甲氧基)-苯基氰；2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(4-三氟甲氧基苯氧基曱基)-2，3-二氢嗜、唑并3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(3，4-二甲氧基苯氧基曱基)-2,3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(4-环戊基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-曱基-2，3-二氢喁唑并[3,2-al嘧啶-7-酮；
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢喁唑并3，2-a]嘧啶-7-酮；
2-(4-环己基苯氧基曱基)-5-三氟甲基-2，3-二氢喵唑并3，2-a嘧啶-7-酮；
2-[4-(4，4-二甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；
2-4-(3，3-二甲基环己基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
2-[4-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3,2-al嘧咬-7-酮；
2-(4-茚满-l-基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；
2-(4-三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-基苯氧基甲基)-2,3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-
酮；
2-(4-咪唑-l-基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(4-(l-苯基)-环己基)-苯氧基曱基)-2，3-二氢-恶唑并[3,2-a嘧咬-7-酮；
2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3，5，6-四氢喁峻并[3，2-a嘧咬-7-酮；
2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2,3，5,6-四氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基硫基-2，3-二氢-恶唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮；
(S)-6-苯磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲磺酰基-2，3-二氢P恶唑并3，2-aj嘧啶-7-酮；
(8)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢哺唑并[3，2-3嘧啶-7-
酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯基硫基甲基-2，3-二氢嗜唑并l3，2-al嘧啶-7-酮；
(8)-5-苯磺酰基甲基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-3嘧啶-7-
38酮；以及
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙磺酰基甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；上文列举的所有化合物也可以以盐形式以及作为其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物存在；所有这些均为本发明的一部分。
更具体地说，下述化合物作为式(II)化合物列举出2-[4-(l，l-二甲基丙基)-苯氧基曱基I-2，3-二氢嗜唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(4-异丙基-3-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-4-(l-甲基-l-苯基乙基)-苯氧基甲基!-2，3-二氢嗜唑并3，2-aj嘧啶-7-酮；2=4=(1=苯基乙基)=笨氧基曱基=2，3=二氢喝唑并[3,2，3]嘧啶-7-酮；2-(4-环戊基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-三氟曱基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[4-(4，4-二甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-茚满-l-基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-环己基-3，5-二甲基苯氧基曱基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮；2-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-异丙基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-
酮；
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5，6-二乙基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-苯基硫基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧梵-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-羟基甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮；(S)-5-环己基-2-(4-环己基苯氧基曱基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-(l-羟基-l-甲基-乙基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7画酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-5-(2-羟基-乙基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4，-丙基联苯-4-基氧基曱基)-2，3-二氢-恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-(2，，3'-二甲基联苯-4-基氧基曱基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4'-叔丁基联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3,2-aj嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4，-乙氧基联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3,2-a嘧咬-7-酮；
(S)-2-(2'-氯-联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基硫基甲基-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氢p恶唑并3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-二环3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧
咬-7-酮；
(S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-曱氧基甲基-2，3-二氢P恶唑并3，2-aj嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-氟曱基-2，3-二氢嗜、唑并[3,2-a嘧啶-7-酮； (8)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)-5-乙基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；以及 2-(4-环己基苯氧基甲基)-2-甲基-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧啶-7-酮。
如上所述，上文列举的任意化合物可以以盐形式或者作为对映异构 体、立体异构体或互变异构体或外消旋混合物存在；所有这些均为本发明 的一部分。
在另一项实施方案中，作为立体特异性异构体的实例，可以列举出式 (II)化合物所涵盖的下述化合物
2(S)-(4-溴苯氧基甲基)-2，3(S)-二氢哺唑并[3,2-a嘧啶-7-酮；
2(S)-4-(l，l，3，3-四曱基丁基)-苯氧基甲基l-2，3-二氢喷、唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
2(S)-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
(S)-2-[4-(4-三氟曱基苯氧基)-苄氧基-2，3-二氢喁唑并3，2-a]嘧啶-7-酮；
2(S)-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；
(5)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-5-乙基-2，3-二氢哺唑并[3,2-a嘧咬-7-酮；
(S)-2-(4-环己基-3-曱基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3,2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-[4-(3，3-二甲基环己基)-苯氧基曱基-2，3-二氢喁唑并[3，:2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-[4-(4，4-二氟环己基)-苯氧基甲基]-2，3-二氢喝唑并3，2-a]嘧梵-7-酮；(S)-2-(4-环己基氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-苯氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-二环[3.3.11壬-9-基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧梵-7-酮； (S)-2-(4-叔丁氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并3，2-a嘧啶-7-酮； (5)-2-(4-二环[3,3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶 -7-酮；
(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-
酮；
(2S，6S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢喝唑并[3，2-a]嘧啶画7-
酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮； (2S，6R)誦2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3，5，6-四氢-恶唑并3，2-a]嘧啶-7國 酮；
(2S，6S)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-6-乙基-2，3，5，6-四氢喵唑并[3，2-a嘧啶-7-
酮；
(S)-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基曱基-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；
(5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-丙基-2 ，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
0>2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-8]嘧啶-7-酮；
(S)-2-[4-(4-叔丁基苯氧基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-嗜唑并[3，2-al嘧啶-5-曱酸
乙基酯；
(S)-2-[4-(4-环己基苯氧基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氢喝唑并[3,2-a嘧啶-7-酮； (S)-5-乙基-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并〖3，2國a
嘧咬-7-酮；
(S)-2-(4-五氟化硫苄氧基曱基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧吱-7-酮；
(S)-5-乙基-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基]-2，3-二氢喁唑并[3，2-a
嘧咬-7画酮；
41(S)-2-(4-环己基-3-异丙基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基-3-乙基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环丙基-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；
(S)-5-正丁基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环戊基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-异丁基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a]嘧啶-7-
酮；
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-(1-氟-1-曱基-乙基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧 咬-7-酮；
(S)-5-氟甲基-2-[4-(3，3，5，5-四曱基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢哺、唑并 [3，2-a]嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-二环[3,3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-甲氧基曱基-2，3-二氢喁唑并 [3,2-aj嘧啶-7-酮；
(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-曱基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶 -7-酮；
(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-丁基-2，3-二氢p恶唑并[3,2-a嘧啶 -7-酮；
(S)-2-(4-二环3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-环戊基-2，3-二氢哺唑并[3,2-a嘧 咬-7-酮；
(S)-5-甲基-2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基曱基卜2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧 咬-7-酮；
(S)-5-乙基-2-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧 咬-7-酮；
(S)-5-氟甲基-2-[4-(l，l,3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a
嘧吱-7-酮；
(S)-5-甲氧基甲基-2-[4-(l，l，3,3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙氧基曱基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
(S)-2-[4-(4-异丙-基苯氧基)-苯氧-基甲.基-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-二环[3.3.1]壬-9-基苯氧基甲基)-5-环丙基-2，3-二氢-恶唑并3，2-al嘧 咬-7-酮；
(S)-2-(4-二环[3.3.1J壬-9-基苯氧基甲基)-5-异丁基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧 !t-7-酮；以及
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙氧基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；
同样地，如本文所述，上文列举的所有化合物可以以盐形式存在，所
有这些均为本发明的一部分。
在另一项实施方案中，式(II)化合物范围内的立体选择性异构体的一些
其它具体实例如下，但不限于此
2(R)-(4-溴苯氧基甲基)-2，3(R)-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； 2(R)-[4-(l，l，3,3-四甲基丁基)-苯氧基甲基]-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮； 2(R)-(4-叔丁基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；以及 2(R)-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮。
同样地，如本文所述，所有这些化合物都可以以各种不同的盐形式存 在，所有这些盐构成了本发明的一部分。
在另一项实施方案中，本发明的化合物可以以式III表示
:是双鍵；
R2为氢、CF3、直链或支链(d-d。)烷基、(C6，Cm)芳基或(C6，d。)芳基
如果Ru与芳香环连接，则
Ru为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(C广C4)烷基、(C3-C6)环烷基或
其中:
(C广C4)烷基;(C,-C4)烷氧基；
如果Ru和R"均与饱和环连接，贝，J
R13和R14相同或不同且彼此独立地选自氢、(d-C4)烷基或苯基 (CR9R10)n1; 或
R13和R"与它们所连接的 一个或多个碳原子一起形成取代或未取代的 CVC6碳环；且其中 m为0或1;
R9和R,。相同或不同且彼此独立地选自氢或(C广Ct)烷基。
如上所述，对Ru和R,4所列的一些基团上的取代基可以与对Ru和
R"所列的那些相同，或者如本文所述的那样，可以使用本领域公认的任 意适宜取代基。例如，所述取代基选自卣素、直链或支链(CVd。)烷基和苯 基。式(III)化合物也可以以盐形式存在。此外，式(III)化合物可以作为特 定的对映异构体、立体异构体或互变异构体或者作为外消旋混合物存在； 所有这类形式均为本发明的一部分。
作为式(III)化合物的具体实例，列举了下述化合物，但不限于此 2-(茚满-5-基氧基甲基)-2,3-二氢嗜唑并[3，2-al嘧啶-7-酮。
上述化合物可以以盐形式或者作为对映异构体、立体异构体或互变异 构体或者作为外消旋混合物存在。
在本发明的另 一项实施方案中，本发明的化合物可以以式IV表示
二是双键；
R2为氢、CF3、直链或支链(d-do)烷基、(C6，C,o)芳基或(C6，d。)芳基
如果R,3与芳香环连接，则
R,3为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(C广CO烷基、(CVC6)环烷基或
其中:
(d-C4)烷基;(d-C4)烷氧基；
如果Ru和R，4均与饱和环连接，则
Ri3和R"相同或不同且彼此独立地选自氢、(CVCO烷基或苯基 (CR9R10)m; 或
R13和R14与它们所连接的 一个或多个碳原子一起形成取代或未取代的 CVC6碳环；且其中 m为0或1;
R9和R10相同或不同且彼此独立地选自氢或(C广C4)烷基。 对R13和R14所列的一些基团上的取代基可以与对R13和R14所列的那 些相同，或者也可以如本文所述的那样使用本领域公认的任意适宜取代 基。例如，所述取代基选自卣素、直链或支链(d-d。)烷基和苯基。式(IV) 化合物也可以以盐形式存在。此外，式(IV)化合物可以作为特定的对映异 构体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在；所有这类形式
均为本发明的一部分。
作为式(IV)化合物的具体实例，列举以下化合物，但不限于此 2-(5，6，7,8-四氢萘-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧咬-7-酮。
上述化合物可以以盐形式或者作为对映异构体、立体异构体或互变异 构体或作为外消旋混合物存在。
在另一项实施方案中，本发明的化合物以式V表示 <formula>formula see original document page 45</formula>(V)
其中
二是双键；
R2为氢、CF3、直链或支链(C「d。)烷基、(C6，Ck))芳基或(C6，C—芳基 (C厂C4)烷基；
如果R,3与芳香环连接，则
R,3为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(C厂C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C广C4)烷氧基；如果Ru和R"均与饱和环连接，贝'JRl3和R"相同或不同且彼此独立地选自氢、(CVC4)烷基或苯基 (CR9R10)m; 或R13和R"与它们所连接的 一个或多个碳原子一起形成取代或未取代的 CVC6碳环；且其中 m为0或1;R9和R,。相同或不同且彼此独立地选自氬或(d-C4)烷基。 对Ru和R"所列的一些基团上的取代基可以与对Ru和R"所列的那 些相同，或者也可以如本文所述的那样使用本领域公认的任意适宜取代 基。例如，所述取代基选自面素、直链或支链(d-d。)烷基和苯基。式(V) 化合物也可以以盐形式存在。此外，式(V)化合物可以作为特定的对映异构 体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在；所有这类形式均 为本发明的一部分。在另一项实施方案中，本发明的化合物以式VI表示R2为氢、CF3、直链或支链(Odo)烷基、(C6，Cw)芳基或(C6，do)芳基 (C,-C4)烷基；R，s和R，6相同或不同且彼此独立地选自氢、氟、直链或支链(C广C20)烷基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9R一m、取代或未取代的(C6，do) 芳基(CR9R一m、取代或未取代的(CVd3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氬萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(CrC2。)烷氧基、取代或未取代的哌^^基(CR9R,。)m、其中:是双键;46取代或未取代的哌嗪基(CR9R一m、取代或未取代的(C6，d。)芳氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基；且其中 m为0或1;R9和R，。相同或不同且彼此独立地选自氩或(C「C0烷基。 对R15和R16所列的一些基团上的取代基可以与对R15和R16所列的那 些相同，或者也可以如本文所述的那样使用本领域公认的任意适宜取代 基。例如，所述取代基选自g素、直链或支链(d-C,。)烷基和苯基。式(VI) 化合物也可以以盐形式存在。此外，式(VI)化合物可以作为特定的对映异 构体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在；所有这类形式均为本发明的一部分。作为式(VI)化合物的具体实例，列举出下述化合物，但不限于此 2-(4-叔丁基环己基氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并3，2-al嘧啶-7-酮。上述化合物可以以盐形式或者作为对映异构体、立体异构体或互变异 构体或作为外消旋混合物存在。在一项实施方案中，本发明的化合物以式VII表示<formula>formula see original document page 47</formula> (VII)其中=是双键；R2为氢、CF3、直链或支链(C广d。)烷基、(C6，d。)芳基或(C6，d。)芳基 (C,-C4)烷基；如果Ru与芳香环连接，则Ru为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(C广C4)烷基、(C3-C0环烷基或 (C广C4)烷氧基；如果Ru与饱和环连接，则说明书第27/153页R,3选自氬、(d-C0烷基或苯基(CR9R。)m;且其中 m为0或1;R9和R,。相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-Ct)烷基；且R17、 R18、 R,9和R2o相同或不同且彼此独立地选自氢或(C广C4)烷基。式(VII)化合物也可以以盐形式存在。此外，式(VII)化合物可以作为特定的对映异构体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在；所有这类形式均为本发明的一部分。作为式(VII)化合物的具体实例，列举出下述化合物，但不限于此(S)-2-(5，6，7,8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；和(S)-2-(5，6，7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3- 二氢喝唑并 [3，2-al嘧咬-7-酮。上述化合物可以以盐形式或者作为对映异构体、立体异构体或互变异 构体或作为外消旋混合物存在。在本发明的另 一项实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基 =是双键；P为i;n为0;X和Y为氧；R" R3、 R4和Rs为氢；R2为氢、CF3、直链或支链(d-do)烷基、(C6，dn)芳基或(C6，do)芳基 (C广C4)烷基；Rs选自取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或 未取代的瘗吩基、取代或未取代的苯并瘗吩基、取代或未取代的吲咮基、 取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的噻喳基、取代或未取代的吡 咯基、取代或未取代的吡咬基、取代或未取代的四氢异会啉基、取代或未 取代的四氢喹啉基、取代或未取代的异会啉基、取代或未取代的奮啉基、 取代或未取代的四氢二苯并呋喃基以及取代或未取代的六氢二苯并呋喃基；其中所述取代基选自CF3、 OCF3、氟、氯、溴、CN、直链或支链(d-C20)烷基、(C广C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-do)环烷基(CR9R一m、取 代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9R,。)m、取代或未取代的(C6，d。)芳基(C3-C8) 环烷基、取代或未取代的(Cs-C,3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(d-C2。)烷氧基、取代或未取代的(C6，d。)芳氧基、取代或未取 代的杂芳氧基，取代或未取代的哌咬基(CR9R,。)m、取代或未取代的哌溱基(CR9R1())m以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R，o)m;其中 m为0或1;R9和R10相同或不同且彼此独立地选自氢或(C，-C4)烷基；或 R9和Rie与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8环。 该实施方案的式(I)化合物也可以以盐形式存在。此外，该实施方案的 式(I)化合物可以作为特定的对映异构体、立体异构体或互变异构体或作为 外消旋混合物存在；所有这类形式均为本发明的一部分。作为该实施方案的式(I)化合物的具体实例，列举出下述化合物，但不 限于此2-(lH-吲哚-5-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-环己基吡啶-3-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；(S)-2-(苯并噻唑-2-基氧基甲基)-2，3-二氢嗝唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮；(S)-2-(6-叔丁基苯并噻唑-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(2，5-二苯基-噻唑-4-基氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并3，2-aj嘧啶-7-酮；2-(5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2，3-二氢，恶唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2,3-二氢嗜唑并P，2-al嘧咬-7-酮；(S)-2-(苯并bl噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-(2-对甲苯基苯并[b噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并3，2-a嘧咬-7-酮；2-[2-(4-乙基苯基)-苯并bl噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-[2-(4-异丙基苯基)-苯并b噻吩-6-基氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧咬-7陽酮；
2-[2-(4-丙基苯基)-苯并[b噻吩-6-基氧基曱基卜2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶 -7-酮；
2-2-(4-叔丁基苯基)-苯并b噻吩-6-基氧基甲基卜2，3-二氢p恶唑并[3，2-a嘧 梵-7-酮；
2-[2-(2-氯吡啶-4-基)-苯并bl噻吩-6-基氧基甲基I-2，3-二氢哺、唑并[3，2-a嘧 咬-7-酮。
正如上文已经指出的，当可能时上述化合物可以以盐形式或者作为对 映异构体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在。 在本发明的另 一项实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基 :是双键； p为0或1; n为0或1; Y为氧或
X为氧或NRu，其中Ru为氢； R,、 R3、 R4、 R5、 R6和R7为氢；
R2为氢、CF3、直链或支链(C广do)烷基、(C6，do)芳基或(C6，d。)芳基
(d-d)烷基；
Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代 的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢芴基以及 取代或未取代的环己基；其中
所述取代基选自CF3、 OCF3、氟、氯、溴、CN、直链或支链(d-C20)
烷基、(C广C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-do)环烷基(CR9R,o)m、取 代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9Rn))m、取代或未取代的(C6,do)芳基(C3-C8) 环烷基、取代或未取代的(Cs-Ci3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或
未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、
直链或支链(d-C2。)烷氧基、取代或未取代的(C6，d。)芳氧基、取代或未取 代的杂芳氧基，取代或未取代的哌t基(CR9R一m、取代或未取代的哌溱基
(CR9R1())m以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R一m;其中
50m为0到3的整数；
R9和R1()相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-CO烷基；或 R9和R,。与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-Cs环。 该实施方案的式(I)化合物也可以以盐形式存在。此外，该实施方案的 式(I)化合物可以作为特定的对映异构体、立体异构体或互变异构体或作为 外消旋混合物存在；所有这类形式均为本发明的一部分。
作为该实施方案的式(I)化合物的具体实例，列举出下述化合物，但不 限于此
2- (千氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮；
3- (4-叔丁基爷氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； (S)-2-(千氧基曱基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； 2-[2-(4-环己基苯基)-乙基]-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；以及 2-l(4-环己基苯基氨基)-甲基]-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮。
正如上文已经指出的，当可能时上述化合物可以以盐形式或者作为对 映异构体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在。
最后，在本发明的另一项实施方案中，式(I)化合物具有下列取代基 二是双键；
P为i;
n为0;
X为硫；
Y为氧；
R,、 R3、 R4和Rs为氢；
R2为氢、CF3、直链或支链(d-C,。)烷基、(C6，d。芳基或(C6，d。)芳基
(C,-C4)烷基；
Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代 的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢芴基以及 取代或未取代的环己基；其中
所述取代基选自CF3、 OCF3、氟、氯、溴、CN、直链或支链(C,-C20)
烷基、(d-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9R!。)m、取代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9R一m、取代或未取代的(C6，do)芳基(C:rC8) 环烷基、取代或未取代的(CVd3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或 未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、 直链或支链(CrC2。)烷氧基、取代或未取代的(C6，d。)芳氧基、取代或未取
代的杂芳氧基，取代或未取代的哌咬基(CR9R,o)m、取代或未取代的哌溱基
(CR9R1())m以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R,。)m;其中 m为0到3的整数；
R9和R，。相同或不同且彼此独立地选自氢或(C广C4)烷基；或 R9和Rio与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的QpC8环。 该实施方案的式(I)化合物也可以以盐形式存在。此外，该实施方案的 式(I)化合物可以作为特定的对映异构体、立体异构体或互变异构体或作为 外消旋混合物存在；所有这类形式均为本发明的一部分。
作为该实施方案的式(I)化合物的具体实例，列举出下述化合物，但不 限于此
2-(4-叔丁基苯基硫基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮。
正如上文已经指出的，上述化合物可以以盐形式或者作为对映异构 体、立体异构体或互变异构体或作为外消旋混合物存在。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的任意方法来合成。具 体地说，用于制备本发明化合物的一些起始原料是已知的或其本身可从商 业途径获得。本发明的化合物以及一些前体化合物也可以通过如文献中所 报道的和如本文进一步描述的用于制备类似化合物的方法来制得。
更具体地说，本文所公开的化合物可以按照流程A - C的下述方法来 合成，其中n、 p、 X、 Y、 R" R2、 R3、 R4、 R5、 &、 R 和Rs如式I中 所定义，另有指示除外。流程G和H说明了合成式I化合物的其它途径， 其中为简化起见， 一些取代基显示为氢。用于制备式(I)化合物的一些中间 体是已知的，可以按照本领域技术人员已知的方法制得。 一些其它中间体 是新的，可以按照本文所述的方法(流程D - F)或通过本领域已知的方法制得。
流程A说明了制备式(I)化合物的方法，其中p为1， R!为氢，为双键，且X和Y为氧。如所指出的那样，起始材料式(VIII)的醇是现有技 术中可获得的，或者可以通过各种合成方法制得，下文流程D-F详细说 明了其中的几种合成方法。<formula>formula see original document page 53</formula>在流程A的第Al步中，使式VIII的醇与式(IX)的表氯醇在适宜的溶 剂和反应条件中反应。 一般来说，该反应可以在适宜碱的存在下进行。碱 的实例包括碱金属的碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，以及 碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯。但是， 其它碱如碱土金属碳酸盐如碳酸钡或任意其它适宜的碱或碱的混合物均 可用于该反应。该反应可以在任意有机溶剂中进行，如丙酮、甲乙酮、乙 腈、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)、 二甲基乙酰胺(DMAC) 等，或此处所列溶剂的混合物。该反应还可以采用水作为溶剂进行。该反 应通常在环境温度和/或高于环境温度、包括溶剂的回流温度下进行。 一般 来说，该反应在约环境温度到约15(TC的温度范围内进行，这取决于所用 溶剂和/或溶剂混合物的沸点。还应当指出，如流程A第Al步中说明的亲 核加成反应可更方便地用式(VIII)的醇和其中R3、 R4和Rs为氢的式(IX) 的环氧乙烷进行。但是，本领域技术人员容易想到能够采用本领域可获得
它取代基的类似反应。
在流程A的第A2步中，式(X)化合物与适宜的氨腈化合物在适宜溶剂 中反应形成式(xi)的p恶唑胺。任何与环氧化物反应形成哺唑胺的已知氨腈 化合物均可用于该反应。适于该目的的氨腈包括但不限于氢氰氨基钠(sodium hydrogen cyanamide)、氩氛氛基裡(lithium hydrogen cyanamide)、 氢氰氨基钾(pota ssium hydrogen cyanamide)、 氬氛氛基艳(cesium hydrogen cyanamide)等。该反应通常可以在醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇 等或其混合物中进行。该反应在适宜温度如在约环境温度至高于环境温度 下进行。
在流程A的第A3步中，式(XI)的嗜、唑胺最后与其中Rc为(CVC4)烷基 的式(XII)的a，p-不饱和炔酸酯反应形成式(la)化合物，其中p为1， R!为 氢，=为双键，且X和Y为氧。同样，该反应可采用本领域技术人员 已知的任意方法进行。通常，这类加成反应在适宜的醇溶剂如甲醇、乙醇 或异丙醇或其混合物中进行。这类加成反应还可以采用式(XII)的a，p-不饱 ，;t犬酸日g个^TTF为谷:^j3Zi^丁。》炎艮乂旦ua/帀在*1、》兄 血厌王向丁*1、》兄》益厌9^"^ 件下进行。更概括地说，该反应在溶剂的回流温度下进行。但是，涉及微 波炉的高于环境温度也可以用于在约IO(TC到约200。C的温度范围内进行 该反应。可以采用适当的起始原料类似地合成各种其它式(I)化合物。例如， 其中X为硫的式(I)化合物可以以相应的式(VIII)的巯基化合为原料制得。 类似地，其中Y为硫的式(I)化合物可以采用硫代-a，j5-不饱和炔酸酯制得。
流程B说明了式(Ib)的立体特异性化合物的制备。因此，按照流程B， 采用立体选择性反应条件制得式(I)化合物，其中p为1、 X和Y为氧，R,、 R3、 R4和Rs为氢。首先，以式(IXa)的立体特异性环氧乙烷为原料制得式 (Xa)的立体特异性环氧乙烷。同样如说明的那样，这类立体特异性反应可 以更方便地采用其中n=0的式(VIII)醇和式(IXa)的环氧乙烷来进行。在流 程B的第Bl步中，式(Xa)的环氧乙烷的(S)-对映异构体可以以式(IXa)的 环氧乙烷的(R)-对映异构体为原料在立体特异性取代反应中通过使其与式 (VIII)的醇反应而形成。通常，这类立体特异性取代反应产生约60:40到 70:30的对映异构比例。但是，现在已经令人惊奇地发现，采用适宜的溶 剂如丙酮在约40。C到约50。C的反应温度下可形成超过约99:1的对映异构 比例。化合物的对映异构纯度是通过手性高效液相色镨法(HPLC)或通过任 何其它已知的文献方法测定的。以式(IX)的(S)-对映异构体为原料可以类似 地形成式(X)的(R)-对映异构体。然后，将如此所得的式(Xa)的立体特异性
54(S)-对映异构的环氧乙烷如下转化为式(Ib)的立体特异性(S)-对映异构化合物按照上文流程A中所给出的方法，首先在第B2步中形成式(XIa)的立体特异性(S)-对映异构的喁唑胺，随后在第B3步中通过与适宜的其中Rc为(C广C4)烷基的式(XH) a，P-炔酸酯反应转化为式(Ib)化合物。
流程B
第B2步
Re-(CR6R7VOH + c|/\7第"R8-(CR6R7)n-o
H O HO
(vm)
H2、0 H
(IXa)
(Xa)
N-^、一0-(CR6R7)n-R8
第B3步 o ,H
(Xla)
.OFL ^N、R。
:.,,,zO-(CR6R7)n-R8
(XII) O
(lb)
流程C说明了式(Ic)化合物的制备，其中二是单键。使流程A的第A2步中形成的式(XI)的嚅唑胺与其中Rc为(d-C4)烷基的式(XIII)的a，卩-不饱和链烯酸酯反应形成式(Ic)化合物。该反应可以通过任意已知的文献方法进行。通常，这类反应如上文流程A第A3步中所述在醇溶剂中进行。同样，如上所述，式(XIII)的a，P-不饱和链烯酸酯本身可以用作溶剂。
流程C
H2N
O、 Rs
第Cl步
(XI)
0-(CR6R7)n-R8 _^3RC
^I O R，
(xm)
0-(CR6R7)n-R8
R2 R3(lc)
最后，流程D到F说明了一些起始醇的制备，其中n为O且Rs为取代的苯基。因此，流程D到F描述了可用作式(VIII)起始醇的各种苯酚的合成。
例如，流程D说明了采用4-千氧基-溴苯作为起始材料制备式(VIIIa)苯酚。在流程D的第Dl步，使4-节氧基-溴苯首先与镁反应被转化为格氏试剂，然后使其与式(XIV)的环酮反应(其中Z-CH2或氧，JLm = 0、 l或在流程D的第D2步中，使式(XV)化合物在适宜的反应条件下进行脱水反应以形成式(XVI)化合物。这类脱水反应通常在醇溶剂如乙醇中、在酸催化剂如盐酸的存在下进行。该反应可以在大约低于环境温度到高于环境温度的反应温度下进行。例如，可以采用约30。C到约60。C的温度范围。最后，在流程D的第D3步中，使式(XVI)化合物进行还原裂解反应以形成式(VIIIa)的取代的酚化合物。该还原裂解反应可采用本领域已知的任意方法进行。例如，这类还原裂解可以在氢气氛围中通过采用氩化催化剂如钯/活性炭进行。
流程E说明了制备式(VIIIb)的取代的酚化合物的另 一种制备方法，式(VIIIb)的取代的酚化合物还可以用作合成式(I)化合物的起始醇。式(VIIIb)的酚化合物主要被氮杂环取代，其可以容易地通过茴香醚在酸性条件下的亲电取代来合成，如流程E所示。
2)形成式(XV)化合物。格氏反应通常在醚溶剂如四氢呋喃(THF)或二乙醚中进行。然后使如此形成的格氏试剂与式(XIV)的环酮反应，生成式(XV)的醇。<formula>formula see original document page 57</formula>
(V川b)
在流程E的第El步中，使茴香醚与式(XVII)的氧代-氮杂环进行亲电
取代反应，其中11为<:1-(:4烷基且111 = i或2。在该步骤中可以采用任意已知的亲电取代反应条件。例如，使茴香醚与式(xvn)化合物在盐酸存在下反应获得式(xvin)化合物，式(xvni)化合物又进行氢化反应形成式(xix)化合物。例如，该氢化反应可以在氢气氛围中采用把/活性炭催化进行。最后，式(xix)化合物进行脱甲基反应，形成游离的式(vnib)酚化合物。各种已知的脱烷基、优选脱曱基化反应条件可用于此目的。 一个这类
实例包括使式(xix)化合物与酸如氢溴酸反应以形成式(VIIIb)化合物。
最后，流程F说明了式(VIIIc)酚化合物的制备。在该说明中，在流程F的第Fl步中，式(VIIIc)酚化合物系列可以通过采用式(XX)醇如下制得使式(XX)醇与苯酚在适宜酸催化剂如对甲苯磺酸的存在下反应，形成式(VIIIc)酚化合物。如此处所说明的那样，取代基Rd、 Re和Rf为如本文所述的任何可行的取代基。
流程F <formula>formula see original document page 57</formula>流程G说明了在立体特异性反应条件下、即基本上在对映选择性反应 条件下制备本发明的式(I)化合物的另一种方法。也就是在允许形成高度保 留旋光中心的构型的式(I)化合物的条件下。
流程G
在流程G的第Gl步中，式(XXI)化合物与氰氨基钠(sodium cyanamide)反应形成式(XXII)化合物，其中Rg为取代或未取代的芳基磺 酰基，例如取代或未取代的苯基磺酰基如对甲苯磺酰基等。该反应可采用 本领域技术人员已知的任意方法进行。通常，该^^应在醇溶剂如甲醇中于
室温下进行，以获得对应的式(xxn)的二氢p恶唑胺。
在流程G的第G2步中，式(XXII)化合物与式(XXIII)的烷基炔酸酯反 应以形成式(XXIV)化合物。同样，该反应可采用本领域技术人员已知的任 意方法进行。通常，该反应可以在溶剂的回流温度下进行，但是也可以根 据起始化合物(XXII)和(XXIII)的类型采用其它反应条件。
最后，在流程G的第G3步中，式(XXIV)化合物与适宜的式ArOH的 羟基化合物反应，其中Ar为取代或未取代的芳基、例如取代或未取代的 苯基，或者与式HAROH的分子反应，其中HAR为取代或未取代的杂芳 基、例如取代或未取代的苯并噢吩。该取代反应通常在非质子极性溶剂如 DMF或乙腈中和在适宜碱如碱金属碳酸盐如碳酸铯或有机碱如三乙胺的 存在下进4亍。或者，也可以在适宜溶剂如乙腈或DMF中用氢化钠和ArOH 或HAROH的混合物对非质子溶剂如DMF或乙腈/二氯甲烷/DMSO中的 式(XXIV)化合物进行处理。反应温度可以是低于环境温度至环境温度至高 于环境温度的，但是通常反应在环境温度至30到60C的适度较高温度下
58进行。
流程H
第H1步 a「,ha》 q 1, q "
。J^r1 -一 、0J^R1 ,2
，、ri、 ，0 T
)\。《 ho人r2 (xxvm)
(XXV) 。、r2 二 匕,
(XXVI) (XXV||) 第H2步
(I)
流程H说明了在立体特异性反应条件下、即基本上在对映选择性反应 条件下制备式(I)化合物的另一种方法。也就是在允许形成高度保留旋光中 心的构型的式(I)化合物的条件下。在流程H的第H1步中，式(XXV)的酯 首先与LDA反应，然后与式(XXVI)的另一种酯缩合形成式(XXVII)化合 物。在式(XXV)和(XXVI)中，Rh和Ri独立地为低级烷基，优选为C广Ct 烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基。该缩合反应可采用本领域已知的 任意方法进行。更通常而言，该反应在惰性氛围中、在大约低于环境温度 的温度如-78。C到环境温度下、在适宜的非极性有机溶剂如己烷、THF等 中进行。
在流程H的第H2步中，式(XXVII)化合物然后与式(XXVIII)的二氢喝 唑胺反应形成具有如流程H所示取代基的式(I)化合物。对R,和R2定义的 所有取代基均可按照该流程进行，但是对式(I)化合物而言更优选R，为烷 基、 一氟或二氟烷基或烷氧基烷基，和R2为氢、烷基、 一氟或二氟烷基、 芳基烷基或烷氧基烷基。如上文所定义，Ar和HAR分别为取代或未取代 的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在该实施方案的另一个方面，本发明还涉及在需要此类治疗的患者中 调节一种或多种代谢型谷氨酸受体功能的方法。该方法涉及施用有效量的 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构
体或其外消旋混合物。
在另 一项实施方案中，本发明还涉及采用有效量的本发明的式(I)化合 物治疗特定疾病、障碍或病症的方法。可以用本发明的式(I)化合物治疗的 特定疾病包括但不限于神经或精神障碍。本文所用的"精神障碍"应当具有与美国精神病学协会《精神病诊断和
统计手册》第4版("DSM-IV，，)中定义的"精神病"(psychotic disorder)相同 的含义，此处引入本文作为参考。短时精神障碍的基本特征是涉及至少一 种下述阳性精神病症状突然发作的紊乱妄想、幻觉、言语紊乱(如频繁地 离题或不连贯)或者严重无序或紧张性的行为(标准A)。紊乱的发作持续至 少一天，但短于一个月，个体最终完全恢复到发病前的功能水平(标准B)。 这种紊乱不能较好地通过具有精神病特征的心境障碍、通过分裂情感性障 碍或通过精神分裂症来解释，并且不是由于物质(如致幻剂)的直接生理效 应或一般医疗状况(如硬脑膜下血肿)造成的(标准C)。应当进一步指出本 领域技术人员知道本文所述的神经和精神疾病有供选的命名法、疾病分类 学和分类系统，并且这些系统随着医学科学的进步而发展。
另外还知道本领域技术人员可以通过用有效量的本发明的式(I)化合 物治疗正在受疾病困扰的患者或者预防性地治疗受疾病困扰的患者来影 响神经和精神紊乱。因此，术语"治疗，，意欲指所有可以减緩、中断、阻止、
控制或停止如本文所述的神经或精神紊乱的发展的方法，而不是一定表示 完全消除所有的紊乱症状，并且意欲包括这类神经和精神紊乱的预防性治 疗。
在本发明的另 一项实施方案中，可用本发明的式(I)化合物治疗的特定 疾病包括但不限于焦虑、偏头痛、精神分裂症、癫痫和疼痛。
本领域技术人员容易理解本文特别给出的病状和疾病状态不意欲限 制而是旨在说明本发明化合物的功效。因此，应当理解本发明的化合物 可用于治疗任何涉及代谢型谷氨酸受体功能的作用的疾病。也就是说，本 发明的化合物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)、特别是mGluR2的调节剂， 可以被有效地施用来改善完全或部分由mGluR2介导的任意疾病状态。
如本文公开的本发明方法中所用的化合物的所有各种实施方案均可 用于如本文所述的治疗各种疾病状态的方法。如本文所述，本发明的方法 中所用的化合物能够调节mGluR2的作用并由此减轻由mGluR2的活性而 造成的作用和/或状况。在本发明的方法的另一项实施方案中，本发明的化 合物可以通过本领域已知的任意方法施用。具体地说，本发明的化合物可经由口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内、脑室内(icv)或局
部途径施用。
最后，在本发明的另一项实施方案中，还提供了包含药学上可接受的 载体和本发明的式(I)化合物、包括所述化合物的对映异构体、立体异构体 和互变异构体以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物的药物组合 物，其中所述化合物具有如本文所述的式I所示的通式结构。
如本文所述，本发明的药物组合物具有调节mGluR2的功能，因此可 用于在患者中治疗涉及mGluR2作用的任意疾病、病症或障碍。同样，如 上文所述，如本文公开的本发明化合物的所有优选的实施方案均可用于制 备如本文所述的药物组合物。
本发明的药物組合物优选是单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶嚢剂、 粉末剂、颗粒剂、无菌的胃肠道外溶液或混悬液、定量气雾剂或液体喷雾 剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口服、胃肠道外、鼻内、 舌下或直肠施用，或者用于经吸入或^施用。或者，药物组合物可以以 适于每周一次或每月一次施用的形式呈现；例如，活性化合物的不溶性盐
如癸酸盐可以适于提供用于肌内注射的贮库制剂。可以包括含有活性成分 的可溶蚀性聚合物。对于制备固体組合物如片剂而言，将主要活性成分与 药用载体如常规的片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶质和其它药用稀释剂如水混合，从而形 成含有本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的均一混合物的固体
预制组合物。当我们说这些预制组合物为均一时，其指活性成分均匀地分 散在整个组合物中以便组合物可以被容易地细分为同等有效的单位剂量 形式如片剂、丸剂和胶囊剂。该固体预制组合物然后被细分为含有0.1到 约500mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂量形式。矫味的单位剂 量形式含有l到100mg、例如l、 2、 5、 10、 25、 50或100mg活性成分。 该新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或被复合以提供具有长效优点的剂 量形式。例如，片剂或丸剂可包含内剂量部分和外剂量部分，其中外剂量 部分是包裹内剂量部分的形式。两个部分可以通过肠衣层分隔开，肠衣层 用于抵抗内剂量部分在胃中崩解并允许其完整地进入十二指肠或延迟释
61放。多种材料可用于这类肠衣层或包衣，这类材料包括多种聚合酸
(polymeric acid)以及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的材料的混 合物。
可以包含本发明的新组合物的、用于经口服或注射施用的液体形式包 括水性溶液、适宜矫味的糖浆剂、水性或油混悬剂以及含有可食用油如棉 籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用溶媒。 适用于水性混悬剂的^t或助悬剂包括合成和天然胶质如黄蓍胶、阿拉伯 胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮 或明胶。
本发明的药物組合物可以通过本领域已知的任意方法施用。通常，本 发明的药物组合物可经由口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜 内、脑室内(icv)或局部途径施用。本发明的药物组合物的优选施用是经由 口服和鼻内途径施用。任意已知的经由口服或鼻内途径施用药物组合物的 方法均可用于施用本发明的药物組合物。
在治疗如本文所述的各种疾病状态时，适宜的剂量水平是每日约0.01 至250mg/kg,优选每日约0.05至100mg/kg，尤其是每日约0.05至20mg/kg。 该化合物可以按照每日l至4次的方案施用。
通过以下实施例对本发明作了进一步说明，这些实施例仅用于说明目 的，绝非以任何方式限制本发明的范围。
实施例(综述)
反应通常在氮气氛围中进行。溶剂经硫酸钠或硫酸镁干燥，在真空下 在旋转蒸发仪上蒸发。TLC分析采用EM Science珪胶60 F254板进行， 可能时通过UV照射实现可视化。快速色谱法采用Isco预装硅胶短柱进行。 NMR色i普法在Gemini 300或Varian VXR 300光镨仪上以300 MHz 运行，在氘化溶剂如DMSO-d6或CDCl3中进行测定，另有说明除外。化 学位移值以百万分之一(ppm)表示，以四甲基甲硅烷(TMS)作为内标。 LC/MS在Micromass Platform LCZ上运行。
如下列实施例和制备中所用的那样，此处所用的术语应当具有指定的含义"kg"指千克，"g"指克，"mg"指毫克，"ng"指微克，"pg，，指皮克，"lb" 指磅，"oz"指盎司，"mol"指摩尔，"mmol"指毫摩尔，"nmole"指微摩尔， "nmole"指纳摩尔，"L"指升，"mL"或"ml"指毫升，"nl"指微升，"gal，，指 加仑，"。C"指摄氏度，"Rf"指保留因子，"mp"或"m.p."指熔点，"dec"指 分解，"bp，，或"b.p."指沸点，"mmHg，，指以毫米汞柱计的压强，"cm，，指厘 米，"nm"指纳米，"abs."指绝对的，"conc.，，指浓的，"c，，指以g/mL计的浓 度，"THF"指四氢吹喃，"DMF"指二甲基甲酰胺，"NMP"指l-甲基-2-他 咯烷酮，"EtOH，，指乙醇，"MeOH，，指甲醇，"EtOAc，，指乙酸乙酯；"盐水" 指饱和氯化钠水溶液，"M"指摩尔，"mM"指毫摩尔，"nM"指微摩尔，"nM" 指纳摩尔，"N，，指当量，"TLC，，指薄层色谱法，"HPLC，，指高效液相色谱 法，"i.p."指腹腔内地，"i.v."指静脉内地，anhyd-无水的；aq =含水的、 水性的，min =分4中；mins =分钟；h或hr =小时；d =天；psi =磅/ 平方英寸；atm=大气压；sat.=饱和的；s=单峰，d=双峰；t=三重 峰；q=四重峰；m=多重峰；dd=双重双峰；br=宽峰；LC =液相色 语法；MS -质谱法；ESI=电雾化离子化；CI=化学电离；RT=保留 时间；M=分子离子。旋光度aj/5采用具有钠灯、D线(58911111)、光程长 度lOOnm的珀金埃尔默(Perkin Elmer)旋光计341型测量于25C测量，其 中浓度和溶剂如下文各实施例中所示。
实施例1
(S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-;酮<formula>formula see original document page 63</formula>
第1步2-(4-叔丁基苯氧基曱基)-环氧乙烷
向(R)曙表氯醇(12.4g， 134mmol)和4-叔丁基苯酚(10.0g， 66.8mmol)在丙 酮(501111)中的混合物中加入碳酸钾(9.248， 66,8mmo1)。将该混合物于45°C 搅拌96小时。然后将反应混合物浓缩以除去丙酮。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，在真空下浓缩。所得残余物经快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/
庚烷)，得到9.18g(67。/o)(S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)环氧乙烷。
C13H1802 (206.28), LCMS (ESI): 248.17 (M+H+CH3CN).
'H NMR (CDC13， 300MHz), S 7.31 (d， 2H)， 6.86 (d， 2H)， 4.18 (dd， 1H)， 3.97
(dd， 1H)， 3.34 (m， 1H)， 2.90 (t， 1H)， 2.75 (dd， 1H)， 1.27 (s， 9H),
第2步(S)-5-(4-叔丁基苯氧基曱基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺
向剧烈搅拌的氢氰氨基钠(2.92g， 44.5mmol)的甲醇(40mL)溶液中滴加 (S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-环氧乙烷(9.18g， 44.5mmo1)。反应混合物在室 温下搅拌过夜，然后将反应混合物浓缩以除去甲醇。加入无水二乙醚 (150mL)。所得白色沉淀经硅藻土过滤，将滤液浓缩。残余物经快速色谱 法纯化(硅胶，7N NH3曱醇/二氯甲烷溶液)，得到4.53g (41%) (S)-5-(4-叔 丁基苯氧基甲基)-(4，5-二氢喁唑-2-基)胺。 C14H20N2O2 (248.33)， LCMS (ESI): 249.17 (M++H).
'H NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.31 (d， 2H)， 6.86 (d, 2H)， 4.91 (m, IH)， 4.0 (v. br" 2H)， 4.04 (AB-m， 2H)， 3.92 (dd， 1H)， 3，61 (dd， IH)， 1.29 (s, 9H). 第3步(8)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-3]嘧啶-7-酮
向(S》5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺(4.53g， 18.3mmol) 的乙醇(35mL)溶液中加入丙炔酸乙酯(2.328， 23.7mmol)。将反应混合物于 回流温度搅拌6小时。在30。C搅拌混合物几分钟，然后冷却至室温。收集 所得晶体，用己烷洗涤两次。所得固体于6S。C在高真空下干燥18小时， 得到2.8g (50%) (8)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-31嘧^:-7-
酮。[(xd25 -54.04 (c 0.503， CHC13).
C17H20N2O3 (300.36)， LCMS (ESI): 301.15 (M++H).
，H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.31 (d， 2H)， 7,24 (d， IH)， 6.81 (d， 2H)， 6.09 (d, IH)， 5.27 (m， IH)， 4.21-4.41 (m， 4H), 1.29 (s， 9H).
64实施例2
2-(4-氟苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧淀-7-酮
第1步2-(4-氟苯氧基曱基)-环氧乙烷
向表氯醇(9.8g， 106mmol)和4-氟苯酚(2.38g， 21.2mmol)在乙腈(40ml) 中的混合物中加入碳酸铯(6.9g， 21.2mmo1)。混合物在回流温度下加热3小 时。冷却反应混合物，倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取两次。合并有机 相，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SCM，浓缩，在高真空下干燥过夜，得到 产品，为油(3.44g, 96%)。
C9H9F02 (168.05)， LCMS (ESI): 210.10(M+H+CH3CN)
JH NMR (CDCb， 300MHz), S 6.93-7.02(m， 2H)， 6.83-6.91 (m， 2H), 4.21 (dd，
IH)， 3.92 (dd， IH)， 3.35 (m, IH)， 2.92 (t， IH)， 2.75 (dd， 1H).
第2步5-(4-氟苯氧基甲基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺
向剧烈搅拌的氢氰氨基钠(0.64g, 10.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加 2-(4-氟苯氧基甲基)-环氧乙烷(1.68g， lOmmol)，然后将反应混合物在室温下 搅拌过夜。将反应混合物浓缩以除去甲醇。加入无水二乙醚(50mL)，然后 经硅藻土过滤除去所得白色沉淀，将滤液浓缩。残余物经快速色谱法纯化 (硅胶，7NNH3甲醇/二氯甲烷溶液)，得到0.77g(37y。)(S)5-(4-氟苯氧基甲 基)-(4，5-二氢哺唑-2-基)胺。
C,oH"FN2C)2 (210.08)， LCMS (ESI): 211.10 (M+H).
*H NMR (CDC13， 300MHz), 5 6.93-7.03 (m， 2H)， 6.82-6.91 (m， 2H)， 4.91 (m， IH)， 4.2 (v. br" 2H)， 4.02 (AB-m， 2H)， 3.93 (dd， IH)， 3.61 (dd， 1H). 第3步2-(4-氟苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-^嘧淀-7-酮
向5-(4-氟苯氧基曱基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺(4.20g， 2.00mmol)的乙醇 (8mL)溶液中加入丙炔酸乙酯(0.25g， 2.60mmol)。将反应混合物于回流温度 搅拌6小时。在30匸搅拌混合物几分钟，然后冷却至室温。收集所得晶体， 用己烷洗涤两次。固体于65X:在高真空下干燥18小时，得到0.23g(50。/。)2-(4-氟苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮。 C13H FN203 (262.07)， LCMS (ESI): 263.08 (M++H).
，H匪R (CDC13，300 MHz) S 7.25 (d， 1H)， 6.99 (m， 2H)， 6.83 (m， 2H)， 6.09 (d， 1H)， 5.28 (m， 1H)， 4.19-4.43 (m, 4H)
实施例3
2-(4-叔丁基苯基硫基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
按照实施例2的合成所用的方法由4-叔丁基苯硫酚和表氯醇制得标题 化合物。
C17H20N2O2S (316.12)， LCMS (ESI): 317.15 (M+H).
，H醒R (DMSOd6， 300 MHz) 5 7.70 (d， 1H)， 7.37 (s， 4H)， 5.79 (d， 1H)， 5.07 (m， 1H)， 4.35 (t， 1H)， 3.99 (dd， 1H)， 3.46 (AB-m， 2H)， 1.28 (s， 9H).
2-(4-叔丁基环己基氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮。
第l步2-(4-叔丁基环己基氧基甲基)-环氧乙烷
将表氯醇(10.60g， lllmmol)和三辛基甲基氯化铵(Aliquat 336， 0.5g)溶 于环己烷(45mL)中。加入4-叔丁基环己醇(4.34g， 27.8mmo1)，用氢氧化钠 水溶液(50。/。水溶液，7.5mL)稀释反应混合物。将两相系统于卯C在剧烈搅 拌下加热5小时。混合物用水(300mL)稀释，用己垸、然后用乙酸乙酯萃 取两次。合并的有机萃取物用稀NH4C1、水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩， 得到略带黄色的软固体(6.10g)，未经进一步纯化进行使用。 C13H2402 (212.17)， LCMS (ESI》254.24 (M++H+CH3CN).
实施例4第2步5-(4-叔丁基环己基氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺
按照实施例1第2步中化合物制备所采用的方法，由2-(4-叔丁基环己 基氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。 C14H26N202 (254.19)， LCMS (ESI): 255.18 (M+H).
，H NMR (CDC13， 300MHz)， 5 4,69 (m， 1H)， 3.86 (v. br" 2H)， 3.80 (dd， 1H)， 3.62 (dd， 1H)， 3.46 (AB-m， 2H)， 3.19 (m， 1H)， 2.06 (br" 2H)， 1.80 (br" 2H)， 0.86-1.38 Cm， 5H)， 0.85 (s， 9H).
第3步2-(4-叔丁基环己基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮。
按照实施例1第3步中化合物制备所采用的方法，由5-(4-叔丁基环己 基氧基甲基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺制得标题化合物。 C17H26N203 (306.13)， LCMS (ESI): 307.19 (M+H).
NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.20 (d， 1H)， 6'05(d， 1H)， 5.04 (m， 1H)， 4.19 (AB-m， 2H)， 3.78 (AB-m， 2H)， 3.23 (m, 1H)， 1.99 (m， 2H)， 1.78 (m， 2H)， 0.91-1.18 (m， 5H)， 0.86 (s， 9H).
2-[4-(4，4-(二甲基)-环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a]嘧梵-7-酮
第i步4，4-二甲基环己酮
向O.lg把/活性炭(10%)中加入4，4-二甲基环己烯-2-酮(6.23g， 50mmo1) 的石油醚溶液。在1个大气压的氢气下搅拌该混合物加小时。经硅藻土过 滤后，在减压下除去溶剂，得到白色固体(5.7g，92。/。)。 C8H140 (126.10), LCMS (ESI): 127.1 I(MVH). & NMR (CDC13， 300MHz)， 5 2.35 (t, 4H), 1.68 & 4H)， 1.16 (s, 6H). 第2步l-(4-节氧基苯基)-4，4-二甲基环己醇
将镁屑(1.85g, 76.1mmol)置于250mL圆底烧瓶中，在真空中不加溶剂 的状态下搅拌过夜。向镁屑中历经15分钟加入无水THF (lOmL)和在无水 THF (40ml)中的各爷氧基溴苯(10.0g， 38.0mmol)。反应完全后，将所得灰 色浆状物在60。C搅拌2小时。向在冰水浴上冷却的浆状物中加入4，4-二甲
实施例5
67基环己酮(3,36g， 26.6mmoI)的THF (15mL)溶液。室温下搅拌反应混合物1 小时，然后在减压下除去溶剂。残余物在EtOAc/饱和NH4C1之间分配。 用EtOAc萃取该混合物两次。合并有树目，干燥(Na2S04)并浓缩。残余物 经珪胶柱色谱法纯化(用10-40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4.14g (50%)
l-(4-爷氧基苯基)-4，4-二甲基环己醇。 C2iH2602 (310.19), LCMS (ESI): 293.18 (M^+H-KbO).
NMR (CDC13, 300MHz), S 7.28-7.46 (m, 7H), 6.92 (d， 2H), 5.97 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.39 (br. s, 2H), 1.97 (br. S, 2H), 1.48-1.55 (m， 2H) 0.95 (s， 6H). 第3步l-千氧基-4-(4，4-二甲基环己-l-烯基)-苯
将l-(4-千氧基甲基)-4，4-二甲基环己醇(4.14g， 13.3mmol)在搅拌下溶于 乙醇(80mL)中，然后加入浓盐酸(8ml)。将搅拌中的混合物加热到S0t:达 1.5小时。在减压下除去溶剂。残余物用氢氧化铵碱化，用EtOAc萃取三 次，合并有机萃取物并浓缩，得到l-苄氧基-4-(4，4-二甲基环己-l-烯基)-苯， 为白色固体(3.98g， 99%)。 C2iH240 (292.42), LCMS (ESI): 293.21(M""+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.28-7,46 (m， 7H), 6.92 (d， 2H)， 5.97 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.39 (m， 2H), 1.97 (m, 2H), 1,48-1.55 (m， 2H)， 0.95 (s， 6H). 第4步4-(4，4-二甲基环己基)-苯酚(流程4)
向0.20g把/活性炭(10%)中加入l-苄緣-4-(4，4-二曱基环己-l-烯基) 苯(3.98g， 13.3mmol)的乙醇(80mL)/THF (40mL)/水(96mL)溶液。混合物在 室温下于50 psi氢化过夜。混合物经硅藻土过滤，将滤液浓缩为固体(2.71g， 99%)。
C函oO (204.15)， LCMS (CI): 204.11(M^.
NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.09 (d, 2H)， 6.67 (d, 2H), 4.61 (s， 1H), 2.35 (m, 1H), 1.42-1.70 (迈，6H)， 1.29-1.37 (m, 2H), 0.96 (s， 3H), 0.95 (s, 3H). 第5步2-[4-(4,4-二甲基环己基)-苯氧基甲基-环氧乙烷
按照实施例2第1步中化合物制备所釆用的方法，由4-(4，4-二甲基环 己基)-苯酚和表氯醇制得标题化合物。Ci7H2402 (260.17), LCMS (ESI): 261.20 (M^+H).
& NMR (CDC13， 300MHz)， S 7.15 (d， 2H), 6.85 (d, 2H)， 4.18 (d4 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t^ IH)， 2.75 (dd, IH)， 2,36 (m, 1H), 1.42 -1.71 (m, 6H), 1.24-1.39 (m， 2H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
第6步5-[4-(4，4-二甲基环己基)-苯氧基甲基l-4,5-二氢嗜、唑-2-基胺
按照实施例1第2步中化合物制备所采用的方法，由2-[4-(4，4-二甲基 环己基)-苯氧基甲基-环氧乙烷和氢氰氨基钠制得标题化合物。 Ci8H26N202 (302.19)， LCMS (ESI): 303,21 (IV^+H).
!H NMR (CDCb, 300MHz)， S 7.15 (d, 2H)， 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m， 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.36 (迈，1H), 1.9 (v. bi" 2H), 1.43-1.72 (迈，6H), 1.24-1.38 (迈， 2H), 0.97 (s， 3H), 0.95 (s, 3H).
第7步2-4-(4，4-(二甲基)-环己基)-苯氧基甲基-:2，3-二氢嗜唑并[3，2-al嘧啶 -7-酮
按照实施例1第3步所用的方法，由5-[4-(4，4-二甲基环己基)-苯氧基
曱基]_4，5-二氢p恶唑-2-基胺制得标题化合物。 C16H25NO (354.19)， LCMS (ESI): 355.18 (MVH).
!H NMR (DMSO-de, 300MHz)， S 7.76 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (4 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (m, IH)， 4.38 (t， IH)， 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, IH)， 2.35 (m， 1H), 1.21-1,60 (m, 8H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) ,
2-[4-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
第i步4-(4-环氧乙烷基曱氧基苯基)-四氢吡喃
按照实施例2第1步中化合物制备所采用的方法，由4-(四氢吡喃-4-基)-苯酚和表氯醇制得标题化合物。
实施例6Ci4H1803 (234.13), LCMS (ESI): 257.15 (1Vf+Na).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.14 (d， 2H)， 6.88 (d, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.01-4.13 (叫2H), 3.96 (dd， 1H), 3.45-3.60 (m, 2H)， 3.34 (迈，IH)， 2.90 (X 1H), 2.75 (dd， 1H), 2.70 (m， 1H), 1.71-1.78 (m,4H).
第2步5-[4-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基甲基卜4，5-二氢哺、唑-2-基胺
按照实施例1第2步中化合物制备所采用的方法，由4-(4-环氧乙烷基 甲氧基苯基)-四氢吡喃和氢氰氨基钠制得标题化合物。 C15H20N2O3 (276.15), LCMS (ESI): 277.10 (IVT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7,15 (d， 2H)， 6.88 (d, 2H), 4.91 (m， IH)， 3.97-4.13 (m， 4H),' 3.92 (dd, 1H), 3.7 (v. br.， 2H), 3.45-3.64 (m， 3H)， 2.70 (m, 1H), 1.66-1.86 (m， 4H).
第3步2-[4-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-8嘧啶-7-
酮
按照实施例1第3步中制备所采用的方法，由5-[4-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基甲基-4，5-二氢嚅唑-2-基胺制得标题化合物。
C18H20N2O4 (328.14)， LCMS (ESI): 329.17 (M^+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.83 (d， 2H), 6.10 (d, 1H), 5.27 (迈， 1H), 4.224.20 (迈,4H), 4.07 (d, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 4H).
第1步2-节氧基甲基环氧乙烷
在室温下剧烈搅拌50 % w/w氢氧化钾水溶液P0mL)、表氯醇 "57mmo1, 20mL)和溴化四丁基铵(2.35mmo1， 0.75g)的混合物，在冰浴上冷 却。滴加苯甲醇(96.0mmol，10ml)，同时通过在冰浴上冷却反应混合物将反 应温度维持在约10。C。然后于室温下搅拌反应混合物过夜，之后将其倒入 水/水中，水相用二乙醚萃取。合并有机相，用盐水洗涤至中性，干燥 (Na2S04)。在减压下浓缩溶液。残余物经快速色谱法纯化(硅胶，2-10 %乙
实施例7
2-苄氧基甲基-2，3-二氢-恶唑并[3，2_a嘧啶-;酮
70酸乙酯/庚烷)，得到14.8经(94%)2-千氧基甲基环氧乙烷。
Ci0H12O2 (164.21), LCMS (ESI): 165.10 (M+H).
!H NMR (CDC13), 300MHz), S 7.26-7.38 (m， 5H), 4.59 (q， 2H)， 3.77 (dd, IH), 3.45 (dd， IH),
3.19 (m, IH), 2.80 (t, IH), 2.63 (dd, IH).
第2步5-爷氧基甲基-4，5-二氢哺唑-2-基胺
按照实施例1第2步中化合物制备所采用的方法，由2-节氧基甲基环
氧乙烷和氢氰氨基钠制得标题化合物。 CuH14N202 (206.10), LCMS (ESI): 207.08 (M"+H).
H NMR (CDC13)， 300MHz)， S 7.26-7.40 (m， 5H)， 4.74 (m, IH), 4.49-4.66 (m, 2H), 3.81 (m， IH), 3.35-3,63 (叫3H)， 3.5 (v. br" 2H)
第3步2-千氧基甲基-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
按照实施例1第3步所用的方法，由5-苯氧基甲基-4，5-二氢嗜唑-2-基 胺制得标题化合物。
C14H14N203 (258.20), LCMS (ESI): 259.08 (M^+H).
& NMR (CDC13)， 300MHz), 5 7.25-7.40 (m, 5H)， 7.18 (4 IH)， 6.04 (d, IH), 5.07 (m, IH), 4.59 (q, 2H), 4.20 (AB-迈,2H)， 3.78 (AB-m， 2H)，
实施例8
2-(4-叔丁基千氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3,2-al嘧啶-7-酮
第1步2-(4-叔丁基节氧基甲基)-环氧乙烷
按照实施例2第1步中化合物制备所采用的方法，由4-(叔丁基)-苯甲
醇和表氯醇制得标题化合物。
C14H20O2 (220.15)， LCMS (ESI): 262.18 (M^+H+CHsCN).
!H NMR (CDC13)， 300MHz), 5 7.38 (4 2H), 7.28 (d, 2H), 4.49-4.61 (q, 2H), 3.75 (dd, IH), 3.45 (dd, IH), 3.18 (m， IH)， 2.80 (t^ IH), 2.62 (dd, IH)， 1.32 (s, 9H). 第2步5-(4-叔丁基苄氧基曱基)-4，5-二氢嗜、唑-2-基胺
71按照实施例1第2步中化合物制备所采用的方法，由2-(4-叔丁基千氧 基甲基)-环氧乙烷和氢氰氨基钠制得标题化合物。
Ci5H22N202 (262.17)， 263.18 (MVH).
HNMR (CDC13)， 300MHz), 5 7.38 (4 2H), 7.27 (d4 2H), 4.73 (m, 1H)， 4.50-4.61 (m， 2H),
3.80 (dd, 1H), 3.56 (AB-m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.1 (v.br., 2H), 1.32 (s， 9H).
第3步2-(4-叔丁基节氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
按照实施例1第3步所用的方法，由5-(4-叔丁基节氧基甲基)-4，5-二氢 嗜、唑-2-基胺制得标题化合物。 Ci8H22N203 (314.16), LCMS (ESI): 315.17 0Vf"+H)，
iHNMR (CDC13), 300MHz), S 7.38 (d, 2H)， 7.23 (d， 1H), 7,18 (d， 2H), 6.06 (d， 1H), 5.05 (m, 1H), 4.56 (q, 2H)， 4.18 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H)， 1.30 (s, 9H)
实施例9
2-[4-(l，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-苯氧基曱基I-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶
-7-酮
第1步4-(l，2，2，6，6-五曱基-l,2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯酚
在100mL圆底烧瓶中在60。C将1，2，2，6，6-五甲基-哌啶_4-酮(8.6化， 50.00mmol)和苯酚(4.98g， 53.00mmol)—起熔化，然后滴加13.5mL浓盐酸。 将黄色溶液于70"C搅拌24小时。将该混合物倒入装有冰的烧杯中。搅拌 下小心加入氢氧化铵直到pH达到7 8。用EtOAc萃取混合物5次。合并 有机相，干燥(Na2S04)并浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用7N NH3的甲醇/ 二氯甲烷溶液洗脱进行纯化，得到4-(1，2，2，6，6-五甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-
基)-苯酚(4.11g, 34%)。
Ci6H23NO (245.37)， LCMS (ESI): 246.20(]^"+H).
!HNMR(CDCl3, 300MHz)， 5 7.27 (d, 2H)), 6.79 (d, 2H)， 5.73 (s， 1H), 3.45 (s， 1H), 2.31-2.37
(m, 5H)， 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
第2步4-(l，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-苯酚向0.33 g钇/活性炭(10%)中加入4-(l，2，2，6，6-五甲基-l，2，3，6-四氢吡咬 -4-基)-苯酚(3.27^13.311111101)的曱醇(1001111^溶液。于室温下在氬气(l atm) 中搅拌该混合物2小时。过滤催化剂并浓缩滤液。残余物经硅胶色语法纯 化(用7NNHb的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱)，得到4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌咬-4-基)-苯酚(2g， 60%)，为白色泡沫。 C16H25NO (247.38), LCMS (ESI): 248.21(MVH),
NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.11 (d, 2H)， 6.77 (d, 2H)， 2.88 (m, 1H)， 2.30 (s, 3H), 1.54-1.69 (m, 4H), U7 (s, 6H), U0 (s, 6H).
第3步1,2，2，6，6-五甲基-4-(4-环氧乙烷基甲氧基苯基)-哌啶
按照实施例2第1步中化合物制备所采用的方法，由4-(l，2，2，6，6-五甲 基—哌啶-4-基)-苯酚和表氯醇制得标题化合物。 Ci9H29N02 (303.21), 304.23 OvT+H).
NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.16 (d， 2H), 6.86 (d, 2H)， 4.18 (dd, 1H), 3.96 (dd， 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (d4 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.16 (s， 6H)， 1.10 (s, 6H).
第4步5-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-苯氧基甲基1-4，5-二氢嗜唑-2-基
胺
按照实施例1第2步中化合物制备所采用的方法，由1，2，2，6，6-五曱基
-4-(4-环氧乙烷基甲氧基苯基)-哌啶和氢氰氨基钠制得标题化合物。 C20H31N3O2 (345.24), 346,27 OVT+H).
'H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.16 (d, 2H), 6.87 (d， 2H), 4.91 (叫1H)， 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H)， 3.93 (dd， 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.89 (m， 1H)， 2.30 (s, 3H), 1.53-1.68 (m， 4H)， 1.17 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
第5步2-[4-(l,2，2，6，6-五甲基-哌啶4-基)-苯氧基甲基l-2，3-二氢喁唑并 [3，2-a]嘧啶-7-酮
按照实施例1第3步所用的方法，由5-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌咬-4-基)-苯氧基甲基-4，5-二氢哺、唑-2-基胺制得标题化合物。C23H31N303 (397.23), LCMS (ESI): 398.26 (M^H).
NMR (CDC13， 300MHz)， 5 7.24 (4 1H), 7.18 (d, 2H), 6，82 (d， 2H), 6.09 (d， 1H), 6.27 (叫 1H), 4.204.41 (迈,4H), 2.89 (m, IH)， 2.30 (s， 3H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.17 (s， 6H), 1.10 (s: 6H).
实施例10
2-(4-(l-苯基)-环己基)-苯氧基曱基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮<formula>formula see original document page 74</formula>
第1步4-(l，-(苯基)环己基)苯酚
于85。C在氮气氛围下将5g (28.4mmol) l-苯基-l-环己醇、5.35g (56.8mmol)苯酚和250mg (1.32mmol)甲苯磺酸一7jC合物的混合物搅拌4小 时。使物质冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗 涤。干燥(Na2S04)所得溶液，过滤，浓缩，得到白色固体，将其在高真空 下加热以除去残余的苯酚。所得残余物经硅胶快速色谱法用甲醇/二氯甲烷 洗脱进行纯化，得到5.64g(22.4mmol)4-(l，-(苯基)环己基)苯酚。 C18H20O (252.15), LCMS (CI): 252.22 (M^).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.25 (m, 5H), 7.13 (m., 2H), 6.73 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.55(brs,6H).
第2步2-(4-(1-苯基)-环己基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并13，2-"嘧吱-7-
酮
采用制备实施例2所用的3步方法，由4-(l，-(苯基)环己基)苯酚制得 标题^1合物。
C25H26N203 (402.50)， LCMS (ESI): 403.21 (M+H).
H NMR (CDC13, 300MHz), 7.76 (d, 1H), 7.22-7.29 (迈，6H), 7.10 (m， 1H), 6.82 (d, 2H), 5.81 (d, IH)， 5.30 (叫IH)， 4.38 (t^ IH)， 4.23-4.31 (m, 2H), 4.09 (q, IH)， 2.17-2.28 (br s, 4H), 1.38-1.50(brs,6H).
实施例11
2-(4-环己基苯氧基曱基)-5-甲基-2，3-二氢喝唑并[3,:2-al嘧啶-7-酮第1步2-(4-环己基苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-环己基苯酚和表氯醇制得标题化 合物。
Ci5H20O2 (232.15), LCMS (ESI): 274.18 (M^H+CHgCN)
NMR (CDC13， 300MHz), 7.12 (d， 2H), 6.85 (d, 2H)， 4.17 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H)， 3.34 (m， 1H)， 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd， 1H), 2.44 (m， 1H), 1.78-1.85 (迈，5H), 1.31-1.43 (m, 5H). 第2步5-(4-环己基苯氧基曱基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-环己基苯氧基甲基)-环氧乙烷 制得标题化合物。
C16H22N202 (274.17), LCMS (ESI): 275.16 (M^H)
^NMR (CDC13, 300MHz)， 7.13 (d， 2H), 6.85 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05
(AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (m， 10H).
第3步2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-^嘧咬-7-酮
向5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢嗜唑-2-基胺(300mg, 1.095mmol) 的乙醇(6mL)溶液中加入2-丁炔酸乙酯(24611^， 2.19mmo1)。反应混合物在 微波炉中于150。C加热30分钟，然后在WO。C加热加分钟，再在no。c加 热30分钟。在真空下除去溶剂，残余物经快速柱色谱法纯化(硅胶，1-18% EtOH/CH2Cl2)，得到190mg 2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-曱基_2，3-二氢嗜唑
并3，2-a嘧啶-7-酮，为白色固体。
C20H24N2O3 (340.43), LCMS (ESI): 341.2 (MH+).
NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5 7'15 (2H, d)， 6.86 (2H, d), 5.68 (1H， s), 5.28 (1H, m), 4.11 一 4,44 (4H, m), 2.43 (1H, m), 2.19 (3H， s)， 1.65 — 1.80 (5H, m), 1.16 — 1.40 (5H,迈).
实施例12
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢哺唑并3，ta]嘧咬-孓酮向5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氩喝唑-2-基胺(300mg， 1.095mmo1) 的乙醇(6mL)溶液中加入2-戊炔酸乙酯(276mg， 2.19mmo1)。反应混合物在 微波炉中于170。C加热70分钟。在真空下除去溶剂，残余物经快速柱色谱 法纯化(珪胶，1-12% EtOH/CH2Cl2)，得到153mg 2-(4-环己基苯氧基甲 基)-5-乙基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮，为略带黄色的固体。 C2iH26N203 (354.45)， LCMS (ESI): 355.2 (MH+).
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.14 (2H, d)， 6.85 (2H， d), 5.63 (1H， s), 5.28 (1H， m), 4.10 一 4.44 (4H, m), 2.46 (3H,迈)，1.65 — 1.80 (5H， m), 1.20 — 1,40 (5H， m), U4 (3H, t).
实施例13
(5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氬嗜哇并[3，:2-a嘧咬-孓酮
向按照实施例1第l和2步中给出的方法并以R-表氯醇和l环己基苯 酚作为起始材料制备的(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺 (l.Og， 3.64mmo1)的乙醇(18.2mL)溶液中加入2-戊炔酸乙酯(0.92g, 7.28mmo1)。反应混合物在回流温度下加热14小时，然后緩慢冷却至室温。 所得结晶固体通过过滤分离，用庚烷洗涤3次，在真空下干燥，得到560mg (5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢哺唑并3，2-31嘧咬_7-酮，为白 色固体。[a]D25-27.96 (c 0.526， CHC13). C21H26N203 (354.45), LCMS (ESI): 355.23 (MH+)-
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.14 (2H， d), 6.85 (2H, d), 5.63 (1H, s), 5.29 (1H, m)， 4.10 —4.44 (4H， m), 2.46 (3H,迈)，1,65 — 1.80 (5H，迈)，1.20 - 1-40 (5H， m)， 1.14 (3H， t).
76实施例14
2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-三氟甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
向5-(4-环己基苯氧基甲基)-4,5-二氢p恶唑-2-基胺(165mg， 0.602mmo1) 的乙醇(6mL)溶液中加入4，4，4-三氟-2-丁炔酸乙酯(100mg， 0.602mmo1)。反 应混合物在微波伊中于170。C加热30分钟。在真空下除去溶剂，残余物经 快速柱色谱法纯化(珪胶，l-10%EtOH/CH2Cl2)，得到60mg 2-(4-环己基苯 氧基甲基)-5-三氟甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮，为灰白色固体。 C20H2iF3N2O3 (394.40), LCMS (ESI): 395.16 (MH+).
!H NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5 7.15 (2H, d), 6.85 (2H， d), 6.46 (1H， s), 5.40 (1H, m), 4.14 —4.51 (4H, m), 2.43 (1&迈)，1,65 - 1,80 (5H， m), 1.16 — 1.42 (5H， m).
实施例15
2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3，5,6-四氢喁唑并3,2-a嘧咬-7-酮
向5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢P恶唑-2-基胺(350mg， 1.28mmol)的 乙醇(6mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(255.8mg, 2.56mmo1)。反应混合物在微 波炉中于150。C加热40分钟。在真空下除去溶剂，残余物用快速柱色谱法 纯化(硅胶，0.5-12% EtOH/CH2Cl2)，得到油，将该油溶于少量的二氯甲烷 中，然后再加入庚烷。沉淀出白色固体，得到2-(4-环己基苯氧基甲 基)-2，3，5，6-四氢P恶唑并[3，2-a嘧咬-7-酮(110mg)。
C19H24N203 (328.41)， LCMS (ESI): 329.17 (MH+).
NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 7.15 (2H， d)， 6.89 (2H， d)， 5.16 (1H， m)， 4.22 (2H， ddd)， 3.86 (1H， t)， 3.55 (1H， dd)， 3.48 (2H， t)， 2.44 (3H， m)， 1.65 -1.84 (5H, m)， 1.14 -1.44 (5H， m).实施例16
2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3，5，6-四氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
第1和2步5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢嗜唑-2-基胺
采用实施例2第1和2步中的方法，由4-叔丁基苯酚制得标题化合物。 第3步2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3，5，6-四氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
向5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢P恶唑-2-基胺(520mg， 2.10mmol)的 乙醇(10mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(273.3mg， 2.73mmo1)。反应混合物在微 波炉中于130。C加热10分钟，然后在140。C加热10分钟，最后在150。C加 热30分钟。在真空下除去溶剂，残余固体用少量EtOH洗涤，得到2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3，5，6-四氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮(19S mg)，为白色固 体。
C17H22N203 (302.38)， LCMS (ESI): 303.17 (MH+).
& NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.32 (2H, d)， 6.90 (2H, d), 5.17 (1H, m), 4.23 (2H， m)， 3.87 (1H, t), 3.45 — 3,58 (3H,迈)，2.45 (2H, t), 1.25 (9H, s).
实施例17
(S)-2-(4-哌啶-l-基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-^酮
第1步4-哌啶-l-基苯酚
按照S. Urgaonkar等人，Adv. Synth. Catal. 2004, 346， 611-616中所给 出的方法，以4-溴苯酚和哌咬作为起始材料，在乙酸钯和双(三甲基甲硅烷 基)氨基锂的存在下制得标题化合物。CuH15NO (177.11), LCMS (ESI): 178.13(M^H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 6.86 (d, 2H)， 6.74 (d, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.01 (m， 4H)， 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
第24步(8)-2-(4-哌啶-1-基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-81嘧啶-7-
酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-哌啶-l-基苯酚制得标题化合物。 [oiD25 -40.47 (c 0.502， CHC13).
Ci8H21N303 (327.15), LCMS (ESI): 328.14 (N^+H).
NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.24 (d， 1H)， 6"0 (d， 2H)， 6.79 (d, 2H), 6.10 (4 1H), 5,25 (迈， IH)， 4.20-4.38 (m, 4H), 3.04 & 4H), 1.71 (m, 4H)， 1.57(m， 2H).
实施例18
(S)-2-4-(3，3-二甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢^唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步3，3-二曱基环己酮
首先，按照Jirgensons等人，/. AfW. Oie附.35 (2000) 555-565的 方法制备3-甲基环己烯酮。然后，在氯化亚铜的二乙醚溶液的存在下，使 3-甲基环己烯酮与甲基碘化镁反应，获得标题化合物。 第2步l-(4-爷氧基苯基)-3，3-二甲基环己醇
将镁屑(2.08g， 85.9mmol)置于250mL RB烧瓶中，在真空状态下不加 溶剂搅拌过夜。向搅拌的镁屑加入无水THF(10mL)。于50'C向所得混合 物中加入几滴二溴乙烷，然后加入^苄M溴苯(11.8g， ""mmol)在糾ml THF中的溶液。加完后，将反应混合物在60。C加热3小时，直到形成褐 灰色浆状物。将反应混合物在冰浴上冷却，滴加3.3-二甲基环己酮(3.8、， 30.67mmol)的THF (15mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时。减 压条件下除去溶剂。残余物在EtOAc/NH4Cl水溶液之间分配。水相用
79EtOAc萃取三次。合并有才;L^目并干燥(Na2S04)。进行硅胶色谱法(EtOAc/ 庚烷)，得到5.08gl-(4-爷氧基苯基)-3，3-二甲基环己醇，为白色固体。 C21H2602 (310.19)， LCMS (ESI): 293.17(M++H-H20). 第3步l-节氧基-4-(3,3-二甲基环己-l-烯基)-苯
将l-(4-节氧基苯基)-3，3-二甲基环己醇(5,08g， 16.4mmol)溶于EtOH (80mL)中，然后加入浓盐酸(8ml)。将该混合物于50'C搅拌1.5小时。在减 压下除去溶剂。加水(15mL)。用氨水对混合物进行碱化，用EtOAc萃取 三次。干燥并浓缩有才;^目，得到4.43g黄色固态的标题化合物，为异构体 混合物。
C21H240 (292.18)， LCMS (ESI): 293.22 (M++H). 第4步4-(3，3-二甲基环己基)-苯酚
在N2中，向在MeOH (50mL)和EtOAc (50mL)中的l-苄氧基-4-(3，3画 二甲基环己-l-烯基)-苯(4,3g， 16.4mmol)中加入10。/。 Pd/C (0.67g)。将该混 合物在112(1 atm)下搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液，得
到标题化合物，为白色固体(3.43g)。
C14H20O (204.15), LCMS (CI): 204.15(]Vf).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.07 (d， 2H), 6.75 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.09-1.88 (m, 8H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H),
第5-7步'.(8)-2-[4-(3，3-二甲基环己基)-苯氧基曱基]-2，3-二氢嚅唑并[3，2-31
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(3，3-二甲基环己基)-苯酚和R-表氯醇制得标题化合物。laD25 -48.48 (c 0.503， CHC13).
C21H26N203 (354.19), LCMS (ESI): 355.23 gvT+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.24 (d， 1H), 7.13 (d, 2H), 6.80 (4 2H), 6.08 (d， 1H), 5.27 (m, IH)， 4.20-4.41 (m, 4H), 2.66 (迈,IH)， 1.11-1 .卯(m, 8H)， 0.99 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
实施例19
(S)-2-(5，6，7，8，8a，9-六氢-41)11-芴-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧吱
-7-酮
80第1步5，6,7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-醇
按照Baltzly等人，/owf7ifl/ o/幼e ^4附m'caw CAe附i'cfl/ 5V cZ鄉 (1955)， 77， 624-8中的方法制得2-[l-(3-甲氧基苯基)-亚甲-(Z)-基]-环己酮，然后将 其氢化(Pd/C， EtOH， H2 latm)，形成2-(3-甲氧基千基)-环己酮。
按照美国第3,743,663号专利的方法将2-(3-甲氧基节基)-环己酮转化 为7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-lH-芴，然后进行氢化(Pd/C， MeOH/EtOH， H2， latm),获得7-甲氧基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-lH-芴。
在0'C下，向7-甲氧基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-lH-芴(1.95g， 9.65mmol)的 CH2C12 (20mL)溶液中滴加BBr3 (1M CH2Cl2溶液，24mmo1)。将该混合物 于0。C搅拌1小时。然后用MeOH (5mL)将反应混合物淬灭。加入碳酸氬 钠(10mL)水溶液。于室温下搅拌该反应混合物过夜。用CH2Ch萃取反应 混合物。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。进行硅胶色谱(EtOAc/ 庚烷)，得到1.48g5,6，7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-醇。 C13H160 (188.12), LCMS (ESI): 189.14 (]VT+H).
NMR (CDC13， 300MHz), S 7.00 (d, 1H)， 6.72 (s， 1H), 6.62 (d, 1H), 4.50 (s, 1H)， 3.02 (q， 1H), 2.79 (AB-m, 1H)， 2.52 (AB-m， 1H), 2.42 (m, 1H)， 1.77 (m， 2H), 1.16-1.62 (m, 6H). 第2-4步(S)-2-(5，6，7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并 [3，2-a嘧咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由5，6，7，8，8a，^六氢4bH-芴J-醇和 R-表氯醇制得标题化合物。[aD25 -48.40 (c 0.5， CHC13). C20H22N2O3 (338.16)， LCMS (ESI): 339.18 (M+H).
!HNMR (CDC13, 300MHz)， S 7.25 (d， 1H), 7.05 (d, IH)， 6.77 (s， 1H), 6.67 (c^ IH)， 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, IH)， 4.20-4.42 (m, 4H), 3.04 (q， 1H), 2.82 (dd, AB-m), 2.54 (1H, AB-迈)，2.44 (m， IH)， 1.13-1.86 (m,8H).实施例20
(S)-2-(4-二环[3,3.1壬-9-基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧咬-7-酮
第1步9-(4-节氧基苯基)-二环3.3.1壬烷
将9-(4-节氧基苯基)-二环3,3.11壬烷-9-醇(4.7g， 14.57mmo1)(按照实施 例18第2步给出的方法制得)溶于EtOH (150mL)中，然后加入浓盐酸 (15mL)。于50'C搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂。加水(50mL)。用 氨水对混合物进行碱化，用EtOAc萃取三次。干燥有机相并浓缩，形成标 题化合物(5.5g)。
NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.28-7.49 (s, 7H), 6.95 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.74 (br.s, 1H), 2.38 (b.s, 2H), 1.36-2.08 (m, 12H). 第2步4-二环3.3.11壬-9-基苯酚
在N2中，向在MeOH (100mL)和EtOAc (100mL)中的9-(4-苄氧基苯 基)-二环[3.3.1壬烷(4.4g， 14.6mmo1)(加热到40。C以促进溶解，然后冷却至 室温)中加入10% Pd/C (0.5g)。将该混合物在H2 (1 atm)中搅拌过夜。然后 经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液，得到标题化合物，为固体(llg)。 C15H20O (216.15), LCMS (CI): 216.17 (M^).
NMR (DMS0-d6, 300MHz), S 9.11 (s, 1H)， 7.14 (d， 2H), 6.72 (d， 2H), 2.62 (s, 1H), 2.13 (b.s, 2H), 1.24-2.06 (m, 12H).
第2-4步(S)-2-(4-二环[3.3.11壬-9-基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧 咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4_二环3.3.1壬-9-基苯酚和R-表 氯醇制得标题化合物。[ajD25 -43.56 (c 0.5， CHC13),
C22H26N203 (366.19)， LCMS (ESI): 367.16(M""+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.77 (d, 1H), 7.27 (4 2H), 6.卯(d， 2H), 5.83 (d, IH)， 5.33 (m， 1H), 4,23-4.43 (迈,3H), 4.10 (AB-m， 1H) 2.68 (br.s, 1H), 2.37 (br.s， 2H)， 1.26-2.06 (m, 12H).实施例21
(S)-2-(6-环己基吡啶-3-基氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并3，2-a]嘧啶-7-酮
第l步6-(l-羟基环己基)-吡啶-3-醇
于-78。C，向6-溴-吡咬-3-醇(5.0g， 28.7mmol)在无水THF (75mL)和无 水甲苯(40mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，28.73mmo1)。搅 拌混合物20分钟。滴加仲丁基锂溶液(1.4M环己烷溶液，43.1mmo1)，混 合物于-78。C搅拌1小时。于-78。C,向混合物中加入环己酮(4.23g， 43.1mmo1) 的THF (25mL)溶液，在-78"C将混合物搅拌1小时。緩慢向混合物中加入 饱和NaH2PO4溶液(10mL)，然后使混合物温至室温。加水(300mL)。用盐 酸(2N)中和反应混合物，用EtOAc萃取混合物3次。用盐水洗涤有机层并 干燥(NazS04)。进行硅胶色语法(EtOAc/庚烷)，得到2.63g标题化合物。 C"H,sN02 (193.11)， LCMS (ESI): 194.09 (M+H). 第2步6-环己-l-烯基-p比咬-3-醇
向6-(l-羟基环己基)-吡咬-3-醇(2.5g, 12.9mmol)在甲苯(130mL)中的混 悬液中加入对甲笨璜酸一水合物(8.12g， 42.7mmo1)。将混合物回流共沸除 去达2小时。将反应混合物冷却至室温，用NaHC03水溶液中和，用EtOAc 萃取3次。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，通过硅胶垫过滤并浓缩， 得到标题化合物，为固体(2.2g)。 CnH13NO (175.09), LCMS (ESI): 176,07 (M++H). 第3步6-环己基-吡啶-3-醇
在N2中，向6-环己-l-烯基-吡咬-3-醇(2,2g， 12.6mmol)的甲醇(45ml)溶 液中加入10% Pd/C (0.22g)。将该混合物在氢气氛围下(l atm)搅拌3小时。 经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液至固体(2.2g)，得到标题化合物。C函sNO (177.11)， LCMS (ESI): 178.10 (M^+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), S 8.17 (d, IH)， 7.23 (dd, 1H), 7.09 (s， 1H), 2.63 (m， 1H), 1,68-1.97 (m, 5H), 1.15-1.56 (m, 5H).
第4-6步(8)-2-(6-环己基吡啶-3-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-3嘧啶-7-
酮
采用实施例1第1-3步给出的方法，但维持反应温度为50。C而不是如 实施例1第3步所用的乙醇回流温度，由6-环己基-吡咬-3-醇和R-表氯醇
制得标题化合物。ajD2S -28.00 (c 0.5， CHC13).
C18H21N303 (327.15)， LCMS (ESI): 328.17 (M"+H).
^ NMR(CDa3, 300MIIz), S 8.21(d, 1H), 7.04-7.24 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.24-4.42 (m, 4H)， 2.65 (br.s, 1H), 1.19-1.95 (m， 10H).
(S)-2-(4-环己基-3-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
第1步4-环己基-3-甲基苯酚
按照Carmen等人，Synlett 2005，第10期，第1601-1605页的方法， 通过2-曱基-4-甲氧基苯基-l-硼酸和三氟曱磺酸环己醇进行铃木(Suzuki)偶 联反应获得1-环己烯基-4-甲氧基-2-甲基苯，然后将其氢化形成1-环己基-4-甲氧基-2-甲基苯，从而分两步制得(S)-环己基4-甲氧基-2-甲基苯。
于0。C向l-环己基-4-甲氧基-2-甲基苯(2.04g， 10.0mmol)的CH2C12 (20mL)溶液滴加BBr3 (1 M 12(:12溶液，25mmo1)。将该混合物于O'C搅 拌2小时。然后用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，接着加入碳酸氢钠水溶 液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用CH2Cl2萃取3次。 有机相用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。进行珪胶色谱法(EtOAc/庚烷)， 得到1.6g标题化合物。
实施例22
84C13H180 (190.13), LCMS (ESI): 19U5(M^+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.62 (s， 1H), 4.51 (s， IH)， 2.62 (迈， 1H), 2.28 (s， 3H), 1.20- 1.89 (m， 10H).
第2-4步:(S)-2-(4-环己基-3-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧啶-7-
酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-环己基-3-甲基苯酚和R-表氯醇 制得标题化合物。[ajD25 -51.00 (c 0.5， CHC13).
C20H24N2O3 (340.17)， LCMS (ESI): 341.16 (M"+H).
'HNMR (CDC13， 300MHz)， S 7.23 (d, 1H), 7.13 (d， 1H), 6.68 1H), 6.67 (s, 1H), 6,09 (d, 1H)， 5.26 (m， 1H), 4.20-4.38 (m， 4H)， 2.63 (br.s， 1H), 2.30 (s， 3H)， 1.24-1.91 (m, 10H).
(S)-2-(4-环己基氧基苯氧基曱基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮
第1步4-环己基氧基苯酚
向按照He等人，/. /4附.C7^附.Soc.， 2005， 127， 6966中的方法制备的1-环己基氧基-4-甲氧基苯(2.06g， 10mmol)的DMF (20mL)溶液中加入乙烷硫 羟酸钠(1.15g， llmmol)。将反应混合物于回流温度搅拌2小时。然后将反 应混合物冷却至室温。加入水(5mL),然后将混合物用盐酸(2N)中和。然 后加入乙酸乙酯(200mL),有斜目用水洗涤3次，用盐水洗涤2次，干燥 (Na2S04)。进行硅胶色谱法(EtOAc/庚烷)，得到0.88g标题化合物。 C12H1602 (192.11), LCMS (ESI): 193.13 (WT+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 6.77 (q， 4H), 4.41 (s, 1H), 4.08 (m, IH)， 1,97 (m， 2 H)， 1.78 (m, 2H), 1.22-1.62 (m, 6H),
第2-4步(S)-2-(4-环己基氧基苯氧基甲基)-:23-二氢喁唑并[W-al嘧啶；
酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由吝环己基氧基苯酚和R-表氯醇制
实施例23
85得标题4匕合物。[aD25 -33.21 (c 0.557， CHC13). C19H22N204 (342.15)， LCMS (ESI): 343.17 (M++H).
实施例24
(S)-2-[4-(4,4-二氟环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步4-(4，4-二氟环己基)-苯酚
在氮气下，在塑料瓶中向4-(4-羟基苯基)-环己酮(5g，26Jmmol)溶液中 加入双(2-甲氧基乙基)氨基)三氟化硫(29.1g, 131mmo1)。将反应混合物于室 温下搅拌48小时。加入EtOH (14滴)，将反应混合物另外搅拌24小时。 将反应混合物倒入水(140mL)中，水层用二氯曱烷萃取两次。用盐水洗涤 有机相并干燥(Na2S04)。进行硅胶色镨，得到标题化合物(2.^)。 CuH14F20 (212.10), LCMS (CI): 212.09 (M4).
NMR (CDC13， 300MHz)， 5 7.09 (d， 2H), 6.77 (d, 2H), 4.57 (s， 1H)， 2.54 (m， 1 H), 2.18 (m， 2H), 1.67-1,97 (m,6H).
第2-4步(S)-2-4-(4，4-二氟环己基)-苯氧基甲基l-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧 咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(4，4-二氟环己基)-苯基和R-表 氯醇制得标题化合物。
C19H20F2N2O3 (362.14), LCMS (ESI): 363.15 (]VT+H).
iHNMR (DMSO-de， 300MHz)， S 7.76 (d, 1H), 7.18 (4 2H), 6,88 (4 2H), 5.82 (d， 1H), 5.33 (br.s， 1H), 4.22-4.43 (m， 3H), 4.09 (AB-m, 1H), 2.68 (b.s, 1H), 1.55-2,15 (m， 8H).
实施例25
(S)-2-(4-l，3-二哺烷-2基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮第1步4-二喝烷-2-基苯酚
按照Gopinath等人，/ CTie附.2002， 67， 5842-5845所述的方法制 得标题化合物。
CioHi203 (180.07), LCMS (ESI): 181.09 (1V^+H).
HNMR (CDC13, 300MHz), S 7.34 (4 2H), 6.77(d, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.25 (m， 2H), 3.98 (t， 2H), 3.73 (q, 1H)， 2.21 (m, 1H), 1.92(m, 1H).
第2-4步(S)-2-(4-l，3-二嚅烷-2基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶 -7画酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-l，3-二喁烷-2-基苯酚和R-表氯 醇制得标题化合物。[cxId25 -57.00 (c 0.553， CHC13).
Ci7Hi8N205 (330.34), LCMS (ESI): 331.08 (MVH).
^ NMR (DMSO陽de， 300MHz), 5 7.76 (d, 1H), 7.32 (d， 2H)， 6.91(d, 2H)， 5.82 (d, 1H), 5.44 (s， 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.26-4.43 (迈，3H), 4.07-4.15 (叫3H), 3.91 (m， 2H), 1.89-2.06 (m, 1H) 1.42 (d, 1H).
实施例26
2(S)-(4-溴苯氧基甲基)-2，3(S)-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶,-酮
第1步(S)-2-(4-溴苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例1第1步中的方法，由4-溴苯酚和R-表氯醇制得标题化合物。
C9H9Br02 (227.97)， LCMS (ESI): 270.06 (MVH+CHsCN).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.35 (d， 2H), 6別(d, 2H)， 4.22 (dd, 1H), 3.92 (d4 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t^ 1H), 2.76 (dd， 1H).第2步(S)-5-(4-溴苯氧基甲基)-4，5-二氢嗜、唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由(S)-2-(4-溴苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。
(:函卿202 (270), LCMS (ESI): 271.03 (M""+H).
H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.39 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.91 (m， 1H), 4.2 (v， br., 2H)， 4.03(AB-m， 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H).
第3步2(S)-(4-溴苯氧基甲基)-2，3(S)-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由(S)-5-(4-溴苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺制得标题化合物。C13H"BrN203 (321.99), LCMS (ESI): 323.01 (M^H).
NMR (DMSO-d6， 300MHz), 5 7.75 (d， 2H), 7.48 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.32(m, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.10 (d4 1H).
2(S)-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢-恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步(S)-2-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例1第1步中的方法，由4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚和R-表氯醇制得标题化合物。
C17H2602 (262.19)， LCMS (ESI): 304.23 (M^H+CHsCN).
'H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7,28 (4 2H), 6.84 (d， 2H)， 4,19 (d4 1H), 3.98 (dd, IH)， 3.36
(m， 1H), 2.90 (t， 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s， 6H), 0.72 (s, 9H).
第2步(S)-5-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基M，S-二氢P恶唑-:2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由(8)-2-(4-(1，1,3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。C18H28N202 (304,22), LCMS (ESI): 305.2 (M^+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.25 (d, 2H)， 6.86 (d^ 2H)， 4.92 (迈，IH)， 4.04 (AB-m， 2H)，3.92 (dd， IH)， 3.62 (dd， 1H), 2.19 (v. br.， 2H), 1.70 (s， 2H), 1,34 (s， 6H)， 0.71 (s， 9H).
实施例27
88第3步2(S)-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基曱基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧
采用实施例1第3步中的方法，由(S)-5-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基曱基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺制得标题化合物。[aD25 -43.52 (c 0.551，CHC13).
C21H28N203 (356.21)， LCMS (ESI): 357.18 (MVH).
'H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7'28(d， 2H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (山2H), 6.10 (d， IH)， 5.26 (m,1H), 4.22-4.39 (m， 4H)， 1.70 (s， 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H).
实施例28
2(S)-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮。
第1步(S)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例1第1步中的方法，由4-环己基苯酚和R-表氯醇制得标题化合物。
Ci5H20O2 (232.15), LCMS (ESI): 274.19 (M^H+CHgCN).
& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.12 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 (dd， 1H), 3.96 (d山1H), 3.34(叫1H), 2.89 (t， IH)， 2.74 (dd, 1H), 2.44 (m, IH)， 1.78-1.85 (m, 5H), 1.31-1.43 (m, 5H).第2步(S)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，S-二氢喝唑-:2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由(s)-:i-(^环己基苯氡基甲基)-环氧乙
烷制得标题化合物。
C16H22N202 (274.17)， LCMS (ESI): 275.16 (IV^+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.13 (d， 2H)， 6.85 (dd， 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05
(AB-m, 2H), 3.91 (dd， 1H), 3.61 (dd， 1H)， 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (叫10H).
第3步2(S)-(4-环己基苯氧基甲基)-:2，3-二氢喁唑并[:5，:2-a嘧咬；酮
采用实施例1第3步中的方法，由(S)-S-(^环己基苯氧基甲基M，S-二氩嗜、唑-2-基胺制得标题化合物。[alD2S -56.4<) (c 0.5， CHC13).
89Ci9H22N203 (326.16), LCMS (ESI): 327.16 (]VT+H),
!HNMR (CDC3， 300MHz)， 5 7.23 (4 1H)， 7.14(d， 2H)， 6.80 (d， 2H), 6.10 (4 1H)， 5.26 (m,1H)， 4.22-4.38 (迈,4H)， 2.45 (br.s, 1H), 1,70-1.88 (m， 5H), 1.32-1.43 (m， 5H).
实施例29
(S)-2-(4-三氟甲基苯氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯酚和R-
表氯醇制得标题化合物。oc1d25 -31.20 (c 0.5， CHC13).
C20Hi5F3N2O4 (404.10), LCMS (ESI): 405.09 (M""+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.55 (d, 2H), 7.26 (4 1H), 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6,11 (d,IH)， 5.29 (br.s, 1H), 4.24-4.44 (m， 4H).
采用实施例1第1-3步中的方法，由1苯氧基苯酚和R-表氯醇制得标
题化合物。[aD25 -0.60 (c 0.503， DMSO).
C19HI6N204， LCMS (ESI): 337.11 (Ivf+H).
H NMR (DMSO-d6， 300MHz)， S 7.76 (d, 1H), 7.35 (d， 2H)， 7.07 (t， 1H), 6.99 (s, 4H)， 6.92(d， 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (br.s， IH)， 4.25-4.45 (m， 3H), 4.12 (AB-m, 1H).
实施例31
(S)-2-(苯并噻唑-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧吱-7-酮
实施例30
(S)-2-(4-苯氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-;酮采用实施例1第1-3步中的方法，由苯并噻唑-2-醇和R-表氯醇制得标题化合物。[aD25 -45.80 (c 0.5， DMSO).
C14HuN303S (301.05), LCMS (ESI): 302.06 (1Vf+H).
& NMR (DMSO-d6, 300MHz), 5 7.74 (d, IH), 7.69 (d， IH), 7.53 (d， IH), 7.40 (t, IH)， 7.24& IH), 5.80 (d, IH), 5.30 (br.s, IH), 4.30-4.58 (迈，3H), 4.08 (AB-m, IH).
(S)-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苯氧基曱基I-2，3-二氢嗜唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯酚和
R-表氟醇制得标题化合物。[aD25 _9.47 (c 0.507， DMSO).
C17H17N304 (327.12), LCMS (ESI): 328.16 (M^H).
NMR (DMSO-de, 300MHz), 5 7.76 (d, IH), 7.57 (d, 2H), 6.95 (d， 2H), 5.82 (d， IH), 5.33(br.s， IH), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.11 (AB-m, IH), 3.79 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.04 (m, 2H)'
(S)-2-(2，5-二苯基-噻唑-4-基氧基甲基)-2，3-二氢p恶唑并[3，2-al嘧咬；酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由2，5-二苯基-噻唑-4-醇和R-表氯醇制得标题化合物。[aD25 +39.93 (c 0.503， DMSO).
实施例32
实施例33
91C22H17N303S (403.10)， LCMS (ESI): 404.08 (M""+H).
!H NMR (DMSO-de, 300MHz), 5 7,95 (m， 2H), 7.78 (d, IH), 7.52 (迈，5H)， 7.32 (迈，2H):7.25 (d, IH), 5.86 (d， IH), 5.46 (br.s, IH), 4.83 (b.s， 2H)， 4.46 ft IH), 4.27 (AB-m, IH).
(S)-2-(4-叔丁氧基-苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-a嘧咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-叔丁氧基苯酚和R-表氯醇制得标题化合物。[ab25 -45.05 (c 0.5， CHC13).
C17H2QN204 (316.14), LCMS (ESI): 317.11 (Tv^+H).
JH NMR (DMSO-d6， 300MHz), 5 7.76 (山IH)， 6.87 (m， 4H), 5.82 (d， IH)， 5.31 (br.s， IH),4.21-4.43 (m, 3H), 4.11(AB-m, IH), 1.23 (s, 9H).
(8)-2-(4-五氟化硫-苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-"嘧啶-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-五氟化硫-苯酚和R-表氯醇制得标题化合物。
C13HuF5N203S (370.04), LCMS (ESI): 371,02 (Nf"+H).
& NMR (DMSO-d6， 300MHz), 5 7.85 (d, 2H)， 7.77 (d, IH)， 7.13 (d, 2H), 5.83 (山IH), 5.37(br.s, IH), 4.39-4.49 (m， 3H), 4.12 (m， IH).
实施例36
2-[4-(4-(叔丁基环己基)-苯氧基甲基1-2，3-二氢喝唑并[3，2-3嘧啶-7-酮
实施例34
实施例35
第i步[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基曱基卜环氧乙烷采用实施例2第1步中的方法，以4-叔丁基环己基苯酚和表氯醇作为 起始材料，得到标题化合物，为两种异构体的65:35混合物。 C19H2802 (288.20)， LCMS (ESI): 330.28 (M+H+CH3CN). 第2步5-[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基曱基卜4，5-二氢哺唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基曱基-环氧乙烷制得标题化合物，为两种异构体的65:35混合物。 C20H30N2O2 (330.23)， LCMS (ESI): 331.25 (M+H).
第3步2-[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基甲基]-2，3-二氢嚅唑并[3，2^嘧啶-7-
酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基甲
基_4，5-二氩喝唑-2-基胺制得标题化合物。
C23H3oN203 (382.22)， LCMS (ESI): 383.25 (M"+H)
JH NMR (CDC13, 300MHz), S 7.24 (d, IH), 7.15 (4 2H), 6.81 (d， IH), 6.10 (d, IH)， 5.26 (m, IH)， 4.21-4.41 (m， 4H)， 2.86 (q, IH), 1.21 (d, 6H).
实施例37
2-(3,4-二甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-;酮
第1步2-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由3，4-二甲基苯酚和表氯醇制得标题 化合物。
CuHi402 (178.09)， LCMS (ESI): 220,14 (Ivf+H+CHbCN).
!H NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.03 (d， IH), 6.74 (d， IH)， 6,66 (dd， IH), 4.17 (d4 IH), 3.95 (dd, IH), 3.34 (m， IH)， 2.89 (t, IH)), 2.74 (d^ IH), 2.23 (s, 3H), 2.19(s, 3H).
第2步5-(3.4-二甲基苯氧基曱基)-4，5-二氢嗜、唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-环氧乙
烷制得标题化合物。Ci2H16N202 (220.12)， LCMS (ESI): 221.10 (M^H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.03 (d, IH), 6.74 (s, IH), 6.66 (d, IH), 4.卯(m, IH)， 4.2 (v. br" 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, IH), 3.60 (dd, IH), 2.23 (s, 3H)， 2.19 (s, 3H).
第3步2-(3.4-二甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-al嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-4，5-二氢 嚅唑-2-基胺制得标题化合物。 C15Hi6N203 (272.11)， LCMS (ESI): 273.13 (M>H).
'H NMR (DMSO-d6， 300MHz), S 7.75 (d, IH), 7.04 (d, IH), 6.75 (s， IH), 6.66 (d， IH)， 5.82 (d, IH), 5.31 (m， IH), 4.38 (t， IH), 4.26 (AB-m, 2H), 4.09 (d4 IH)， 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
实施例38
2-(4-异丙基苯氧基曱基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧梵-T"酮
第i步2-(4-异丙基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-异丙基苯酚和表氯醇制得标题化
C12H1602 (192.11)， LCMS (ESI): 234.16 (M^+H+CHsCN).
!H NMR (CDC13， 300MHz)， S 7.15 (d, 2H), 6.86 (d， 2H), 4.19 (dd, IH), 3.97 (dd, IH)， 3.35
(m， IH), 2.83-2.94 (m， 2H))， 2.78 (dd, IH), 1.24 (d, 6H).
第2步5-(4-异丙基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2_基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-异丙基苯氧基甲基)-环氧乙烷
制得标题化合物。
C13H18N202 (234.13), LCMS (ESI): 235.16 (Nf+H).
H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.15 (d, 2H), 6.86 (d， 2H), 4.93 (m， IH)， 4.2 (v. br" 2H), 4.04
(AB-m, 2H), 3.92 (dd， IH), 3.60 (dd, IH)， 2.86 (q, IH)， 1.22 (d, 6H).
第3步2-(4-异丙基苯氧基甲基)-2，3_二氢喁唑并[3,2-3嘧咬-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-异丙基苯氧基曱基)-4，5-二氢嚅
唑-2-基胺制得标题化合物。合物。
94C16HiSN203 (286.13)， LCMS (ESI): 287.14 GVT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.24 (d, IH), 7.15 (c^ 2H)， 6.81(d, 2H), 6.10 (d, IH), 5.26 (m: IH), 4.21-4.41 (m， 4H), 2.86 (q, IH), 1.21 (d^ 6H).
实施例39
2-(3-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮
第1步2-(3-叔丁基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由3-叔丁基苯酚和表氯醇制得标题化 合物。
Ci3HiS02 (206.13)， LCMS (ESI): 248.17 (Nf+H+CHgCN).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.22 (d, IH), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.72 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 3.99 (dd, IH), 3,38 (m， IH), 2.92 ft IH), 2.78 (dd, IH), 1.31 (s, 9H). 第2步5-(3-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(3-叔丁基苯氧基甲基)-环氧乙烷
制得标题化合物。
C14H20N2O2 (248.15), LCMS (ESI): 249.17 GVT+H).
iHNMR (CDC13, 300MHz), 5 7.22 (d, IH)， 7.02 (d, IH), 6.98 (s, IH)， 6.72 (d， IH)， 4.93 (m,
IH)， 4.2 (v. br., 2H)， 4.06 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, IH), 3.62 (dd， IH)， 1.35 (s， 9H).
第3步2-(3-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-"嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(3-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氬喝
唑-2-基胺制得标题化合物。
C17H20N2O3 (286.13), LCMS (ESI): 301.15 (IVT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.20-7.27 (m， 2H), 7.06 (d， IH)， 6.90 (s， IH)， 6.69 (4 IH), 6,10 (d, IH)， 5.29 (m， IH), 4.23-4.42 (m, 4H), 1.30 (s， 9H).
实施例40
2-(4-氯-苯氧基曱基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-孓酮
95第1步2-(4-氯-苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-氯苯酚和表氯醇制得标题化合物。 C9H9C102 (184.02), LCMS (ESI): 226.07 (M^+H+CHsCN).
NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.25 (d, 2H)， 6.86 (d， 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd， 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t， 1H), 2.78 (dd, 1H).
第2步5-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-氯-苯氧基曱基)-环氧乙烷制得 标题化合物。
Ci0HuClN2O2 (226.05)， LCMS (ESI): 227.06 (M^+H).
NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.24 (d， 2H), 6.85 (d， 2H), 4.91 (m， 1H), 4.2 (v. br. 2H) 4.03 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.61(dd, 1H).
第3步2-(4-氯-苯氧基甲基)-2，3-二氢"恶唑并[3，:2-al嘧啶-;酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑
-2-基胺制得标题化合物。 Ci3HuClN203 (278.05), LCMS (ESI): 279.06 (M"+H).
'H NMR (CDC13， 300MHz), S 7.22-7.30 (m, 3H), 6.81 (d， 2H), 6.09 (d, IH)， 5.28 (m, 1H), 4.20-4.44 (m, 4H).
第i步2-(4-溴苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-溴苯酚和表氯醇制得标题化合物。
C9H9Br02 (227.97), LCMS (ESI): 270.03 (M^H+CHsCN).
!H NMR (CDCI3, 300MHz), 5 7,25 (d， 2H), 6.85 (d, 2H), 4.22 (dd, IH)， 3.92 (dd, IH)， 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, IH)， 2.76 (dd, 1H).
实施例41
2-(4-溴苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-"7-酮第2步5-(4-溴苯氧基甲基)-4，5-二氢嗜唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-溴苯氧基甲基)-环氧乙烷制得 标题化合物。
C10HuBrN2O2 (270), LCMS (ESI): 271.02 (M"+H).
JH NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.39 (d, 2H), 6.81 (4 2H)， 4.91 (叫IH), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-迈,2H)， 3.94 (dd， IH), 3.61 (dd, IH).
第3步2-(4-溴苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-溴苯^甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺制得标题化合物。
C13HuBrN203 (321.99), LCMS (ESI): 323.01 (M""+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.40 (d, 2H), 7.25 (4 IH), 6.77 (d， 2H), 6.09 (d, IH), 5.28 (m, IH), 4.20-4.44 (迈，4H).
实施例42
2-(4-三氟曱基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3,:2-a嘧淀；酮
笫l步2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-三氟曱基苯酚和表氯醇制得标题 化合物。
NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.25 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 ft 1H), 2.76 (d4 1H).
第2步5-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-环氧乙 烷制得标题化合物。
CnHuF3N;j02 (260.07)， LCMS (ESI): 261.08 (M"+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.56 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.11 (AB-m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H).
第3步2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-H二氢喝唑并3，2-al嘧咬-孓酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-三氟曱基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺制得标题化合物。 C!4HnF3N203 (312.07), LCMS (ESI): 313.07 (M"+H).
!HNMR (CDC13, 300MHz), S 7.57 (d， 2H), 7.26 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.33 (m: 1H), 4.27-4.46 (m, 4H).
2-(2-氯-4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧咬-7-酮
第1步2-(2-氯-4-(l，l-二曱基-丙基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由2-氯-4-(l，l-二甲基-丙基)-苯酚和表 氯醇制得标题化合物。
C14H19C102 (254,11), LCMS (ESI): 296.13 GVT+H+CHsCN).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.31 (s, IH), 7.14 (4 IH), 6.89 (d， IH)， 4.26 (dd, IH), 4,05 (dd, IH)， 3.38 (叫IH), 2.91 (t, IH), 2.81 (dd， IH), 1.59 (m, 2H), 1.24 (s, 6H)， 0.67 3H).
第2步5-(2-氯-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯氧基曱基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺
乘^^施,t第2^牛的方法y杏M2"^r4^i二覃基-丙基)-苯氧基
甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。
C15H21C1N202 (296.13), LCMS (ESI): 297.42 (M++H).
第3步2-(2-氯-4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基)-2，l二氢哺唑并[3，2-al嘧
咬-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(2-氯-4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基
甲基)-4，5-二氢p恶唑-2-基胺制得标题化合物。 C18H21C1N203 (348.12), LCMS (ESI): 349.12 (M^H).
& NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.28 (d, 2H), 7.16 (d, IH)， 6.87 (4 IH)， 6.08 (d， IH)， 5.29 (m, IH)， 4.34-4.47 (迈，3H)， 4.26 (dd, IH), 1.53-1.65 (m， 2H), 1.24 (s, 6H), 0.66 (t， 3H).
实施例43实施例44
2-(联苯基-4-氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
<formula>formula see original document page 99</formula>
第l步2-(联苯基-4-氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-联苯酚和表氯醇制得标题化合物。
C15Hi402 (226.09)， LCMS (ESI): 268.15 (M^H+CHgCN).
& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.49-7.58 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H)， 7.01 (d， 2H)， 4.26 (dd, IH), 4.02 (dd, IH), 3.39 (m, IH), 2.93 (t, IH), 2.79 (dd， IH).
第2步5-(联苯基-4-氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(联苯基-4-氧基甲基)-环氧乙烷制 得标题化合物。
C16H16N202 (268.12)， LCMS (ESI): 269,10 (IVT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.26-7.58 (m, 7H), 6.99 (4 2H), 4.95 (m, IH), 4.2 (v， br.， 2H), 4.10 (AB-m, 2H)， 3.95 (d4 IH), 3.64 (dd, IH).
第3步2-(联苯基-4-氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并P，:2-a嘧啶,-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(联苯基-4-氧基甲基)-4，5-二氢喁唑
-2-基胺制得标题化合物。
C19H16N203 (320.11), LCMS (ESI): 321.15 (IvT+H).
!H NMR (DMSO-d6, 300MHz), S 7.78 (4 IH), 7.26 (d， 4H), 7.42 & 2H), 7.32 (t, IH), 7.04 (d, 2H), 5.84 (d， IH), 5.36 (m, IH)， 4.32-4.47 (m， 3H), 4.13 (d4 IH).
实施例45
2-(5，6,7，8-四氢萘-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并3，2-al嘧咬-;酮
<formula>formula see original document page 99</formula>
第l步2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由5，6，7，8-四氢萘-2_酚和表氯醇制得标题化合物。
CuH1602 (204.11), LCMS (ESI): 246.1 (M^+H+CHgCN).
!H NMR (CDC13， 300MHz), 5 6.97 (d， IH)， 6.69 (d, IH), 6.62 (s， IH), 4.16 (d4 IH)， 3.95
(dd, IH), 3.33 (m, IH), 2.89 (t, IH)， 2.64 -2,76 (迈,5H), 1.76 (br. s, 4H).
第2步5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢P恶唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基甲基)-
环氧乙烷制得标题化合物。
C14H18N202 (246.13)， LCMS (ESI): 247.13 (M^"+H).
!H NMR (CDC13， 300MHz), S 6.97 (d, IH), 6.68 (d， IH), 6.63 (s， IH), 4.92 (m, IH), 4.2 (v.
br" 2H), 4.00 (AB-m， 2H), 3.92 (dd, IH)， 3.60 (dd， IH), 2.71 (m, 4H), 1.78 (br. s, 4H).
第3步2-(5，6，7，8=四氢萘-2-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-31嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基甲基)-4，5-
二氬哺唑-2-基胺制得标题化合物。 C17H18N203 (298.13), LCMS (ESI): 299.13 (M++H).
& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.24 (d， IH)， 6.98 (d, IH), 6-62 (d， IH), 6.58 (s， IH)， 6.08 (c^ IH), 5.25 (m， IH), 4.18-4.40 (m, 4H), 2.71 (m, 4H)， 1.77 (m, 4H).
实施例46
2-(4-(l，l-二甲基-丙基苯氧基甲基l-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧啶-l酮
第1步2-[4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基卜环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-(l，l-二甲基-丙基)-苯酚和表氯醇 制得标题化合物。
C14H20O2 (220.15)， LCMS (ESI): 262.23 (M^+H+CHsCN).
& NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.23 (d， 2H), 6.86 (d， 2H), 4.18 (dd, IH), 3.97 (dd, IH)， 3.34
(m, IH), 2.90 (t， IH)， 2.75 (dd, IH), 1.61 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)， 0.67 (t， 3H).
第2步5-(4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基M，S-二氢P恶唑-:2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2_(4-(1，1-二甲基-丙基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。C15H22N202 (262.17), LCMS (ESI): 263.15 (M"+H).
!H NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.23 (d, 2H)， 6.86 (山2H), 4.92 (m, IH), 4.05 (AB-m, 2H)， 3.92 (dd, IH)， 3.61 (dd, IH), 3.0 (v. br" 2H), 1.61讽2H), 1.25 (s, 6H), 0.67 3H).
第3步2-(4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧梵-7画
酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲
基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺制得标题化合物。 Ci8H22N203 (314.16)， LCMS (ESI): 315.15 (ivT+H).
H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7'25(d， 2H), 7.23 (s, 1H), 6.81 (d， 2H)， 6.08 (d， 1H), 5.27 (m, IH)， 4.22-4.40 (m， 4H), 1.55-1.65 (m, 2H)， 1.25 (s, 6H), 0.66 (t, 3H).
实施例47
2-(4-环戊基苯氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮
第1步2-(4-环戊基苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-环戊基苯酚和表氯醇制得标题化 合物。
C14H1802 (218.13)， LCMS (ESI): 260 (M^+H+CHsCN).
'H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.17 (d, 2H)， 6.86 (d, 2H), 4.17 (d4 IH)， 3.97 (d山IH), 3.35 (m, IH), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.75 (d山IH), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.47-1.83 (m， 6H), 第2步5-(4-环戊基苯氧基甲基)-4,5-二氢嗜唑_2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-环戊基苯氧基甲基)-环氧乙烷 制得标题化合物。
C15H20N2O2 (260.15), LCMS (ESI): 261.6 (M"+H).
& NMR (CDC13， 300MHz), S 7.17 (山2H), 6.85 (d, 2H), 4.92 (m, IH), 4.03 (AB-m， 2H), 3.91 (dd, IH)， 3.61 (dd, IH)， 3.4 (v. br.， 2H), 2.93 (m, IH)， 2.03 (br. s, 2H)， 1.44 -1.86 (迈， 6H).
第3步2-(4-环戊基苯氧基甲基)_2，3-二氢哺唑并[3，2^嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-环戊基苯氧基甲基)-4，5-二氢哺
101(M"+H).& NMR (DMSO-d6， 300MHz)， 5 7.75 (d, IH), 7.16 (d, 2H), 6.85 (d， 2H), 5.82 (d， IH)， 5.31 (迈，IH), 4.39 (t， IH)， 4.29 (AB-m， 2H)， 4.09 (dd, IH), 2.91(m, IH)， 1.97 (m, 2H), 1.38-1.79 (m， 6H).2-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮第1步2-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷采用实施例2第1步中的方法，由4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯酚和表氯 醇制得标题化合物。C17H2602 (262.19), LCMS (ESI): 304.3 (IVf+H+CHsCN).!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.28 (4 2H)， 6.84 (d， 2H), 4.19 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 3.36(m, IH)， 2.90 (t, IH)， 2.76 (dd, IH), 1.71 (s， 2H)， 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H).第2步5-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基M，5-二氢哺、唑-:2-基胺采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。 C18H28N202 (304.22)， LCMS (ESI): 305.2 (M^+H)-HNMR (CDC13, 300MHz), S 7.25 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4.92 (迈，IH), 4.04 (AB-m, 2H), 3.9(v. br" 2H)， 3.92 (d4 IH), 3.62 (dd， IH)， 1.70 (s, 2H)， 1.34 (s, 6H)， 0.71 (s， 9H).第3步2-(4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基曱基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-^嘧啶-7画酮采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-(1,1，3,3-四甲基丁基)-苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺制得标题化合物。C21H28N2。3 (356.21)， LCMS (ESI): 357.18 CMT+H).& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.28(d, 2H), 7.22 (s, IH), 6.79 (d, 2H)， 6.10 (d， IH), 5.26 (m, IH), 4.22-4.39 (m， 4H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s， 6H), 0.70 (s, 9H).实施例48实施例492-(4-三环[3.3丄13，7I癸-2-基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
<formula>formula see original document page 103</formula>第1步2-(4-三环3,3丄13，7j癸-2-基苯氧基甲基)-环氧乙烷采用实施例2第1步中的方法，由4-三环[3.3.1.13，7癸-2-基苯酚和表氯醇制得标题化合物。Ci9H2402 (284.18), LCMS (ESI): 326.27 0VT+H+CH3CN).H NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.27 (d, 2H), 6.87 (d， 2H), 4.16 (dd, IH), 3.97讽IH), 3.34 (m, IH), 2.89 (t, IH), 2.74 (dd, IH), 2.02-2.11 (m, 3H), 1.85-1.91 (m, 6H)， 1.72-1.79 (m, 6H). 第2步5-(4-三环[3.3.1.13，7癸-2-基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺 采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-三环3.3.1.13，71癸-2-基苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。 C20H26N2O2 (326.2)， LCMS (ESI): 327.19 (M"+H).!H NMR (DMSO-d6， 300MHz), S 7.25 (d, 2H)， 6.87 (d， 2H), 5,88 (br.， s, 2H)， 4.74 (m， IH),3.89-4.05 (m, 3H), 3.69 (dd, IH), 2,04 (br., s， 3H), 1.82 (br" s, 6H)， 1.72 (br., s, 6H).第3步2-(4-三环3.3.1.13，7癸-2-基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并3,2"嘧咬-7-酮采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-三环13.3.1.13，71癸-2-基笨氧基 甲基)-4，5-二氬哺唑-2-基胺制得标题化合物。 C23H26N203 (378.48), LCMS (ESI): 379.18 (Nf+H).NMR (DMSO-de， 300MHz)， S 7.76 (d， IH), 7.27 (4 2H)， 6.87 (d, 2H), 5,82 (d， IH)， 5.32 (m, IH), 4.39 (t, IH), 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (d4 1H)， 2.04(br.s, 3H)， 1.82 (br.s, 6H), 1.72 (br.s， 6H).实施例502-(4-(1-曱基-1-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2^嘧咬-7-酮-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷采用实施例2第1步中的方法，由4-(l-甲基-l-苯基-乙基)-苯酚和表氯 醇制得标题化合物。Ci8H20O2 (268.15), LCMS (ESI): 310.23 (M""+H+CH3CN).NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.12-7.28 (m, 7H), 6.822H), 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd， 1H), 3.33 (m, 1H)， 2.88 (t, 1H), 2.73 (dd, 1H)， 1.66 (s, 6H).第2步5-(4-(l-甲基-l-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-(l-甲基-l-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。 Ci9H22N202 (310.17)， LCMS (ESI): 311.14 (1VT+H).NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.21-7.24 (m， 4H), 7.14 (dd, 3H), 6.81 (dd, 2H), 4.92 (m， 1H)， 4.0 (v. br., 2H), 4.04 (AB-迈，2H), 3.90 (d4 1H), 3.59 (dd， 1H)， 1.66 (s， 6H). 第3步2-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-3嘧啶 -7-酮采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基 曱基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺制得标题化合物。 C22H22N203 (362.16), LCMS (ESI): 363.15 OVT+H).'H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.14-7.25 (m， 8H)， 6.78 (d， 2H), 6.10 (d， 1H), 5.26 (m, 1H)， 4.20-4.38 (m, 4H), 1.66 (s, 6H).实施例512-(4-叔丁基-2-曱基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并3,:2-al嘧啶-;酮第1步2-(4-叔丁基-2-甲基苯氧基甲基)-环氧乙烷采用实施例2第1步中的方法，由4-叔丁基-2-甲基苯酚和表氯醇制得 标题化合物。104C14H20O2 (220.15)， LCMS (ESI): 262.23 (M^+H+CHbCN),
!H NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.11-7.18 (m, 2H), 6.74 (d， IH), 4.19 (dd, IH), 3.97 (d4 IH)，
3.35 (m， IH), 2.89 (t， IH), 2.77 (dd， IH), 2.25 (s, 3H)， 1.29 (s， 9H).
第2步5-(4-叔丁基-2-甲基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-叔丁基-2-甲基苯氧基甲基)-环
氧乙烷制得标题化合物。
C15H22N202 (262.17)， LCMS (ESI): 263.14 (MVH).
'H NMR (CDC13， 300MHz), S 7.16 (s， IH)， 7.13 (d, IH), 6,73 (dd， IH)， 4.91 (m, IH)， 4.04 (AB-m, 2H)， 3.92 (dd, IH), 3.7 (v. br.， 2H)， 3.66 (dd， IH), 2.24 (s， 3H)， 1.29 (s， 9H).
第3步2-(4-叔丁基-2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并I3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-叔丁基-2-甲基苯氧基甲基)-4，5-
二氢哺唑-2-基胺制得标题化合物。 Ci8H22N203 (314.16)， LCMS (ESI): 315.14 (M^+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.24 (d， IH), 7.13-7.19 (m, 2H)， 6.71 (d, IH), 6.09 (d, IH)， 5.29 (m， IH)， 4.40 (t， IH), 4,27-4.35 (m, 2H), 4.21 (dd， IH), 2.05(s, 3H)， 1.28 (s, 9H).
实施例52
2-(2，4-二叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢喵唑并[3，2-"嘧咬-7-酮
第1步2-(2，4-二叔丁基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由2，4-二叔丁基苯酚和表氯醇制得标 题化合物。
C17H2602 (262.19), LCMS (ESI): 304.27 (WT+H+CH3CN).
H NMR (CDC13, 300MHz)， 3 7.33 (s, IH), 7.16 (d， IH), 6.76 (d, IH)， 4.21 (dd， IH), 4.00 (dd, IH), 3.39 (m, IH)， 2.91 (t, IH), 2.78 (dd， IH), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 第2步5-(2,4-二叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑_2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(2，4-二叔丁基苯氧基甲基)-环氧 乙烷制得标题化合物。C18H28N202 (304.22), LCMS (ESI): 305.2 0VT+H). . & NMR (CDC13, 300MHz), S 7.34 (s， IH), 7.17 (d山IH)， 6.77 (m， IH), 4.94 (m， IH), 3.87-4.15 (m, 3H)， 3.8 (v. br., 2H)， 3.68 (dd, IH)， 1.38 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
第3步2-(2，4-二叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢^唑并3，2-al嘧咬-7-酮
釆用实施例1第3步中的方法，由5-(2，4-二叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氩哺唑-2-基胺制得标题化合物。 C21H28N203 (356.21)， LCMS (ESI): 357.19 (IVT+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.34 (d， IH), 7.22 (d, IH), 7.19 (山IH), 6.78 (d， IH)， 6.10 (d, IH), 5.34 (m, IH), 4.24-4.47 (m， 4H)， 1.30 (s， 9H), 1,27 (s, 9H).
实施例53
2-(3，4-二氟苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步2-(3，4-二氟苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由3，4-二氟苯酚和表氯醇制得标题化 合物。
C9H8F202 (186.04), LCMS (ESI): 228.09 (]Vr+H+CH3CN).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.15-7.00 (m, IH), 6.72-6.81 (m, IH), 6.59-6.67(m, IH), 4.21 (dd， IH), 3,88 (dd, IH), 3.34 (m, IH), 2.92 (t, IH)， 2.75 (dd, IH). 第2步5-(3，4-二氟苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2_基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(3，4-二氟苯氧基甲基)-环氧乙烷
制得标题化合物。
C0H10F2N2O2 (228.07), LCMS (ESI): 229.1 (M"+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.07 (q, IH), 6.75 (m, IH)， 6.62 (m, IH)， 4.89 (m, IH), 4.6 (v.
br" 2H), 4.00 (AB-m, 2H)， 3.92 (d4 IH), 3.59 (dd, IH).
第3步2-(3，4-二氟苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2^嘧咬-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(3，4-二氟苯 ^甲基)-4，5-二氢哺 唑-2-基胺制得标题化合物。C13H10F2N2O3 (280.06), LCMS (ESI): 281.09 (]VT+H).
!H NMR(DMSO-d6, 300MHz), S 7.76 (d， IH), 7.38 (q, IH)， 7.13 (迈，IH), 6.80 (m, 1H):5.82(d， IH)， 5.32 (m, IH), 4.26-4.44 (m, 3H)， 4.08 (dd, IH).
实施例54
2-(3，4-二甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮
第1步2-(3，4-二甲氧基苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由3，4-二甲氧基苯酚和表氯醇制得标题化合物。
CnH1404 (210.08), LCMS (ESI): 211.09 (MVH).
!HNMR (CDCl3， 300MHz), 5 6.78 (d， IH), 6.58 (s, IH), 6.41 (d, IH)， 4.19 (dd, IH), 3.93(dd， IH), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s， 3H), 3.35 (m， IH)， 2.91 (t， IH))， 2.75 (dd, IH).
第2步5-(3，4-二甲氧基苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(3，4-二甲氧基苯氧基甲基)-环氧
乙烷制得标题化合物。
C12H16N2。4 (252.11), LCMS (ESI): 253.1 (]VT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 6.77 (d, IH), 6.56 (s, IH), 6.40 (d， IH), 4.89 (m, IH), 4.2 (v.
br" 2H), 3.82-4.16 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (dd, IH).
第3步2-(3，4-二甲氧基苯氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并3，2-3嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(3，4-二甲氧基苯氧基甲基)-4，5-
二氬喁唑-2-基胺制得标题化合物。C15H16N205 (304.11)， LCMS (ESI): 305.15 (MVH).
lHNMR (DMSO-d6, 300MHz), S 7,76 (d, IH), 6.86 (d, IH), 6.58 (d> IH), 6.46 (dd, IH), 5,82(d, IH)， 5.31 (m， IH)， 4.39 (t, IH), 4.27 (AB-m， 2H), 4.10 (dd, IH), 3.73 (s， 3H)， 3.69 (s, 3H).
实施例55
2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3,2-"嘧咬-7-酮
107第1步2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-三氟甲氧基苯酚和表氯醇制得标题化合物。
C10H9F3O3 (234.05), LCMS (ESI): 276.1 CVT+H+CH3CN),
!HNMR (CDC13, 300MHz), S 7.15 (d, 2H), 6.91 (d， 2H), 4.23 (dd， 1H), 3.94 (dd， 1H), 3-35(m， IH)， 2.92 (t, IH)， 2.76 (d4 1H).
第2步5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-三氟甲氧基苯氧基曱基)-环氧乙烷制得标题化合物。
CiiHuF3N203 (276.07), LCMS (ESI): 277.1 (IvT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.15 (d, 2H), 6.91 (4 2H), 4.91 (m， IH)， 4.2 (v..br.， 2H), 4.05(AB_m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd， 1H).
第3步2-(4-三氟甲氧基苯氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-^嘧咬-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-三氟甲氡基苯氧基甲基)-4,5-二氩嶠唑-2-基胺制得标题化合物。C14HuF3N204 (328.07), LCMS (ESI): 329.1 (M^+H).
!H NMR (DMSO-d6, 300MHz), 5 7.76 (d, IH)， 7.32 (山2H), 7.05 (d， 2H), 5.82 (d， 1H), 5.34(m, IH), 4.29-4.45 (m, 3H)， 4.11(dd, 1H).
实施例56
2-(4-甲基磺酰基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，:2-al嘧啶-7-酮
第i步2-(4-甲基磺酰基苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-甲基磺酰基苯酚和表氯醇制得标题化合物。
C10H12O4S (228.04), LCMS (ESI): 270.1 (M^+H+CH3CN).'HNMR (CDC13， 300MHz)， 5 7.87 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.00 (d4 1H), 3.38
(m， 1H), 3.03 (s， 3H)， 2.94 (t, 1H)， 2.78 (dd, 1H).
第2步5-(4-甲基磺酰基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-甲基磺酰基苯氧基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。
CuH!4N204S (270.06), LCMS (ESI): 271.1 (M^+H).
NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.89 (d， 2H), 7,05 (d, 2H), 4.97 (迈，1H), 4.14 (AB-m, 2H),3.97 (dd， 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.05 (s， 3H), 1.7 (v. br.， 2H).
第3步2-(4-甲基磺酰基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，:2-a嘧啶；酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-甲基磺酰基苯氧基曱基)-4，5-
二氬喁唑-2-基胺制得标题化合物。
C14H14N205S (322.06), LCMS (ESI): 323.11 (M""+H).
'H NMR (DMSO-d6, 300MHz), S 7.86 (d, 2H)， 7.77 (d, IH), 7.18 (d， 2H), 5.83 (d， IH), 5.36(m,叫4.33-4.54 (迈，3H), 4.11 (dd, IH), 3.16 (s, 3H).
实施例57
2-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并3，2^嘧咬-7-酮
第1步2-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由3_三氟甲氧基苯酚和表氯醇制得标题化合物。
C10H9F3O3 (234.05), LCMS (ESI): 276.1 (M"+H+CHsCN).
!HNMR (CDC13， 300MHz), 5 7.27-7.33 (m， 1H), 6.77-6.89 (m， 3H)， 4.25 (dd, 1H), 3.94 (dd,1H), 3.35 (m, IH), 2.92 (t, IH) 2,76 (dd, IH).
第2步5-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2_基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(3_三氟甲氧基苯氧基甲基)-环氧
乙垸制得标题化合物。
109CnHnF3N2。3 (276.07), LCMS (ESI): 277.1 (1VT+H).
NMR (CDCb， 300MHz)， 3 7.29 (t, 1H), 6.77-6.卯(m, 3H)， 4.92 (m， 1H), 4.5 (v.br., 2H), 4.06 (AB-迈，2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61(dd， 1H).
第3步2-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2,3-二氢嚅唑并3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-4，5-
二氢喝唑-2-基胺制得标题化合物。 C14HiiF3N204 (328.07)， LCMS (ESI): 329.08 (MVH).
NMR (DMSO-D6， 300MHz), S 7.76 (4 IH), 7.44 (t， IH), 6.95-7.05 (m, 3H), 5.83 (d, IH)， 5.34 (m， IH), 4.32-4.46 (m， 3H), 4,11 (dd, 1 H).
实施例58
2-(lH-吲哚-5-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬；酮
第1步5-环氧乙烷基甲氧基-lH-吲哚
采用实施例2第1步中的方法，由5-羟基吲咮和表氯醇制得标题化合物。
CuH"N02 (189.07)， LCMS (ESI): 190.1 (IVT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 8.10 (br. s, IH), 7.10-7.31(m, 3H), 6.90 (dd, IH), 6.48 (s, IH), 4.24 (dd, IH), 4.03 (dd, IH), 3.39 (m, IH), 2.91 (t， IH), 2.78 (dd, IH). 第2步5-(lH-吲哚-5-基氧基甲基M，S-二氢哺唑^-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由5-环氧乙烷基甲氧基-lH-P引哚制得 标题化合物。
C12H13N302 (231.1)， LCMS (ESI): 232.1 CMf"+H).
NMR (CDC13, 300MHz)， 5 9.4 (v..br., IH), 7.31 (d, IH), 7.20 (d, IH)， 7.10 (d, IH)， 6.84 (dd， IH)， 6.42 (d, IH), 4.95 (m, IH), 4.6 (v..br" 2H)， 4.09 (AB-m， 2H), 3.92 (dd, IH), 3.62 (dd, IH)，
第3步2-(lH-吲哚-5-基氧基甲基)-:23-二氢嗜、唑并P，:2-al嘧啶；酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(111-吲咪-5-基氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺制得标题化合物。
C!5H13N303 (283.09), LCMS (ESI): 284.09 (M"+H).
NMR (DMSO-d6, 300MHz)， 5 10.96 (s, 1H)， 7.77 (d, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H)， 7.08 (4 1H)， 6.71 (dd， 1H), 6.34 (s, 1H)， 5.82 (4 1H)， 5.34 (迈，1H), 4.40 (t, 1H)， 4.30 (AB-m, 2H), 4.14 (dd, 1H),
实施例59
2-(4-异丙基-3-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第i步2-(4-异丙基-3-甲基苯氧基曱基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-异丙基-3-曱基苯酚和表氯醇制得 标题^1合物。
C13H18。2 (206,13), LCMS (ESI): 248.19 (JVT+H+CH3CN).
& NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.14 (d， 1H), 6.74 (d， 1H), 6.72 (s， 1H), 4.16 (dd, IH)， 3.96 (dd, IH)， 3.33 (m, IH)， 3.07 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H)， 1.19 (d, 6 H).
第2步5-(4-异丙基-3-甲基苯氧基甲基M，S-二氢p恶唑-:2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-异丙基-3_甲基苯氧基甲基)-环
氧乙烷制得标题化合物。
Ci4H20N2O2 (248.15), LCMS (ESI): 249,14 (M""+H),
!H NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.14 (d， 1H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.90 (m， IH)， 4.01 (AB-迈，2H), 4.0 (v, br.， 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.60 (dd, IH)， 3.07 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (山 6H).
第3步2-(4-异丙基-3-甲基苯氧基甲基)-H二氢哺、唑并W-a嘧啶-;酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-异丙基-3-甲基苯氧基曱基)-4，5-
二氢喝唑-2-基胺制得标题化合物。 C17H20N2O3 (300.15), LCMS (ESI): 301.13 (]^+H).
!H NMR (CDC13， 300MHz)， 5 7.23 (d, IH)， 7.15 (d, 1H), 6.63-6.72 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.25 (m， 1H), 4.20-4.38 (迈，4H), 3.07 (m, IH)， 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, 6H).
ill实施例60
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-2,3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由3，4-二氯-苯酚和表氯醇制得标题化 合物。
C9H8C1202 (217.99)， LCMS (ESI): 260.07 (M^+H+CH3CN).
'H NMR (CDC13， 300MHz)， 5 7.32 (d， 1H)， 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, IH)， 4.23 (dd, IH)， 3,89
(dd， 1H), 3.33 (m， IH)， 2.92 ft 1H), 2.75 (dd, 1H).
笫2步5-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4,5-二氢嚅唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-环氧乙烷 制得标题化合物。
C0H10Cl2N2O2 (260.01), LCMS (ESI): 261.01 (M"+H).
第3步2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-司嘧咬-7-酮
采用实施例1笫3步中的方法，由5-(3，4-二氯-苯艮基甲基)-4，5-二氢嚅
唑-2-基胺制得标题化合物。
C13H10Cl2N2O3 (312.01), LCMS (ESI): 313 (M^H).
!HNMR (CDC13， 300MHz), S 7.36 (d， IH)， 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, IH)， 6.75 (dd， IH)， 6.11 (d, 1H), 5.28 (m， 1H), 4.20-4.43 (m, 4H).
实施例61
2-(4-(l-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-孓酮
0、\
、'o.
第l步2-(4-(l-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-(l-苯基-乙基)-苯酚和表氯醇制得 标题化合物。CI7H1802 (254.13), LCMS (ESI): 296.16 (M^H+CHgCN).
NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.07-7.35 (m, 7H), 6.85 (d, 2H), 4.04-4.21 (迈，2H), 3.94 (d山 1H), 3.33 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.61 (d, 3H). 第2步5-(4-(l-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-(l-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-环
氧乙烷制得标题化合物。
C18H20N2O2 (296,15)， LCMS (ESI): 297.43 (IVf+H).
第3步2-(4-(l-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-(1-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-4，5-
二氢嚅唑-2-基胺制得标题化合物。 C2iH2oN203 (348.15), LCMS (ESI): 349.14 (M^"+H).
H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.12-7.31 (m， 8H), 6.79 (d， 2H), 6.09 (d, 1H), 5.25 (m, IH)， 4.19-4,38 (m, 4H), 4.11 (q, IH)， 1.61 (d, 3H).
实施例62
2-(4-茚满-l-基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，:2-a]嘧啶-"7-酮
第l步2-(4-茚满-l-基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由4-茚满-1-基苯酚和表氯醇制得标题 化合物。
C18H1802 (266.13), LCMS (ESI): 308.16 (MVH+CHsCN).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.23-7.30 (m, IH)， 7.06-7.21 (m, 4H)， 6.93 (d， 1H), 6,86 (山 2H), 4.28 (t, 1 H), 4.19 (dd, 1H), 3.96 (dd， 1H), 3.34 (m, 1H), 2.86-3.06 (叫3H), 2.76 (dd， 1H), 2.49-2.61 (m, IH)， 1.93-2.09 (m， 1H).
第2步5-(4-茚满-1-基苯氧基甲基)-4,5-二氢嗜、唑_2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(4-茚满-1-基苯氧基甲基)-环氧乙
烷制得标题化合物。
Ci9H20N2O2 (308.15), LCMS (ESI): 309.45 (M"+H).
113第3步2-(4-茚满-l-基苯氧基曱基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-茚满-l-基苯氧基甲基)-4，5-二 氢嗜唑-2-基胺制得标题化合物。 C22H20N2o3 (360,15)， LCMS (ESI): 361.15 (MVh).
NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.29 (d, 2H)， 7.24 (d, 2H)， 7.11 (d, 2H), 6.91 (d， 1H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d， 1H)， 5.28 (叫1H), 4.22-4.4I(m, 5H), 2.98(m， 2H), 2.55 (m, 1H)，1.99 (m, 1H).
实施例63
2-(茚满-5-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
第1步2-(茚满-5-基-氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例2第1步中的方法，由5-茚满醇和表氯醇制得标题化合物。 Ci2H1402 (190.09)， LCMS (ESI): 232.12 (M^H+CHgCN).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.10 (d， IH), 6.80 (s， IH), 6.70 (《IH), 4.17 (dd, IH), 3.95 (dd， IH), 3.33 (m， IH), 2.78-2.93 (m, 5H), 2.74 (m, IH), 2.07 (t， 2H). 第2步5-(茚满-5-基氧基甲基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由2-(茚满-S-基氧基甲基)-环氧乙烷制 得标题化合物。
C13Hi6N202 (232.12), LCMS (ESI): 233.11 (3VT+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.12 (d， IH), 6,81 (s， IH)， 6.70 (d， IH)， 4.91 (m， IH), 4.2 (v. br.， 2H)， 4.04 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, IH), 3.62 (d4 IH), 2.85 (br. s， 4 H), 2.07 (m, 2H). 第3步2-(茚满-5-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-"嘧咬-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(茚满-5-基氧基甲基)-4，5-二氢喝唑
-2-基胺制得标题化合物。
C16H16N203 (284.11), LCMS (ESI): 285.12 (M^H).
H NMR (CDC13, 300MHz)， 3 7.24 (4 IH), 7.12 (d, IH)， 6.76 (s， IH)， 6.65 (d, IH), 6.09 (d, IH)， 5.26 (m， IH), 4.19-4.41(m, 4H), 2.85 (q， 4H), 2.08 (q, 2H).实施例64
2-(4-咪唑-l-基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并3，2-a嘧咬-7-酮
<formula>formula see original document page 115</formula>
第1步l-(4-环氧乙烷基曱氧基苯基)-lH-咪唑
采用实施例2第1步中的方法，由4-咪唑-l-基苯酚和表氯醇制得标题 化合物。
Ci2Hi2N202 (216.08), LCMS (ESI): 217.09 (M^+H+CHsCN).
!H NMR (CDC13， 300MHz)， S 7.76 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4,29 (dd, IH)， 3.97 (d4 1H), 3.37 (迈，1H), 2.93 (t， 1H), 2.77 (dd, 1H). 第2步5-(4-咪唑-l-基苯氧基甲基)-4，5-二氢-恶唑-2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由l-(4-环氧乙烷基甲氧基苯基)-lH-
咪唑制得标题化合物。 C13H14N402 (258.11), LCMS (ESI): 259.12 (M"+H).
& NMR (CDC13， 300MHz)， 5 7.76 (s， IH)， 7.31 (4 2H), 7.20 (d， 2H)， 7.01 (4 2H), 4.94 (m,
1H)， 4.10 (AB-m， 2H), 3.96 (dd, 1H)， 3.65 (dd， 1H), 2.5 (v. br" 2H).
第3步2-(4-咪唑-1-基苯氧基甲基)-2,3-二氢喁唑并3，2-31嘧咬_7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由5-(4-咪喳-1-基苯氧基甲基)-4，5-二
氢嚅唑-2-基胺制得标题化合物。 C16H14N403 (310,1), LCMS (ESI): 311.1 (Nf+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.76 (s， 1H), 7.31 (t, 3H), 7.20 (d, 2H)， 6.98 (d， 2H)， 6.10 (d, 1H), 5.33 (叫1H), 4.28-4.47 (m， 4H).
实施例65
2-氯-4-(7-氧代-2，3-二氢-7H-P恶唑并3，2-a嘧啶-2-基甲氧基)-苄腈<formula>formula see original document page 115</formula>
第i步2-氯-4-环氧乙烷基甲氧基苄腈
采用实施例2第1步中的方法，由2-氯-4-羟基苄腈和表氯醇制得标题化合物。
C10H8ClNO2 (209.02), LCMS (ESI): 210.05 (M"+H).
NMR (CDC13, 300MHz), S 7.58 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.94 (t， 1H), 2.76 (dd, 1H).
第2步4-(2-氨基-4，5-二氢嚅唑-5-基甲氧基)-2-氯-苄腈
采用实施例1第2步中的方法，由2-氯-4-环氧乙烷基甲氧基千腈制得 标题化合物。
CuH10ClN3O2 (251.05), LCMS (ESI): 252.07 (M^H).
'H NMR (CDC13， 300MHz)， S 7.59 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (d山1H), 4.92 (m， 1H), 4.11 (AB-m, 2H)， 3.95 (dd, 1H), 3.6 (v. br.， 2H)， 3.63 (dd, 1H).
笫3步2-氯-4-(7-氧代-2，3-二氢-7H-喁唑并[3，2-al嘧啶-:2-基曱氧基)-苄腈 采用实施例1第3步中的方法，由4-(2-氨基-4，5-二氢嗜唑-5-基甲氧
基)-2-氯-千腈制得标题化合物。
C14H10C!N3O3 (303.04)， LCMS (ESI): 304,06 (M^+H).
NMR (DMSO-d6, 300MHz), 5 7.92 (d, 1H), 7.76(d, 1H)， 7.41(d, 1H)， 7.13(dd, 1H), 5.82 (d, 1H)， 5.36 (m, 1H), 4.35-4.57 (迈,3H)， 4.04-4.12 (m, 1H).
实施例66
2(RH4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并3，2-a嘧啶-7-酮
第1步(R)-2-(4-(l，l，3,3-四曱基丁基)-苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例1第1步中的方法，由4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚和S-表氯醇制得标题化合物。
C17H2602 (262.19)， LCMS (ESI): 304.23 (M^+H+CHbCN).
NMR (CDC13, 300MHz), S 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s， 9H).
第2步(R)-s-(^(i，i，^;3-四甲基丁基)-苯氧基甲基M,s-二氢p恶唑-:2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由(11)-2-(4-(1，1，3，3-四曱基丁基)-苯氧
116基甲基)-环氧乙烷制得标题化合物。
Ci8H28N202 (304.22), LCMS (ESI): 305.2 (WT+H).
!H NMR (CDC13， 300MHz), S 7.25 (d, 2H)， 6.83 (d, 2H)， 4.92 (m， IH)， 4.04 (AB-m, 2H)， 3.9 (v.br" 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, IH)， 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)， 0.71 (s, 9H).
第3步2(R)-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a
嘧咬-7-酮
采用实施例1第3步中的方法，由(R)-5-(4-(l，l，3，3-四曱基丁基)-苯氧 基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺制得标题化合物。[aD25 -45.23 (c 0.489， CHC13),
C2iH28N203 (356.21)， LCMS (ESI): 357.18 (MVH).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.28 (d， 2H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (d， 2H)， 6.10 (d， IH)， 5.26 (m, IH)， 4.22-4.39 (迈，4H), 1.70 (s, 2H)， 1.34 (s， 6H), 0.70 (s, 9H).
实施例67
2(R)-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-2，3-二氢哺、唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
第1步(R)-:2-(一叔丁基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例1第1步中的方法，由4-叔丁基苯酚和S-表氯醇制得标题 化合物。
C13Hi802 (206.13), LCMS (ESI): 248.18 (M^+H+CHsCN).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.30 (d， 2H)， 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd， 1H), 3.97 (dd, IH)， 3.34 (m, 1H), 2.90 & 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.30 (s， 9H).
第2步(11)-5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢嗜唑_2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由(R)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-环氧乙 烷制得标题化合物。
C14H20N2O2 (248.15)， LCMS (ESI): 249.13 (M"+H).
'H NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.32 (d, 2H), 6.86 (d， 2H)， 4.92 (m, IH)， 4.05 (AB-m， 2H), 3.92 (dd， IH)， 3.61 (dd, 1H), 1.96 (v. br., 2H), 1,30 (s， 9H).
第3步2(R)-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-H二氢哺唑并Pv2-al嘧咬；酮采用实施例1第3步中的方法，由(R)-5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二 氢哺唑-2-基胺制得标题化合物。[aD25 +52.20 (c 0.5， CHC13).
C17H2QN203 (300.14), LCMS (ESI): 301.13 (MVH).
NMR (CDC13,300 MHz) 5 7.31 (d， 2H)， 7.24 (d, 1H), 6.82 (d, 2H)， 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 4H), 1.30 (s， 9H)，
实施例68
2(R)-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
第l步(R)-2-(l环己基苯氧基甲基)-环氧乙烷
采用实施例1第1步中的方法，由4-环己基苯酚和S -表氯醇制得标题 化合物。
Ci5H20O2 (232.15)， LCMS (ESI): 274.18 (M""+H+CH3CN).
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.12 (4 2H), 6.85 (d， 2H), 4.17 (dd， IH)， 3.96 (dd， IH)， 3.34 (m, IH), 2.89 (t, IH), 2.74 (dd, IH), 2.44 (m, IH), 1.78-1.85 (m, 5H), 1,31-1,43 (m， 5H).
第2步(R)-s-H-环己基苯氧基甲基M，s-二氢嚅唑-:2-基胺
采用实施例1第2步中的方法，由(R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-环氧乙 烷制得标题化合物。
C16H22N2。2 (274.17), LCMS (ESI): 275.16 (]VT+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.13 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H)， 4.91 (m, IH), 4.2 (v. br" 2H), 4.05
(AB-m， 2H)， 3.91 (dd， IH), 3.61 (dd, IH)， 2,45 (br.s, IH), 1.17-1.93 (叫10H).
第3步2(R)-(4-环己基苯氧基甲基)-2，S-二氢喟、唑并3，2-a嘧啶；酮
采用实施例1第3步中的方法，由(议)-5-(4-环己基苯氡基甲基)-4，5-二 氢嗜、唑-2-基胺制得标题化合物。[aD25 +52.40 (c 0.5， CHC13).
C19H22N203 (326.16), LCMS (ESI): 327.16 (M"+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.23 (d, IH)， 7.14(d， 2H), 6,80 (d, 2H), 6.10 (d， IH)， 5.26 (m, IH), 4.22-4.38 (迈，4H), 2.45 (br.s， IH), 1.70-1.88 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 5H),实施例69
(5)，2，(4-二环3.3.1j壬-9-基苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氢嚅唑并[3，2-aj嘧咬<formula>formula see original document page 119</formula>向按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氟醇和4-二环[3.3.1
壬-9-基苯酚(按实施例20第1-2步中给出的同样方法制备)作为起始材料制 备的(5)-5-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺(0.26g， 0.828mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2-戊炔酸乙酯(0.157g， 1.24mmo1)。反 应混合物在回流温度下加热14小时，然后冷却至室温。浓缩反应混合物并 将其装到珪胶柱上，用4-6%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到120mg (5>2-(4-二环3，3.11壬-9-基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢P恶唑并3，2-al嘧啶-7-酮。
alD25 -36.89 (c 0.501， CHC13).
C24H30N2O3 (394.22)， LCMS (ESI): 395.19 (MH+).
NMR (300 MHz, CDC13): S 7.29 (4 2H)， 6.84 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.25 (m， 1H), 4.23-4.38 (m， 4H)， 2.73 (br.s, IH)， 2.49 (q, 2H)， 2.38 (br,s， 2H), 1.34-2.07 (m, 12H), 1.28 (仁3H).
(28，611)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢 |恶唑并[3，2-3嘧啶-7-
(28，68)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-6-曱基-2，3，5，6-四氢哺唑并[3,2-31嘧吱-7-
酮
-7-酮
实施例70
<formula>formula see original document page 119</formula>将按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基苯酚 作为起始材料制备的(^-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺 (0.85g， 3力9mmol)和用氢醌稳定的甲基丙烯酸曱酯(3.72g， 37.15mmol)的混 合物于90匸加热14小时。浓缩反应混合物并将其装到硅胶柱上，用2-6% 异丙醇/二氯甲烷洗脱，得到(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基 -2，3，5，6-四氢喝唑并[3，2-3嘧啶-7-酮和(28，68)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢喝唑并[3，2-3嘧啶-7-酮(总重0.79g )。
(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢嚅唑并3，2-al嘧 咬-7画酮。[a]D25 +78.40 (c 0.5， DMSO). C20H26N2O3 (342.19)， LCMS (ESI): 343.20 (MH+).
& NMR (300 MHz， DMSO,: S 7.18 (2H， d)， 6.85 (2H， d)， 5.16 (1H,迈)，4.23 (1H， dd)， 4.18 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 3.59 (2H,迈)，3.13 (1H, dd), 2.50 (1H, ddq), 2.42 (1H, m), 1.65 — 1.82 (5H， m)， 1.20 — 1.40 (5H， m)， 1.06 (3H, d).
(2S，6S)-2-H-环己基苯氧基甲基)-^甲基-:23,S，6-四氢喝唑并P，:2-al嘧啶
-7-酮。[a]D2S +102.29 (c 0.503， DMSO).
C20H26N2O3 (342.19), LCMS (ESI): 343.18 (MH+).
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.18 (2H， d), 6.85 (2H， d), 5.16 (1H， m), 4.26 (1H， dd), 4.17 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.59 (2H, m)， 3.13 (1H, dd), 2.50 ( 1H, ddq)， 2.43 (1H， m)， 1.65 一 1.82 (5H， m), 1.20— 1.40 (5H， m), 1.06 (3H, d).
实施例71
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢哺唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
向(2S，6S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢哺唑并[3，2-al嘧 咬-7-酮(38mg， 0.111mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入96mg (l,llmmol)氧化 锰(IV)。在110。C加热反应混合物过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液并将 其装到硅胶柱上，用2-7%异丙醇/二氯甲烷洗脱，得到8mg (S)-2-0-环己 基苯氧基曱基)-6-甲基-2，3-二氢嗜;唑并[3，2-aj嘧梵-7-酮。C20H24N2O3 (340.17), LCMS (ESI): 341.20 (MH+).
!H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.13 (2H, d), 7.12 (1H， s), 6-80 (2H, d)， 5.22 (1H, m)， 4.22-4.36 (4H,迈),2.45 (1H， m)， 2.01 (3H， s), 1.69 — 1.88 (5H， m)， 1.33 — 1.44 (5H, m).
实施例72
(S)-2-(5，6，7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-苯氧基曱基)-5-乙基-2，3-二氢喁唑并嘧咬-7-将按照实施例1第l-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基苯酚 作为起始材料制备的(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺 (0.85g， 3.09mmol)和乙基丙烯酸乙酯(1.0g， 7.57mmol)在正丁醇(2ml)中的溶 液于9(TC加热18小时。浓缩反应混合物并将其装到珪胶柱上，用2-6%异 丙醇/二氯甲烷洗脱，得到(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3，5，6-四氢嗜、唑并[3，2-al嘧啶-7-酮(0.24g)和(2S，6S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙 基-2,3，5，6-四氢p恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮(0,34g)。
(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2,3，5，6-四氢p恶唑并[3，2-a嘧 啶画7-酮。[(xd25 +32.12 (c 0.504， DMSO). C21H28N203 (356.20), LCMS (ESI): 357.23 (MH+).
NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d)5 5.16 (1H， m), 4.24 (1H， dd)， 4.18 (1H, dd), 3.86 (1H， dd), 3.58 (2H， m), 3.22 (1H, dd), 2.43 ( 1H， m), 2.31 (1H， m), 1.65 -1.82 (6H， m), 1.28 - 1.40 (5H, m), 1.21 (1H, m), 0.89 (3H， t).
(2S，6S)-2-(4-环己基苯氧基曱基)-6-乙基-2，3，5，6-四氢哺唑并3，2-司嘧啶 -7-酮
C21H28N203 (356.20)， LCMS (ESI): 357.23 (MH+).
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d)， 5.16 (1H, m)， 4.26 (1H, dd), 4.17 (1H， dd), 3.90 (1H, dd), 3.57 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 2.43 (1H, m)， 2.31 (1H， m), 1.65 — 1.82 (6H, m), 1.28 — 1.46 (5H,迈)，1.21 (1H, m), 0.89 (3H, t).
(S)-2-[4-(3,3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧啶-7-
实施例74
122第1步4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯酚
在氮气下，向10% Pd/C (0.17g)加入在MeOH (15mL)和EtOAc (15mL)中的基本上按照类似于实施例18第1步中给出的方法制得的1-爷 氧基-4-(3，3，5，5-四甲基环己-l-烯基)-苯(1.7g， 5.3mmo1)。将该混合物在H2 (1 atm)中搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液，得到标题化合物，
为白色固体(1.19g)。
Ci6H240 (232.18), LCMS (CI): 232.15(WT).
JH NMR (CDCI3, 300MHz): 7.10 (d^ 2H), 6.76 (d, 2H)， 4.55 (s, 1H)， 2.80 (m, 1H), 1.54 (m, 2H)， U1-1.34 (迈,4H), 1.08 (s， 6H), 0.92 (s， 6H).
第2-4步(S)-2-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喟、唑并 [3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(3，3,5，5-四甲基环己基)-苯酚和
R-表氯醇制得标题化合物。
C23H3oN203 (382.23)， LCMS (ESI): 383.23 (M^+H).
NMR (DMSO-d6, 300MHz), 7.76 (d， 1H), 7.16 (4 2H), 6.85 (d， 2H), 5.82 (山1H), 5.32 (b.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.09 (AB-m, 1H), 2.70-2.87 (m, 1H)， 1.44 (d, 2H)， UO-1.30 (m, 4H)， 1.06 (s, 6H)， 0,90 (s， 6H).
实施例75
(S)-2-(6-叔丁基-苯并噻唑-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由5-叔丁基-苯并噻唑_2-醇和R-表
氯醇制得标题化合物。[alo25 +6.08 (c 0.51， CHC13).
C18H19N303S (357.12), LCMS (ESI): 358.02 GVT+H).
!H NMR (DMSO-d6， 300MHz)， 7.74 (m， 2H)， 7.43 (d， 2H), 5.81 (4 1H), 5.28 (b.s， 1H)， 4.26-4.55 (m， 3H), 4.08 (AB-m, 1H), 1.30 (s， 9H).
实施例76
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-丙基-2，3-二氢嘌唑并[3，2-al嘧梵-7-酮将按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基苯酚 作为起始材料制备的(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺 (0.37g， 1.35mmol)溶于乙醇(6mL)中。然后加入2-己炔酸甲酯(0.34g， 2.70mmo1)，将反应混合物在回流温度下加热24小时，然后冷却至室温。 所得结晶固体通过过滤分离，用庚烷洗涤3次，在真空下干燥，得到135mg (产率27%) (5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-丙基-2,3-二氢嚅唑并[3，:2-a嘧啶 -7-酮，为白色固体。
C22H28N203 (368.48), LC/MS (ESI): 369.21 (MH+)
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 7.14 (2H, d)， 6.84 (2H， d), 5.63 (1H， s), 5.29 (1H, m), 4.11 一 4.44 (4H, m)， 2.45 (3H, m), 1.64 - 1.80 (5H， m), 1.55 — 1.64 (2H, m), 1.16 — 1.42 (5H, m)， 0.96 (3H， t).
实施例77
(5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧咬-7-酮
采用实施例76中给出的方法，由(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢 -恶唑-2-基胺和苯基丙炔酸乙酯制得标题化合物。[alD25 +100.26 (c 0.507， DMSO).
C25H26N203 (402.50)， LC/MS (ESI): 403.19 (MH+)
NMR (300 MHz， DMSO-d6): S 7.56 (5H， m), 7.14 (2H, d)， 6.84 (2H， d), 5.84 (1H， s), 5.25 (1H， m), 4.21 — 4.38 (3H， m)， 3.97 (1H， m), 2.43 (1H， m), 1.65 — 1,80 (5H， m), U5 — 1.42 (5H， m).
实施例78
(S)-2-[4-(4-叔丁基苯氧基)-苯氧基甲基-2，3- 氢喵唑并[3，2-a嘧啶-7-酮采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(4-叔丁基苯氧基)-苯酚(按照 Yeager等人，5^rt^e^s. 1991， 63-68的方法制备)和R-表氯醇制得标题化合
物。[aD25 -35.00 (c 0.571， CHC13).
C23H24N204 (392.17)， LCMS (ESI): 393.15 (M^H).
!H NMR (DMSO-de, 300MHz)， 5 7.76 (d, 1H), 7.35 (4 2H)， 6.97 (s, 4H), 6.85 (4 2H), 5.82 (d， IH)， 5.32 (br.s, 1H), 4.24-4.43 (m, 3H), 4.11 (AB-m, IH)， 1.27 (s, 9H).
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-嗜唑并l3，2-a嘧啶-5-甲酸
向按照实施例1第l-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基笨酚 作为起始材料制备的(5>5-(4-环己基苯氧基甲基)-4,5-二氢哺唑-2-基胺 (0.5g， 1.82mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入乙炔二甲酸二乙酯(0.39g， 2.29mmo1)。在回流温度下加热反应混合物14小时，然后贮存在冻箱中过 夜。然后4吏反应混合物温至室温。用离心法分离所得结晶固体，于60匸在 真空中干燥，得到427mg (S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-7-氧代-2，3-二氬 -7H-哺唑并P，2-a嘧咬-5-甲酸乙酯。[Wd25 -16.15 (c 0.52， CHC13). C22H26N205 (398-18), LCMS (ESI): 399.20 (MVH)
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.13 (2H， d), 6.80 (3H, m), 5.21 (1H， m), 4.62-4.78 (2H， m), 4.39 (2H, q), 4.20 — 4,33 (2H, m), 2.45 (br.s， IH)， 1.67-1.88 (m, 5H)， U8 — 1.43 (8H， m).
(S)-2-[4-(4-环己基苯氧基)-苯氧基甲基l-2,3-二氢哺、唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
实施例79
实施例80采用实施例1第1-3步中的方法，由4-(4-环己基苯氧基)-苯酚(按照 Yeager等人，1991， 63-68的方法制备)和R-表氯醇制得标题化合 物。[aD25-33.76 (c 0,563， CHC13).
C25H26N204 (418.18)， LCMS (ESI): 419.20 OVT+H).
^ NMR (DMSO-de, 300MHz), S 7.76 (d, 1H)， 7.17 (d, 2H), 6.97 (s, 4H), 6.83 (d, 2H)， 5.82 (d, 1H), 5.34 (br.s, 1H), 4.23-4.46 (m, 3H), 4.12 (AB-m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 5H), 1.14-1.43 (m, 5H).
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
向(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3，5，6-四氢嗜唑并[3，2-a
嘧咬-7-酮(108mg， 0.41mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入氧化锰(IV) (M0mg， 4.1mmo1)。将反应混合物于回流温度加热3天。反应混合物未经冷却即过 滤，浓缩滤液并装到硅胶柱上。硅胶柱用2-7%异丙醇/二氯甲烷洗脱，得 到8mg (S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-
酮。[alD2S -22.40 (c 0.5， CHC13).
C21H26N203 (354.19)， LCMS (ESI): 355.21 (MH+).
& NMR (300 MHz， CDC13): 5 7.13 (2H, d), 7.04 (1H, s), 6.81 (2H, d)， 5.23 (1H, m), 4.19-4.39 (4H, m), 2.40-2.53 (3H, m)， 1.67 — 1.87 (5H, m), 1.13 — 1.42 (8H， m).
(S)-5-乙基-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基H，3-二氢哺唑并[3，:2-al
向按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-(3，3，5，5-四
实施例81
实施例82
嘧咬-7-酮甲基环己基)-苯酚(按实施例74第1步中给出的同样方法制备)作为起始材 料制备的5-4-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-苯氧基甲基l-4，5-二氢嚅唑-2-基胺 (0.15g， 0，454mmo1)的乙醇(5mL)溶液中加入2-戊炔酸乙酯(0.086g， 0.681mmo1)。反应混合物在回流温度下加热14小时，然后冷却至室温。 浓缩反应混合物并将其装到硅胶柱上，用4 %曱醇/二氯甲烷洗脱，得到 23mg (S)-5-乙基-2-[4-(3，3，5,5-四甲基环己基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢p恶唑并 [3，2-aj嘧啶-7-酮。
C25H34N203 (410.26)， LCMS (ESI): 411.25 (MH+).
!HNMR (300 MHz, CDC13): 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.89 (s， 1H)， 5.22 (b,s, 1H), 4.20-4.38 (m， 4H), 2.18 (迈，1H), 2.50 (q, 2H), 1.55 (m, 2H) 1,11-1.35 (m, 7H), 1.08 (s， 6H), 0.93 (s， 6H)
(S)-2-(4-环己基-3-异丙基苯氧基曱基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
第l-2步l-环己基-4-甲氧基-2-异丙基苯
按照Konishi等人,5"//. Oie附.5W. //;".， 1989， 62， 591-593的方法制备 1-溴_2_异丙基-4-甲氧基苯。于-78。C，向1-溴-2-异丙基-4-甲氧基苯(4.5经， 19.7mmol)溶液中加入BuLi (1.6M己烷溶液，14.8mL， 23.7mmo1)。于-78 。C搅拌反应混合物40分钟，然后滴加B(0-iPr)3。于-"78"C搅拌所得混合物 2小时，然后于室温温热过夜。用HC1 (1N)淬灭反应混合物，用二乙醚萃 取3次。用水和盐水洗涤有机相并干燥(Na2S04)。进行硅胶色谱法(10-30 。/。EtOAc/庚烷)，得到2.3g4-甲氧基-2-异丙基苯基硼酸。
按照Carmen等人，S"/ert 2005，第10期，第1601-1605页的方法，通 过4-甲氧基-2-异丙基笨基硼酸和三氟甲磺酸环己醇进行铃木(S股uki)偶联 反应获得l-环己-l-烯基-2-异丙基-4-甲氧基苯，然后将其氢化(Pd/C, H2， MeOH)形成l-环己基-4-甲氧基-2-异丙基苯，从而分两步制得环己基-4-甲 氧基-2-异丙基笨。
实施例83C16H240 (232.18), LCMS (EI): 232.17(M4).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， S 7.15 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, IH)， 3.79 (s， 3H), 3.22 (quin， 1H), 2.72 (br. s, 1H), 1.67- 1.92 (m， 5H), 1.27- 1.48 (迈，5H)， 1.23 (d， 6H). 第3步4-环己基-3-异丙基苯酚
于O'C向l-环己基-4-甲氧基-2-异丙基苯(2.09g， 9.0mmol)的CH2C12 (20mL)溶液中滴加BBr3 (1 M CH2Cl2溶液，22.5mmol)。将该混合物于0 。C搅拌2小时。然后用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，然后加入碳酸氢钠 水溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用CH2Cl2萃取3次。 有才M目用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。进行珪胶色谱法(0-2% EtOAc/
庚烷)，得到2,36g标题化合物。 C15H220 (218.16), LCMS (ESI): 219.18 (M^+H).
& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.09 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.20
(quin， 1H), 2.72 (br. s， IH)， 1.63- 1.92 (迈，5H), 1.12-1.48 (m, 5H), 1.21 (d, 6H).
第4-6步(S)-2-(4-环己基-3-异丙基苯氧基甲基)-:^-二氢P恶唑并[:3，:2-a嘧啶
-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-环己基-3-异丙基苯酚和R-表氯
醇制得标题化合物。[aD25 -54.00 (c 0.5， CHC13),
C22H28N203 (368.20)， LCMS (ESI): 369.23 (M"+H).
!H NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6,76 (d， IH)， 6.67 (dd， 1H), 6.10 (d， 1H), 5.28 (m, 1H), 4.18-4.44 (m, 4H), 3.22 (q成1H), 2.74 (br. s, 1H), 1.67- 1.89 (m， 5H)， 1.20- 1.50 (m, 5H), 1.21 (d, 6H).
实施例84
(s)-:2-(i环己基_3_乙基苯氧基甲基)-2,3-二氢嗜、唑并[3，2-8嘧啶-7-酮<formula>formula see original document page 128</formula>第1步4-环己基-3-乙基苯酚
采用实施例83第1-3步的方法制得4-环己基-3-乙基苯酚Ci4H20O (204.15), LCMS (ESI): 205.17 (IVT+H).
& NMR (CDC13， 300MHz), S 7.08 (d， IH)， 6.64 (m, 2H), 4.51 (s, IH)， 2.62 (迈，3H), 1.68-1.90 (m, 5H), U7-1.50 (m， 5H), 1.19 (t， 3H).
第2-4步(S)-2-(4-环己基-3-乙基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧吱-7-
酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-环己基-3-乙基苯酚和R-表氯醇
制得标题化合物。[aJD2s -51.60 (c 0.5， CHC13).
C2iH26N203 (354.19), LCMS (ESI): 355.19 (M^+H).
& NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.24 (d, 1H), 7,15 (4 IH)， 6.64-6.73 (m， 2H), 6.08 (d， 1H), 5.27 (m, IH)， 4.18-4.43 (m， 4H), 2.58-2.74 (m, 3H), 1.63- 1.93 (m, 5H), 1.20- 1,50 (m， 5H), 1.19(t，3H).
实施例85
(S)-2-(4-环己基-3，5-二甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，:2-a嘧啶J-酮
第1步4-环己基-3,5-二甲基苯酚
按照Boissdet等人，FR 1315008的方法制得4-环己基-3，5-二曱基苯酚。
C14H20O (204.15), LCMS (ESI): 205.17 (IVf+H).
'H NMR (CDC13, 300MHz), 5 6.48 (s, 2H)， 4.37 (s， 1H), 2.90 (m, 1H), 2,36 (br.s, 6H), 1-15-1.95 (m, 10H).
第2-4步(S)-2-(4-环己基-、S-二甲基苯氧基甲基)-:23-二氢喝唑并[Ha嘧 咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由4-环己基-3，5-二甲基苯酚和R-表 氯醇制得标题化合物。aD25 -4.40 (c 0.5， DMSO).
C2iH26N203 (354.19), LCMS (ESI): 355.19 (M^+H).
!H NMR (DMSO-D6， 300MHz), S 7.76 (4 1H), 6.50 (br. s, 2H)， 5.82 (d, 1H), 5.29 (m， 1H), 4.73 (t， IH)， 4.24 (m, 2H), 4.08 (m， 1H), 2.86 (m, 1H), 2.32(br. s, 6H)， 1.22- 1.89 (m, 10H).
129实施例86
2-[3-甲基-4-(3,3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧
咬-7-酮
第l步3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯酚
按照Hanack等人，J. Heterocyclic Chem. 1988，第10期，第1237-1241 页的方法制备三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-l-烯基酯。按照Carmen等人， Synlett2005，第10期，第1601-1605页中给出的方法，分两步制得4-甲氧 基-2-甲基-l-(3，3，5,5-四甲基环己-l-烯基)-苯通过4-甲氧基-2-甲基苯基硼 酸和三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯进行铃木偶联反应获得4-甲 氧基-2-甲基-l-(3,3，5，5-四甲基环己-l-烯基)-苯，然后将其氢化形成1-环己 基-4-甲氧基-2-甲基苯。
于0"C向l-环己基-4-曱氧基-2-乙基苯(1.86g， 7.15mmol)的CH2C12 (20mL)溶液滴加BBr3 (1 M CH2C12溶液，17.88mmol)。将该混合物于0°C 搅拌3小时。然后用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，然后加入碳酸氢钠水 溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用CH;jCl2萃取3次。有机 相用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。进行硅胶色谱法(EtOAc/庚烷)，得 到1.76g标题化合物。 CI7H260 (246.19), LCMS (ESI): 247.22 (M^+H).
& NMR (CDC13， 300MHz), S 7.07 (d, IH)， 6.64 (迈,2H)， 4.43 (s, IH)， 3.03 (m， 1H), 2.30 (s， 3H), U2- 1.51 (m, 6H), U0 (s, 6H)， 0.93 (s， 6H).
第2-4步2-3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基j-2，3-二氢喝唑并 [3，2-a嘧咬-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由3-曱基-4-(3,3，5，5-四甲基环己基)-苯酚和表氯醇制得标题化合物。[ajD2S -43.00 (c 0.5， CHC13).C24H32N203 (396.24)， LCMS (ESI): 397.24 (1VT+H).
'HNMR (CDC13, 300MHz), 5 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, IH)， 6.68 (m， 2H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (迈: IH)， 4.20-4.41 (迈，4H), 3.03 (m， 1H), 2-31 (s, 3H), 1.20- 1,51 (m, 6H)， 1.11 (s, 6H), 0.93 (s: 6H).
实施例87
(5)—2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-异丙基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步2-甲酰基-3-曱基丁酸乙酯
在室温下于氮气中，用正丁基锂(1.6M己烷溶液，16mL, 25.6mmo1) 处理二异丙胺(2.53g， 25mmol)的THF (25mL)溶液。将所得淡黄色溶液冷 却到-78。C。加入3-甲基丁酸乙酯(2.91g， 22.31mmol)的THF (7mL)溶液。 继续在-78。C搅拌半小时，然后加入曱酸乙酯(5.5g， 75mmol)。使反应混合 物温至室温，在氮气下搅拌3小时。用乙酸(4.5ml)淬灭反应混合物，用二 乙醚稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)。进行硅胶色谱法(乙酸甲酯/ 己烷)，得到3.2g标题化合物，为异构混合物。 C8Hi403 (158.09), LCMS (ESI): 159.11(M>H).
第2步(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-异丙基-2，3-二氢哺唑并[3，2-"嘧啶-7-
酮
向(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺(0.48g， 1.74mmo1) (按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基苯酚作为 起始材料制备)的乙醇(16mL)溶液中加入2-甲酰基-3_甲基丁酸乙酯(0.33经, 2.1mmo1)。将反应混合物于回流温度加热24小时。然后将其浓缩除去溶 剂并加载到硅胶柱上。进行色镨法(1-5% 2-丙醇/二氯甲烷)，得到O.l"g 标题化合物。aD25 -15.80 (c 0.5， CHC13).C22H28N203 (368.20), LCMS (ESI): 369.24 (MVH).
!H NMR (CDC13， 300MHz), S 7.13 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.23 (叫1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 3.07 (quin， IH)， 2.45 (br.s， IH)， 1.69-1.93 (m， 5H), 1.26-1.46 (m, 5H), 1.18 (d, 3H)， 1.15(d, 3H).
实施例88
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基)-2,3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶
-7-酮<formula>formula see original document page 132</formula>第1步2-甲酰基-4-甲氧基丁酸甲酯
釆用实施例87第1步中的方法，由4-曱氧基丁酸甲酯和甲酸乙酯制 得标题化合物。
C7H1204 (160.07), LCMS (EI): 160.10 (M+).
第2步2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢嗜、唑并3，2-" 嘧咬-7-酮
采用实施例87第2步中的方法，由(5>5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢喵唑-2-基胺和2-甲酰基-4-甲氧基丁酸甲酯制得标题化合物。嘧咬-7-酮 采用实施例87第2步中的方法，由(^-5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺和2-甲酰基丁酸乙酯制得标题化合物。[aD25 -31.20 (c 0.5， CHC13).
C19H24N203 (328.17), LCMS (ESI): 329.14 (M^H).
^ NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.23 (山2H), 7.05 (s， 1H), 6.82 (d， 2H)， 5.24 (边，1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), U0 (s, 9H), U7 (t, 3H).
实施例90
(S)-2-(參环己基苯氧基甲基)_5,6-二乙基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-31嘧咬-7-酮
第l步2-乙基-3-氧代-戊酸乙酯
向3-氧代-戊酸乙酯(5,19g， 36mmol)的无水EtOH (40mL)溶液中加入 NaOEt(21。/。wt.在EtOH中，11.7mL， 36mmo1)。将反应混合物加热到80 。C。在80。C温度下，滴加碘乙烷(6.18g， 39.6mmol)。继续在80*€搅拌l6 小时。浓缩反应混合物并加载到硅胶柱上，用1-2% EtOAc/庚烷洗脱，得
到4.38g标题化合物。
C9H1603 (172.10), LCMS (ESI): 173,1 l(M"十H).
& NMR (CDC13, 300MHz)， 5 4.19 (q, 2H), 3.36 (t, IH)， 2.54 (m, 2H)， 1.88 (quin, 2H)， 1.27 (t， 3H), 1.07 (仁3H), 0.92 (t, 3H).
第2步2-(4-环己基苯氧基曱基)-5，6-二乙基-2，3-二氢喁唑并[3，2-^嘧啶-7-
酮
按照O.-S. Adetchessi等人，T"ni/ierfwM， 61， (2005)， 4453-4460的方法， 由(8)_5_(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基胺和2-乙基-3-氧代-戊酸乙酯制得标题化合物。[aD25 -11.20 (c 0.5， CHC13).
C23H30N2O3 (382.22)， LCMS (ESI): 383.25 (M""+H).
NMR (CDC13, 300MHz), S 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.21-4.40 (m， 4H), 2.39-2.66 (m, 5H), 1.67-1.91 (迈，5H)， 1.18-1.45 (迈，8H), 1.13H).
实施例91
(S)-2-(5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al
。密咬-7-酮
第1步7-甲氧基-l，2，3，4，4a，9b-六氢二苯并呋喃
将AuCl3 (0.303g， l.Ommol)和AgOTf (0.770g， 3.0mmol)的无7jC CH2CI2 (150mL)溶液搅拌2小时。加入3-甲氧基苯酚(2.48g, 20mmol)的CH2C12 (25mL)溶液，然后于4(TC历经两小时加入环己二烯的CH2C12 (25mL)溶液。 在40。C搅拌反应混合物过夜。将反应混合物通过珪胶塞过滤。浓缩滤液。 残余物经砝胶色语法(5-30% CH2CV庚烷)纯化，得到0.393g标题化合物和 0，67g 7-甲氧基-l，2，3，4-四氢二苯并呋喃。 C13H1602 (204,11), LCMS (ESI): 205,11 (]Vf+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7,02 (d， 1H), 6.42 (m, 2H), 4,68 (q, IH)， 3.77 (s, 3H), 3.14 (q, 1H), 1.70-2.03 (m， 3H)， 1.26-1.60 (m, 5H).
7-甲氧基-l，2，3，4-四氢二苯并呋喃 C13Hi402 (202,09)， LCMS (CI): 203.11 (Is^+H).
NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.26 (d, 1H), 6.96 (d， 1H), 6.82 (dd， 1H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (m， 2H), 2.58 (m, 2H)， l,87(m, 4H). 第2步5a，6，7，8，9,9a-六氢二苯并呋喃-3-酚
向7-甲氧基-l，2，3，4,4a，9b-六氢二苯并呋喃(0.33g， 1.61mmoI)的无水 DMF (10mL)溶液中加入NaSEt (80 %， 0.19g， 1.78mmol)。将反应混合物于 回流温度搅拌12小时。冷却反应混合物，然后加入水(5mL)。用HC1(2N) 中和混合物，加入EtOAc(100mL)。用水洗涤全部混合物3次，用盐水洗 涤2次，干燥(Na2S04)。进行珪胶色谱法(8-14。/oEtOAc/庚烷)，得到0.36gC12H1402 (190.09)， LCMS (ESI): 191.10 (M""+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz)， 5 6.96 (d, 1H), 6.33 (m, 2H), 4.67 (q， IH)， 4.61 (s， 1H), 3.12 (q, 1H), 1.22-2.03 (m, 8H).
第3步(S)-2-(5a，6，7,8，9，9a-六氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2，3-二氬嗜、唑 并[3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并呋喃-3-酚和R-表氯醇制得标题化合物。[aD25 -37.80 (c 0.5， CHC13).
C19H20N2O4 (340.14)， LCMS (ESI): 341.15 (IVT+H).
& NMR (CDC13, 300MHz)， 5 7.24 (d， IH)， 7.01 (d, 1H), 6.36 (m， 2H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (m, IH)， 4.68 (q, 1H), 4.18-4.40 (迈，4H), 3.14 (q， IH)， 1.34-1,95 (m,卿.
实施例92
(8)-2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基曱基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-司嘧咬-7-
酮
第1步6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-酚
采用实施例91第2步中的方法，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢二苯并呋喃 (在实施例91第1步中制得)制得标题化合物。 Ci2H1202 (188.08), LCMS (CI): 189-08 (]VT+H).
!HNMR (CDC13, 300MHz), 5 7.23 (d, 1H), 6.卯(d, 1H), 6.72 (dd， 1H), 4.64 (s, IH)， 2.70 (m, 2H)， 2.58 (m, 2H), 1.87 (m， 4H).
第2步2-(6,7,8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-3
嘧淀-7-酮
采用实施例1第1-3步中的方法，由6,7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-酚和 R-表氯醇制得标题化合物。[aD2S -45.40 (c 0.5， CHC13).
C19H18N204 (338.12), LCMS (ESI): 339.10 (Nf+H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.22-7.29 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.10 (d， 1H), 5.29 (m, IH)， 4.25-4.42 (m, 4H), 2.71 (迈，2H), 2.58 (迈，2H) 1.77-1.97 (迈，4H).实施例93
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-苯基硫基-2，3-二氢喵唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
向(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5- 二氢嗜、唑-2-基-胺(0.92g， 3.34mmol)(按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基 苯酚作为起始材料制得)的甲苯(温热，50mL)溶液中加入按照Lissavetzky 等人，好Wm Q;c/M，第43巻，第4期，1996，第775-780页的方法制得的3-氧代-2-苯基硫基-丙酸乙酯(0.92g， 6.68mmo1)。将反应混合物于80。C加热 18小时。浓缩反应混合物并加载到珪胶柱上，用l-2。/。2-丙醇/CH2Cl2洗脱， 得到0.36g标题化合物。[aD25 +80.40 (c 0.5， CHC13). C25H26N203S (434.16), LCMS (ESI): 435.17 (M++H).
NMR (CDC13， 300MHz), 5 7.51 (d， 2H), 7.37 (m， 3H), 7.12 (d， 2H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.16-4.32 (迈,4H)， 2.44 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 5H) 1.16-1.50 (m, 5H).
实施例94
(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢嚅唑并3，2-aj嘧
吱画7-酮
向(8)-5-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-4，5-二氢喁唑-2-基-胺(1.1§， 3.5mmol)(采用实施例1第1-2步中给出的方法从4-二环[3.3.1壬-9-基苯酚 和R-表氯醇制得)的叔丁醇(13mL)溶液中加入0.82g (0.63mmo1) 4-氟-丁-2-炔酸乙酯(按照Poulter， / C7^附 1981， 46， 1532所述的方法制得)。将 反应混合物回流6小时，然后浓缩并加载到硅胶柱上，用1-6%EtOH/CH2Cl2洗脱，得到0.31g标题化合物。[a] 5 -26.00 (c 0.5， CHC13).
C23H27FN203 (398.20), LCMS (ESI): 399,21 (MH+),
!H NMR (CDC13, 300MHz), 3 7.28 (d, 2H)， 6.85 (d, 2H), 6.07 (d， 1H), 5.28 (m, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.42 (m， 2H), 4.31(AB-m, 2H)， 2.73 (br. s, 1H), 2.38 (br. s, 2H), 1.34-2.03 (m, 12H).
(S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-甲氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
向(s)-5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基-胺(2,3g， 9.26mmol) (按照实施例1第1-2步中给出的方法制得)的乙醇(35mL)溶液中加入1.7g (12,04mmol) 4-甲氧基丁-2-炔酸乙酯(按照Larock， / Org C7ie附2002， 67， 9318中的方法制得)。将该混合物于回流温度搅拌6小时，冷却。浓缩反 应混合物并加载到珪胶柱上。用1-10 % EtOH/CH2Cl2洗脱进行色谱法， 得到2.22g标题化合物。[oiId25 -18.00 (c 0.5， CHC13) C19H24N204 (344.17), LCMS (ESI): 345.18 (MH+).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.31 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.97 (s, IH)， 5.24 (m， 1H), 4.19-4.49 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
实施例96
(S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢p恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
按照实施例98中化合物制备所采用的方法，由(S)-5-(4-叔丁基苯猛 甲基)-4，5-二氢喝唑-2-基-胺和4-氟-丁-2-炔酸乙酯(按照Poulter， / Org C7ie附 1981， 46， 1532中所述的方法制得)制得标题化合物。
实施例95C18H21FN2。3 (332.15), LCMS (ESI): 333.17 (MH+). [ot〗D25 -34.80 (e 0,5, CHC13).
& NMR (CDC135 300MHz)5 S 7.32 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.04 (4 IH)， 5.27 (叫IH)， 5.20(d:
2H)， 4.20-4.49 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
实施例97
(8)-2-(4-叔丁基)-苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢嚅唑并[3,2-3嘧咬-7-酮
按照实施例95中化合物制备所采用的方法，由(S)-5-(4-叔丁基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基-胺和2-戊炔酸乙酯制得标题化合物。aD2s-29.20(c 0.5， CHC13)
CI9H24N203 (328.17), LCMS (ESI): 329.19 (MH+).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.31 (d， 2H), 6.82 (d， 2H), 5.86 (s, IH)， 5.25 (m， 1H), 4.20-4.40 (m, 4H), 2.49(q, 2H), 1.29 (s， 9H)， 1.27 (t, 3H).
实施例98
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-曱基硫基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮
向(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5- 二氢喁唑-2-基胺(0.91g，3.34mmol)(按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基苯酚作为起始材料制得)的甲苯(50mL)溶液中加入按照实施例87第1步的方法制得的3-羟基-2-甲基^危基-丙烯酸乙酯(1.0Sg，6.6811111101)。反应混合物在80。C加热18小时。浓缩反应混合物并加载到硅胶柱上，用0-5%2-丙醇/CH2CV冼脱，得到0.44g标题化合物。[aD25 +18.24 (c 0.537， CHC13)C20H24N2O3S (372,15), LCMS (ESI): 373.17 (MH+).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 7.13 (d, 2H), 7.02 (s， 1H), 6.81 (d, 2H), 5.27 (m， 1H), 4.21-4.44 (迈,4H), 2.44 (m， 1H), 2.35 (s, 3H), 1.20-1,92 (迈，10H).实施例99
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环丙基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮<formula>formula see original document page 139</formula>
向(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺(0，5g， 1.82mmo1)(参见实施例28)的乙醇(5mL)溶液中加入环丙基-丙炔酸乙酯(0.377g，2.73mmo1)(按照G. Cai等人，T"m/^^wi， 2006， 5697-5708中的方法从乙炔基环丙烷和氯甲酸乙酯制得)。反应混合物在微波炉中于170。C加热30分钟。在真空下除去溶剂，残余物经快速柱色语法纯化(硅胶，2%7NNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)，得到0.635g (S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环丙基
-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧淀-7-酮，为白色固体。[alD25-13.40(c0.5,CHC13)
C22H26N203 (366.20), LCMS (ESI): 367.17(M>H).
!HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.17 (d， 2H)， 6.87 (d, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (br., s, 1H),4.52(t, 1H), 4.37-4.18 (m, 3H), 2.44 (m， 1H)1.89-1.64 (m, 6 H), 1.46-1.11 (m， 5H), 0.96讽2H), 0.86-0.72 (m, 2H).
实施例100
(5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-羟基甲基-2,3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧啶-7-酮<formula>formula see original document page 139</formula>
采用实施例99中所述的方法，由(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢哺、唑-2-基胺和4-羟基丁-2-炔酸乙酯(G. Cai等人，7^mA^//wi， 2006，5697-5708)制得标题化合物。[aD25 +5.80 (c 0.5， DMSO)
C20H24N2O4 (356.17), LCMS (ESI): 357.16 (l^+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.14 (4 2H), 6.86 (d， 2H)， 5.77 (s, 1H), 5.68 (t^ 1H), 5.32(br" s, 1H), 4,46-4.09 (m, 6H), 2.43 (br， s, 1H) 1.85-1.66 (迈,5H), 1.42-U1 (m， 5H)实施例101
(S)-5-正丁基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢^唑并3，2-aj嘧啶-7-酮
采用实施例99中所述的方法，由(5)-5-(4-环己基苯氡基甲基)-4，5-二氢
嚅唑-2-基胺和庚-2-炔酸乙酯制得标题化合物。[aID25 +8.40 (c 0.5， DMSO)
C23H30N2O3 (382.23), LCMS (ESI): 383.22 (M^+H).
!H—NMR (300 MHz, CDCi3): 5 7.17 (d, 2K)， 6.802H), 5.87 (s, 1H), 5.21 (br.， s, IH)， 4.30(m, 4H), 2.44 (m, 3H), 1.93-1.17 (m, 14 H)， 0.96 & 3H).
实施例102
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环戊基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步环戊基-丙炔酸乙酯
按照G. Cai等人，7W/W^^wi， 2006， 5697-5708的方法从乙炔基环戊
烷和氯甲酸乙酯制得标题化合物。C10H14O2 (166.10), LCMS (CI): 167.11 (M"+H).
!HNMR (300 MHz， CDC13): S 4.21 (q, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.03-1.49 (迈，8H), 1.30 (t， 3H).第2步(S)-2-(4-环己基苯猛甲基)-5-环戊基-2，3-二氢嗜唑并3，2^嘧啶-7-酮
采用实施例99中所迷的方法，由(S)-5-(4-环己基苯氧基甲基)4，S-二氢哺唑-2-基胺和环戊基-丙炔酸乙酯制得标题化合物。[alD25 -16.14 (c 0.551,CHC13)C24H30N2O3 (394.23)， LCMS (ESI): 395.24 (M^+H).
'H NMR (300 MHz; DMSO-d6): S 7,14 (c^ 2H), 6.84 (d, 2H)5 5.66 (s, 1H), 5.29 (br., s, IH)，4.45(t, IH)， 4.36-4.12 (m, 3H), 2.卯(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.04-1.11 (m的系列,18 H).
实施例103
(S)-5-环己基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
采用实施例100中所述的方法，由(S)-5-(4-环己基苯氧基甲基)4，5-二氢哺唑-2-基胺和环己基-丙炔酸乙酯(参见实施例103)制得标题化合物。-4，5-二氢嗜、唑-2-基胺(按照实施例1第1-2步中所用的方法从 4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯酚和(R)-表氯醇制得)和4-氟-丁-2-炔酸乙酯(参 见实施例105)制得标题化合物。[aJD25 -21.40 (c 0.5， CHCI3). C24H3iFN203 (414.23), LCMS (ESI): 415.25 (M""+H).
'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.14 (d， 2H), 6.82 (d， 2H), 6.09 (d, 1H)， 5.27 (迈，1H), 5.20 (d, 2H), 4.51-4.20 (m, 4H)， 2.83(m, 1H)， 1.52 (叫2H), 1.35-U1 (m, 4H), 1.08 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
实施例111
(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-甲氧基甲基-2，3-二氢喝唑并嘧啶
-7-酮
采用实施例95中所述的方法，由(5)-5-(4-二环[3.3.11壬-9-基苯氧基甲 基)-4，5-二氢p恶唑-2-基胺(参见实施例20)和丁-2-炔酸乙酯制得标题化合物。D25 -4.80 (c 0.5， CHC13).
C27H34N203 (434.26), LCMS (ESI): 435.27 (M"VH).
!H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.27 (d, 2H), 6.86 (d, 2H)， 5.94 (s， IH)， 5,23 (m, IH)， 4.45-4.20 (m, 4H), 2.78^ 1H), 2.77(br" s, IH)， 2.39 (br., s, 2H), 2.14-1.32 ( m的系列,20H).
(S)-5-甲基-2-[4-(l，l，3,3-四甲基丁基)苯氧基甲基卜2，3-二氢P恶唑并3，2-aj嘧
采用实施例95中所述的方法，由(S)-5-(4-(l，l，:3，S-四甲基丁基)-苯氧基 甲基)-4，5-二氢嗜唑-2-基胺(参见实施例27)和丁-2-炔酸乙酯制得标题化合
物。[(xId25 -36.20 (c 0.5， CHC13).
C22H30N2O3 (370.23), LCMS (ESI): 371.20 (M^+H)
1H NMR (300 MHz， CDC13): 5 7.28 (d, 2H), 6.80 (《2H), 5.87 (s, IH)， 5.24 (m, 1H), 4.41-4.22 (迈，4H)， 2.24(s, 3H), 1.72(s, 2H), 1.33 (s, 6H)， 0.71 (s, 9H)
实施例116
(S)-5-乙基-2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧基甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧
咬-7-酮
实施例115
咬-7-酮
148采用实施例95中所述的方法，由(S)-5-(4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基 甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺(参见实施例27)和戊-2-炔酸乙酯制得标题化合
物。[aD25 -21.00 (c 0.5， CHC13).
C23H32N203 (384.24), LCMS (ESI): 385.25 (M^+H).
NMR (300 MHz, CDC13): S 7.28 (d， 2H)， 6.80 (d， 2H)， 5.90 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 2.50(q, 2H), 1.70(s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.28 (t, 3H), 0.70 (s， 9H).
实施例117
(S)-5-氟甲基-2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a
嘧咬-7-酮
采用实施例95中所述的方法，由(S)-5-0Kl，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基 曱基)-4,5-二氢嗜、唑-2-基胺(参见实施例27)和4-氟-丁-2_炔酸乙酉旨(参见实施 例105)制得标题化合物。[alo25 -28.00 (c 0.5， CHC13).
C22H29FN203 (388.22), LCMS (ESI): 389.23 (1VT+H).
NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,28 (4 2H)， 6.80 (d， 2H), 6.07 (d， IH)， 5:29 (m, 1H), 5.21 (d， 2H), 4.51-4.20 (m, 4H), 1.70(s， 2H), 1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H).
实施例118
(S)-5-甲氧基甲基-2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧基曱基卜:2，3-二氢哺唑并VfH).!H NMR (DMSO-de, 300 MHz)， 3 7,78 (d， 1H), 7.52-7.57 (迈，4H), 7.43-7.46 (m, 2H)， 7.01-7.04 (m, 2H)， 5.83 (d, IH)， 5.38 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 3H), 4.12-4.15 (m, IH)， 1.31 (s, 9H).实施例125(S)-2-(4'-乙氧基联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氩喝唑并3，2-a嘧啶-7-酮在回流温度下，将(S)-2-(4-溴苯氧基甲基)-[3，2-aI嘧啶-7-酮(O.化， 1.23mmoI)、 4-乙氧基苯基硼酸(0.82g， 4.95mmol)、四(三苯膦)钯(O) (0.34g， 0.3mmol)和碳酸钠(0.52g， 4.95mmol)在30ml无水乙二醇二甲醚中的混合物 加热3小时。冷却混合物， 一次性加入4-乙氧基苯基硼酸(0.2g，l.lmmo1)、 四(三苯膦)钯(O) (0'085g， 0.7mmol)和碳酸钠(0.12g, l.lmmol)的联合。将混 合物另外加热1小时。混合物用20ml甲醇稀释，经硅藻土过滤。蒸发的 残余物经快速硅胶色谱法采用100%二氯甲烷、然后用9S:5 二氯甲烷:甲 醇、最后用9:1二氯甲烷:甲醇进行纯化。将蒸发的产品残余物溶于最少量 的热甲醇中，过滤。滤液用乙醚稀释以沉淀出标题化合物(0.(^g，13。/0)。IVT^H).& NMR (DMSO-de, 300 MHz), 5 7.76 (d, IH)， 7.52-7.57 (m， 4H), 6.96-7.02 (m， 4H), 5.81 (d， 1H), 5.34-5.39 (迈，1H), 4.34-4.44 (m， 3H), 4.02-4.15 (m, 3H)， 1.32 & 3H).实施例126(S)-2-(2，-氯-联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮在回流温度下，将(S)-2-(4-溴苯氧基甲基)-[3，2-a嘧咬-7-酮(0.4g， 1.23mmol)、 2-氯苯基硼酸(0.77g， 4.95mmoi)、四(三苯膦)钯(O) (0.34g， 0.3mmol)和碳酸钠(0.52g， 4.95mmol)在25ml无水乙二醇二甲醚中的混合物 加热5小时。混合物经硅藻土过滤，然后用10ml甲醇稀释。蒸发滤液， 残余物用快速硅胶色谱法采用100%二氯曱烷、然后用95:5 二氯甲烷:甲 醇、最后用9:1二氯甲烷:曱醇进行纯化。合并产品级分并蒸发。残余物用 乙酸乙酯处理，收集形成的固体，得到标题化合物(0.15g,35Yo)。 C19H15ON203 (354.79), LCMS (ESI): 355,12 (IVTH).& NMR (DMSO-de, 300 MHz) S 7.79 (d， 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.06 (d， 2H), 5.84 (d， 1H), 5.38 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 3H)， 4.11-4.17 (m， 1H).实施例1272-(4-环己基苯氧基甲基)-2-甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮第l步2-(4-环己基苯氧基甲基)-2-甲基环氧乙烷向2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷(5,32g， 50mmol)在50ml乙腈中的溶液中 加入4-环己基苯酚(4.41g， 25mmol)和碳酸铯(9.77g， 30mmol)在50ml乙腈中 的回流混合物。将混合物于回流温度加热4小时，冷却至室温，然后真空 浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分层，有机相用盐水萃取。有机 相在4A分子筛上干燥、过滤，在真空下浓缩，得到6.15 g无色的油，其緩慢固化，得到白色固态的标题化合物。
& NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H)， 2.85 (d, 1H), 2.70 (4 1H), 2.38-2.5 (m， 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.45 (s, 3H)1.15-1.55 (m， 5H). 第2步5-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲基喝唑烷-2-叉基胺
向装有2-(4-环己基苯氧基甲基)-2-甲基环氧乙烷(6.15g， 25mmol)的烧 瓶中加入甲醇(250ml)和氢氰^tJ^钠(1.92g， 30mmo1)。将反应混合物于室温 搅拌过夜，然后在真空下浓缩。残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，然后用 饱和碳酸钾溶液洗涤。二氯甲烷层在4A分子筛上干燥，过滤并在真空中 浓缩，得到5.46 g白色固体。使白色固体从乙醚中重结晶，得到l.llg标 题化合物，为白色晶体。第二批获得了 0.64g白色晶体。
& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.13 (d， 2H)， 6.82 (d, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 3.92 (dd， 2H)， 3.75 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.38-2.5 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.15-1.48 (m, 5H). 第3步2-(4-环己基苯氧基甲基)-2-甲基-2，3-二氢嚅唑并3，2-al嘧啶-7-酮
将5-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲基嗜、唑烷-2-叉基胺(l.llg， 3.85mmo1) 在15ml叔丁醇中的混悬'^口热到80X:。所有的悬浮物都溶解了。加入丙 炔酸乙酯(0.51ml， 5.0mmo1),然后再加入5ml乙醇。将反应混合物于回流 温度加热8小时。溶液中逐渐出现灰白色沉淀物。将反应物冷却至室温， 过滤分离出固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体。产率0.75g。 C20H24N2O3 (340.43), LCMS (ESI): 341.17 (Ivf+H).
& NMR (CDC13,300 MHz) 5 7.22 (d， 1H)， 7.14 (d， 2H)， 6.77 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.14 (d, 1H)， 4.02 (d, 1H), 3.98 (d, 1H)， 2.35-2.52 (m, 1H), 1.72-1.90 (m， 5H), 1.71 (s, 3H), 1.15-1.45 (m, 5H).
实施例128
(S)-2-(苯并[b]噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[:3，2-aj嘧啶-7-酮
第1步(8)-5-(甲苯-4-磺酸甲基)-(4，5-二氢喝唑-2-基)胺
向剧烈搅拌的氢氰氨基钠(2.81g， 43.8mmol)的甲醇("mL)溶液中滴加 甲笨璜酸(2S)-缩水甘油酯(10g， 43,8mmol)的甲醇溶液。反应混合物在室温
156下搅拌过夜，然后将反应混合物浓缩以除去甲醇。加入乙酸乙酯(150mL) 和50ml水。将内容物转移到分液漏斗，除去有机层，在Na2S04上干燥， 在真空下浓缩，得到5. 4g(站。/。)(S)-5-(甲苯-4-磺酸甲基H4，5-二氢嚅唑-2-基)胺。'H NMR (CDC13， 300MHz)， S 7.83 (d， 2H)， 7.39 (d， 2H)， 4.80-4.70 (m， 1H)， 4.15-4.10 (m， 1H)， 3.83 (dd， 1H)， 3.09-2.99 (m， 2H)， 2.46 (s， 3H). 第2步(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
向(S)-5-(甲苯-4-磺酸曱基)-(4，5-二氢喁唑-2-基)胺(5.69g， 21.1mmol)在 叔丁醇(150mL)和乙醇(50mL)中的溶液中加入丙炔酸乙酯(2.14mL， 21.1mmo1)。将反应混合物于回流温度搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温， 在真空下浓缩，经珪胶柱色镨法纯化(200g柱，45mL/min， 4:1乙酸乙酯 庚烷到甲醇在二氯甲烷中的10%溶液)。制得2.1& (32%) (S)J-甲苯4-磺 酸甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮。 C14Hi4N205S (322.06)， LCMS (ESI): 323.07 (M""+H).
!H NMR ((CD3)2SO, 300 MHz) 5 7.80 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 5.79 (d， 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.90讽1H), 2.05 (s, 3H).
第3步向(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2，3-二氢哺唑并[: ，:2-al嘧啶- -酮 (lOOmg， 0.31mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入苯并[b噻吩-6-酚 (52mg， 0.34mmol)，接着加入碳酸铯(112mg， 0.34mmol)。将反应混合物于 室温下搅拌18小时。混合物在真空下浓缩，用ClS-10jimSunFire柱子、 采用40%CH3CN/TFA : 60。/。H20/TFA并以100。/oCH3CN/TFA结束的梯度
经HPLC纯化。制得56mg (60%)标题化合物。OR [aD = 11.20°.
C15H12N203S (300.05), LCMS (ESI): 301.05 (M""+H), [a]D25 -11.20 (c 0.5， DMSO).
NMR ((CD3)2SO, 300MHz): S 7.82-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, IH)， 7.56 (d, IH)， 7.36 (d, 1H), 7.01 dd， 1H), 5.87 (4 1H), 5.42-5.37 (m， IH)， 4.47-4.35 (m， 3H)， 4.16 (dd, 1H).
实施例129
(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-环丙基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧
梵-7-酮向(S)-5-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-4，5-二氢-恶唑-2-基胺(0.7g， 2.23mmol)(实施例20)的乙醇(40mL)溶液中加0.462g (3.35mmol)环丙基-丙 炔酸乙酯(实施例99)。将反应混合物于82C搅拌30分钟。将反应混合物 浓缩，经硅胶色镨法用MeOH/CH2Cl2进行纯化，得到0.145g标题化合物。 [aD25 -10.51 (c 0.5, CHC13).
C25H30N2O3 (406.23)， LCMS (ESI): 407.25(M++H).
^醒R (CDCb， 300MHz), S 7.29 (d， 2H)， 6.85 (d， 2H) 5.67 (s， IH)， 5.27 (br.s， IH)， 4.53-4.27 (m的系列，4H)， 2.74 (s， 1H), 2.38 (br" s， 2H)， 1.99-1.34 (m， 13H)， 1.07 (d， 2H)， 0.85 (d， 2H).
实施例130
(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-异丁基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a]嘧
咬-7-酮
第1步5-甲基-己-2-炔酸乙酯
按照G. Cai等人，rcm/i^fwi， 2006， (5697-5708)的方法从4-甲基-戊 -1 -炔和氯甲酸乙酯制得标题化合物。 C9H1402 (154.10), LCMS (CI): 155.11 (MVH).
NMR (300 MHz, CDC13): 5 4.22 (q, 2H)， 2.23 (d, 2H), 1.92 (m, 1H), 1,31 (t， 3H), 1.02 (d, 6H).
第2步(S)-2,-二环P,3.1壬冬基苯氧基甲基)-5-异丁基_2，3-二氢11恶唑并 -3，2-a嘧啶-7-酮
向(s)-5-(4-二环3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-4，5-二氢嚅唑-2-基胺(0.600g，1.91mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入0.294g (2.86mmol) 5-曱基-己-2-炔酸乙酯。反应混合物在微波炉中于160。C加热20分钟。将反应混合物浓缩，经硅胶柱色傳法纯化，用MeOH/CH2CI2洗脱，得到0.283g标题化合物。嘧咬-7-酮<formula>formula see original document page 160</formula>(S)-6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧咬-7-酮
(非对映异构体1)<formula>formula see original document page 160</formula>(S)-6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
(非对映异构体2)
<formula>formula see original document page 160</formula>向2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-苯基硫基-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮((U13g， 0.675mmo1)(按照实施例93中给出的方法制得)的HOAc (6mL)溶液中加入过硼酸钠四7jC合物(0.277g， 1.80mmo1)。于室温下搅拌该反应混合物过夜。然后用NaOH(2N)将反应混合物中和到PH 9。用EtOAc萃取混合物3次。用盐水洗涤有机相并干燥(Na2S04)。进行硅胶色i普法(0-6 % 2-丙醇/CH;jCl2)，得到0.026g(S)-6-^^酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮、0.022g (S)-6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢p恶唑并3，2-a嘧咬-7-酮(非对映异构体l)和0.086g (S)-6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮(非对映异构体2)。
(8)-6-苯磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-3嘧啶-7-酮
C25H26N205S (466.15), LCMS (ESI): 467.17(MH+).
!H NMR (CDC13, 300MHz), S 8.36 (s, 1H), 8.13 " 2H), 7.46-7.64 (迈，3H)， 7.11 (d， 2H),6.78 (d, 2H), 5.34 (m， 1H), 4.16-4.58 (m, 4H), 2.44 (m， 1H), 1.67-1.90 (m， 5H) 1.16-1.50 (m，5H).
(S)-6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧啶
-7-酮(非对映异构体1)。 [aD25 +28.80 (c 0.5， CHC13).
C25H26N204S (450.16), LCMS (ESI): 45U7(MH+).
& NMR (CDC13， 300MHz), 'H NMR (CDCI3, 300MHz), 5 7.90 (m, 3H)， 7.47 (m, 3H), 7.14(d， 2H), 6.80 (d, 2H), 5.26 (m， 1H), 4.42 (d, 2H)， .4.29 (AB-迈,2H), 2.45 (m, IH)， 1.67-1.卯(m, 5H) 1.20-1.53 (m， 5H).
(S)-6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧啶
-7画酮(非对映异构体2)。 [aD25 -21.60 (c 0,5， CHC13).
C25H26N204S (450.16), LCMS (ESI): 451.16(MH+).
!H NMR (CDC13， 300MHz), S 7.卯(m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.08 (d， 2H), 6.71 (4 2H), 5.31 (m,IH)， 4,34-4.51 (m, 2H), .4.26 (AB陽m， 2H), 2.43 (br.s,， 1H), 1.65-1.96 (m, 5H) 1.13-1.54 (m,5H).
实施例133
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-曱基磺酰基-2，3-二氢喵唑并[3，2-a嘧咬-7-酮
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢嚅唑并3，2-al嘧啶-7-
酮(非对映异构体1)
(8)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢哺唑并[3，2-"嘧咬-7-向2-(4-环己基苯氧基曱基)-6-甲基硫基-2,3-二氢嗜唑并[3,2-a嘧啶-7-酮(0.284g， 0.763mmo1)(按照实施例98中给出的方法制得)的HOAc (6mL)溶液中加入过硼酸钠四7jC合物(o,313g， 2.04mmo1)。于室温下搅拌该反应混合物过夜。反应混合物然后用NaOH(2N)中和到PH 9，过后再用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤有机相并干燥(Na2S04)。进行硅胶色谦法(0-8%EtOH/CH2Cl2)，得到0.03g(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基磺酰基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-3嘧咬-7_酮、0.0"g (S)-:2-H-环己基苯氧基甲基)4-甲基亚磺酰基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮(非对映异构体l)和O.Ollg (S) -2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮(非对映异构体2)。
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基磺酰基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
C20H24N2O5S (404.14), LCMS (ESI): 405.14 (MH+).
H NMR (CDC13, 300MHz), 5 8.22 (s， 1H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d， 2H), 5.39 (m, 1H)， 4.19-
4.57 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.17-1.92 (m, 10H).
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢哺唑并[3,2-a嘧啶一7-酮(非对映异构体1)。aJD25 +81,65 (c 0.485， CHC13)C20H24N2O4S (388,14), LCMS (ESI): 389,15 (MH+).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7,78 (s, 1H), 7.14 (d, 2H)， 6.80 (4 2H), 5.36 (m, 1H), 4.47 (m,2H)， 4.32 (AB-m, 2H), 2.95 (s， 3H)， 2.46 (叫1H) 1.17-1.92 (m, 10H).
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧
咬-7-酮(非对映异构体2)
C20H24N2O4S (388.14), LCMS (ESI): 389.15 (MH+).
& NMR (CDC13, 300MHz), S 7.78 (s, 1H), 7.14 (4 2H), 6.80 (4 2H), 5.34 (m， 1H), 4.47 (d,2H)， 4.32 (AB-m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.46 (迈，1H) U7-1.92 (m, 10H).
162实施例134
(S)-5-辆酰基甲基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a]嘧咬-7-
酮
第1步(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯^5克基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al 嘧咬_7-酮
向(S)-5-苯基磺酰基甲基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并 [3，2-a嘧咬-7-酮(0.5g， l.llmmol)(按照实施例120第1-2步中给出的方法制 得)的HOAc (20mL)溶液中加入过硼酸钠四水合物(0.446g， 2.90mmo1)。将 反应混合物于室温下搅拌9小时。反应混合物用NaOH(2N)中和到pH 7， 再用Na2C03中和到pH 10。用EtOAc萃取混合物3次。用盐水洗涤有机 相并干燥(Na;jS04)。进行硅胶色谱法(2-8%甲醇/CH2Cl2)，得到0.425g (8)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯基硫基甲基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-^嘧咬-7-
酮。[aJD25 -3.80 (c 0.5， CHC13).
C26H28N205S (480.17), LCMS (ESI): 481.12 (]VT+H).
!H NMR (300 MHz， CDCI3): S 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (m， 2H), 7.13 (d， 2H), 6.84 (d， 2H)， 5.33 (s, 1H)， 5.28 (迈,1H), 4.65 (t^ 1H), 4.54 (m, 1H), 4.25 (AB-m， 2H), 4.17 (s, 2H), 2.43 (br., s, 1H), 1.94-1.69 (m, 5H)， 1.50-U4 (m, 5H).
实施例135
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基磺酰基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶
-7-酮
向2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基硫基甲基-2，3-二氢喝唑并3，2-a嘧啶-7-酮(0,3g， 0.75mmol)的HOAc (20mL)溶液中加入过硼酸钠四水合物 (0.3g, 1.95mmo1)。于室温下搅拌该反应混合物过夜。反应混合物用氬氧化 钠(2N)中和到pH~7，再用碳酸钠水溶液中和到pH~10。用EtOAc萃取混 合物3次。用盐水洗涤有机相并干燥(Na2S04)。进行硅胶色i瞽法 (MeOH/CH2Cl2)，得到0.254g标题化合物。[a]D25+5.45 (c 0.5， CHC13). C22H28N205S (432.17), LCMS (ESI): 433.15 OVT+H).
JHNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.13 (d, 2H), 6.83 (d, 2H)， 6.01 (s, 1H), 5.27 (br.s, 1H), 4.80-4.20 (迈，4H), 4.09 (s， 2H)， 3.17 (q, 2H), 2.47 (br.s, 1H), 2.00-1.67 (m, 5H), 1.65-1.07 (m， 8H).
实施例136
(8)-2-(2-对甲苯基苯并[1)噻吩-6-基氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并[3,2^嘧啶-7-
酮
按照实施例128第3步中的方法，由(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-;^二氢喁 唑并[3，2-al嘧啶-7-酮和2-对甲苯基苯并bl噻吩-6-酚制得标题化合物。
C22H18N203S (390.10), LCMS (ESI): 391.13 Of+H).
!H NMR (DMSO-d6 300MHz) 5: 7.79-7.71 (m， 3H)， 7.63-7.54 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 3H)， 4.15 (dd, IH)， 3.32 (s， 3H).
实施例137
(S)_2_ [2-(4-乙基苯基)-苯并[b瘗吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧
咬-7-酮
按照实施例128第3步中所述的方法，由(S)-2-甲苯4-磺酸甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮和2-(4-乙基苯基)-苯并bj瘗吩-6-酚制得标题化 合物。C23H20N2O3S (404.11), LCMS (ESI): 405.15 OVT+H).
& NMR (DMSO-de 300MHz) S: 7.80-7.71 (m, 3H), 7.65-7.54 (迈，3H)， 7,31-7.28 (m, 2H)， 7.01 (dd, IH)， 5.84 (d， IH)， 5.39-5.38 (m， 1H), 4.49-4.36 (m， 3H), 4.13 (dd, 1H), 2.66 (q， 2H), 1.20
实施例138
(S)-2-[2-(4-异丙基苯基)-苯并[bl噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并3,2-al
嗜咬-7-酮
按照实施例128第3步中的方法，由(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2，3-二氢喝 唑并[3，2-a嘧咬-7-酮和2-(4-异丙基苯基)-苯并b噻吩-6-酚制得标题化合 物。
C24H22N203S (418.13)， LCMS (ESI): 419,16 (M^H).
NMR (DMSO-dg ， 300MHz) 5: 7.78-7.58 (m， 6H)， 7.32 (d, 2H)， 6.97 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.16-4.07 (m， 2H)， 2.93-2.88 (m， 1H), 1.21 (d， 6H).
实施例139
(S)-2-[2-(4-丙基苯基)-苯并[b噻吩-6-基氧基甲基卜2，3-二氢喁唑并[3,2-a嘧
咬-7-酮
按照实施例128第3步中的方法，由(8)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2，3-二氢嗜 唑并[3，2-a嘧啶-7-酮和2-(4-正丙基苯基)-苯并b噻吩-6-酚制得标题化合 物。
C24H22N203S (418.13), LCMS (ESI): 419.16 (M"+H).
!HNMR (DMSO-d6 300MHz) S: 7.79-7.59 (m, 6H), 7.28 (d, 2H)， 7.01 (dd, 1H), 5.83 (d, IH)， 5.39-5.38 (m, IH)， 4.48-4.40 (m, 2H)， 4.17-4.07 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.65-1.58 (m， 2H), 0.91 (t, 3H).
165实施例140
(S)-2-[2-(一叔丁基苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a
嘧咬画7-酮
按照实施例128第3步中的方法，由(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2，3-二氩嚅 唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮和2-(4-叔丁基苯基)-苯并[b噻吩-6-酚制得标题化合 物。
C25H24N203S (432.15), LCMS (ESI): 433.18 (M""+H).
& NMR (DMSO-de 300MHz) S: 7.79-7.52 (m， 6H)， 7.48 (d, 2H)， 7.01 (dd, 1H)， 5.84 (d, 1H), 5.39-5.38 (叫1H)， 4.48-4.33 (迈,3H), 4.14 (dd, 1H)， 1,31 (s， 9H).
实施例141
(S)-2-[2-(2-氯吡啶-4-基)-苯并[bl噻吩-6-基氧基甲基I-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al
嘧咬-7-酮
按照实施例128第3步中的方法，由(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2，3-二氢嚅 唑并3，2-a嘧啶-7-酮和2-(2-氯吡啶-4-基)-苯并b]噻吩-6-酚制得标题化合 物。
C20H14ClN3O3S (411.04), LCMS (ESI): 412.07 (Nf+H).
!HNMR (DMSO-d6 300MHz) 5: 8.44 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85-7.69 (m, 5H), 7.07 (dd， 1H), 5.84 (4 1H), 5.41-5,39 (m， 1H)， 4.51-4.39 (m, 3H), 4.15 (d山1H).
实施例142
(S)-2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-2，3-二氢^恶唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步(S)-5-(4-叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4，5-二氢喁唑-2-基胺向温和搅拌的氢氰氨基钠(3.1g， 48.4mmol)的曱醇(70mL)溶液中滴加 pS)-叔丁基二甲基环氧乙烷基甲氧基-甲硅烷(8.9g， 47.3mmol)的甲醇溶液。 反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物浓缩以除去甲醇。加入 二乙醚(lS0mL)和50ml水。将内容物转移到分液漏斗，除去有机层，在 Na2S04上干燥，在真空下浓缩，得到7.62g(70。A)(S)-5-(叔丁基二甲基-甲 硅烷基氧基甲基)-4,5-二氢哺唑-2-基胺。
C10H22N2O2Si (230.39), LCMS (ESI): N/A (MVH). NMR (CDC13, 300MHz): S 4.5 (m, 1H), 3.55-3.71 (迈，3H), 3.34-3.44 (m, 3H), 0.82 (s， 9H), 0.00 (s, 6H).
第2步(S)-2-(叔丁基二甲基-甲珪烷基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嗜
向(S)-5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-4，5-二氢哺唑-2-基胺(6.65g， 28.9mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入丙炔酸乙酯(2，92mL， 28.9mmo1)。将 反应混合物于回流温度搅拌2小时。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩， 经硅胶柱色镨法纯化(0-10%甲醇在二氯甲烷中的溶液)。制得2.45g (30%) 标题化合物。
C13H22N203Si (282.42)， LCMS (ESI): 283.20 (MVH).
!HNMR (CDC13, 300MHz): S 7.10-7.13 (c^ 1H), 5.94-5.97 (d, 1H), 4.92-4.93 (m, 1H)， 4.09-4.15 (m， 2H)， 3.93 (dd， 1H), 3.72 (dd， 1H), 0.74 (s, 9H), 0.00 (s， 3H)， -0.03 (s 3H).
第1步(S)-5-(苄氧基甲基)-(4，5-二氢嗜、唑-:2-基)胺
向剧烈搅拌的氢氰氨基钠(1.95g， 30.4mmol)的甲醇(30.5mL)溶液中滴 加(S)-2-爷氧基甲基-环氧乙烷(5g， 30.4mmol)的甲醇溶液。反应混合物在室 温下搅拌过夜，然后将反应混合物浓缩以除去甲醇。加入乙酸乙酯(150mL) 和50ml水。将内容物转移到分液漏斗中，除去有才M目，在Na2S04上干燥, 在真空下浓缩，得到6.01g(96。/。)标题化合物。
实施例143
(S)-2-千氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮
167'H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7,41-7.35 (m, 5H), 4.55 (s, 2H)， 4.82-4.72 (m, 1H), 4.17-3.90 (m, 1H), 3.82 (dd， 1H)， 3.61-3.40 (m, 2H).
第2步(S)-2-(苄氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
向(S)-5-(苄氧基甲基)-(4.5-二氢喝唑-2-基)胺(6.02g， 29,4mmol)的乙醇 (210mL)溶液中加入丙炔酸乙酯(2.97mL， 29.4mmo1)。将反应混合物于回流 温度搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩，经硅胶柱色语 法纯化(4:1乙酸乙酯:庚烷到10%甲醇在二氯曱烷中的溶液)，得到2.09g (28%)标题化合物。[aD25 -30.09 (c 0.545， CHC13). C14H14N203 (258.10), LCMS (ESI): 259.10 (M"+H).
!HNMR (DMSO-d6,300 MHz) S 7.73 (d, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.79 (4 1H), 5.20-5.12 (m， 1H)， 4.55 (s, 2H)， 4.28 (t， 1H), 4.02 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H).
实施例144
(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙氧基-2，3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
向(5)-5-(4-环己基苯氧基甲基)-4，5-二氢嗜、唑-2-基胺(0.98g， 3.58mmo1) (按照实施例1第1-2步中给出的方法并以R-表氯醇和4-环己基苯酚作为 起始材料制得)的乙醇(50mL)溶液中加入用6ml 50%乙氡基乙炔和3.3ml 氯甲酸乙酯新鲜制备的3-曱氧基丙酸乙酯(0.65g， 4.58mmo1) (5>"纟/|"&， 1989,123-4)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在摄氏60-65度搅拌6 小时。将反应混合物浓缩成黄色固体，溶解于二氯甲烷，进行用二氯甲烷 /氨7JC/甲醇洗脱的硅胶快速色谱法，得到0.544g标题化合物，为白色固体。
a]D25 -1.00 (c 0.5， CHC13).
C2iH26N204 (370.19), LCMS (ESI): 371.19 (M++H).
JH NMR (CDC13, 300MHz), S 7.13 (d, 2H)， 6.82 (d, 2H), 5.31 (s， IH)， 5.16-5.28 (m, 1H), 4.09-4.34(m, 6H), 2.36-2.55 (br s, 1H), 1.54-1.91 (m, 5H), 1.13-1.51 (m， 8H).实施例145
2-2-(4-环己基苯基)-乙基卜2，3-二氢卩恶唑并[3，2-aj嘧梵-7-酮<formula>formula see original document page 169</formula>
第l步二苯基-次膦酸4-环己基千基酯
向搅动的4-环己基苯甲醇(lg， 5,26mmol)在45ml无水二氯甲烷、5ml 三乙胺和41mg 二曱基氨基吡啶中的混合物中加入1.05ml (1.25g)二苯基次 膦酰氯。混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩到约10ml。用二氯甲烷稀 释混合物，用冷的10%碳酸氢钠和水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩到 约10ml。所得溶液用乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法，得到1.92g标题 化合物。
C25H2702P (390.17), LCMS (ESI): 391.15 (M++H).
!H NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.75-7.91 (迈，4H)， 7.36-7.57 (m， 6H)， 7.29 (d, 2), 7.18 (d, 2)， 5.02 (d， 2)， 2.49 (br s, 1H), 1.70-1.96 (m, 5H), U5-1.50 (m, 5H). 第2步l-丁-3-烯基-4-环己基苯
于0。C向搅拌下的二苯基-次磷酸4-环己基苄基酯(lg， 2.^mmol)和 1.22ml (7.69mmol)丙烯基三甲基甲珪烷在12ml无水二甲氧基-乙烷中的混 合物中加入0.46ml三甲基曱珪烷基三氟甲磺酸酯。于0。C搅拌混合物1小 时，倒入饱和的碳酸氢盐溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(硫酸 钠)，过滤并浓缩。将物质经珪胶色谱法、用乙酸乙酯/庚烷洗脱进行纯化， 得到0.45g标题化合物。
^ NMR (CDC13, 300MHz), S 7.12 (s, 4H)， 5.80-5.96 (m， 1H), 5.02, 5.09 (dd， 1H), 4.93， 4.99 (dd, 1H), 2.64-2.72 (m， 2H), 2.48 (br s, 1H)， 2.33-2.42 (q， 2H), 1.70-1.94 (m, 5H), 1.17-1.52 (m, 5H).
第3步2-[2-(4-环己基苯基)-乙基1-23-二氢嗜唑并[3，2^嘧咬-7-酮
向0.303g (l,32mmol) 2-(4-环己基苄基基)-环氧乙烷(用0.45g l-丁-3-烯 基-4-环己基苯和0.97g 3-氯过苯甲酸制得)在lml甲醇中的溶液中加入 85mgNaNHCN在1.5ml甲醇中的溶液。在室温下搅拌混合物20小时，然 后浓缩成混悬液，用乙醚研磨、过滤并浓缩滤液，在硅胶上用乙酸乙酯/氨水/甲醇洗脱进行纯化，得到o.l34g (0.423mmol) 5-[2-(4國环己基苯基)誦乙
基I-4，5-二氢喁唑-2-基胺。
向搅拌的5-[2-(4-环己基苯基)-乙基-4，5-二氢嗜、唑-2-基胺(0.134g，
0.493mmol)在5ml乙醇中的溶液中加入50 (0.494mmol)丙炔酸乙酯。将
混合物在8(TC搅拌6小时，使其冷却至室温。将混合物浓缩为固体，然后
经珪胶柱色镨法用乙酸乙酯、然后用甲醇/氨水/二氯甲烷洗脱进行纯化，
得到70 mg标题化合物。
C20H24N2O2 (324.18), LCMS (ESI): 325.19 (M++H).
& NMR (CDC13， 300MHz), S 7.14 (m, 5H), 6.06 (d, 1H), 4.91 (m， 1H), 4.18 (t， IH)，
3.74 (t， 1H), 2.73-2.95 (m, 2H), 2.49 (br s, IH)， 2.21-2.34 (迈，1H), 2.01-2.15 (m， 1H), 1.70-
1.97 (m, 5H)， 1,13-1.52 (m, 5H).
2-[(4-环己基苯基氨基)-甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮
第1步(4-环己基苯基)-环氧乙烷曱基-胺 于-70到-75。C向搅拌下的4-环己基苯胺(5g， 28.6mmol)在75ml无水 THF中的溶液中用针筒緩慢加入17.7ml 1.6 M正丁基锂溶液。加入完成后， 将所得混合物于-70到-75。C搅拌0.5小时。然后向搅动下的混合物加入-70 至-75。C的3.61ml (28.5mmol)氯三甲基甲硅烷。然后使混合物温至室温并 在室温下搅拌1.75小时。接着将混合物再次冷却到刁0到-"。C，然后緩慢 加入17.5ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。于-70到-75。C搅拌混合物0.5小时， 然后加入2.45ml(28.6mmol)表溴醇。使混合物温至室温，在室温下搅拌2 小时。然后将混合物倒入250ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到橙黄色油，然后将其经硅 胶色谱法用乙酸乙酯/庚烷洗脱进行纯化，得到3.06g标题化合物。
实施例146NMR (CDC13, 300MHz), S 7.04 (d， 2H), 6.60 (d, 2H), 3.76 (br s, 1H)， 3.44-3.56 (m， 1H)， 3.14-3.27 (m, 2H), 2.80 (m， 1H), 2.68s (m， 1H), 2.37 (br s， 1H), 1.66-1.96 (迈,5H), 1.09-1.66 (m， 5H),
第2步2-[(4-环己基苯基氨基)-甲基卜2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮
向(4-环己基苯基)-环氧乙烷基甲基-胺(3.06g， 13.2mmol)和0.881g (13.7mmo1) NaNHCN中加入20ml甲醇。混合物在氮气下搅拌15小时， 然后将其浓缩。用乙醚研磨该物质，过滤并再次浓缩。将所得物质经珪胶 快速色语法用0-50%乙酸乙酯/曱醇/氨水一二氯曱烷洗脱进行纯化，得到 1.13g 5-[(4-环己基-苯基氨基)-甲基I-4，5-二氢嗝唑-2-基胺。
向5-[(4-环己基-苯基氨基)-甲基-4，5- 二氢嚅唑-2-基胺(1.13g, 4.14mmol)在50ml乙醇中的溶液中加入0.42ml (0.415mmol)丙炔酸乙酯。 混合物在回流温度和氮气下搅拌6小时，然后冷却至室温。将所得白色晶 体通过过滤分离，用乙醇洗涤，在室温和高真空下干燥，得到0.294g标题 化合物。将过滤所得的滤液浓缩到10ml并放置6小时。通过过滤分离出 所得白色晶体，在高真空下千燥，得到另外的0.059g标题化合物。 Ci9H23N302 (325.41), LCMS (ESI): 326.22 (M++H).
lH NMR (DMS0-d6， 300MHz), S 7.71 (d, 1), 6.94 (d, 2), 6.60 (d， 2H)， 5.69-5.86 (m， 2H), 5.04-5.18 (m, 1H), 4.31 " 1H), 3.96 (t, 1H), 3.35-3.52 (迈,2H), 2.32 (br s, IH)， 1.60-1.87 (m, 5H), 1.07-1.43 (m, 5H).
生物学实施例 实施例147
采用钙离子(Ca")动员分析来识别和测定大鼠或人mGluR2受体变构 调节剂的活性。^"吏用了两种方法(1)通过查看化合物在不同的亚最高谷 氨酸浓度下的浓度-响应曲线检查谷氨酸影响调节剂效力的能力，以及(2) 通过查看在最高调节剂浓度时谷氨酸的浓度-响应曲线了解调节剂影响谷 氨酸效力的能力。
为了采用钓动员来监视功能性受体响应，建立了在四环素可诱导的载 体中的稳定表达大鼠或人mGhiR2受体(通常通过抑制性G-蛋白Gai与其 分子内效应器分子偶联)和Go^的细胞系。通过激活磷脂酶CP、导致Ca"信号(通常是Gaq-介导的)，Gal6能够不加区分地将Gs和Gi-偶联受体偶 联到肌醇磷脂信号传导通道上，其中所述<^2+信号可用荧光板读板器如 FLIPR (分子装置公司(Molecular Devices),荧光成像板读板器)、 FDSS6000 (滨淞光子公司(Hamamatsu),荧光药物筛选系统)或FlexStation (分子装置公司)监视。Ca"动员分析以采用选择性钩螯合染料Fhi0-3、 Fluo-4或Calcium-3检测分子内钩变化为1^出。当钓与染料结合时，观察 到大的荧光强度增加。染料是通过乙酸基甲基酯递送的并洗脱，或者采用 免洗脱试剂盒(分子装置公司)递送。记录由谷氨酸刺激产生的焚光信号并 用于产生以下药理学参数(1)分别在大鼠和人mGluR2受体中，目标化合 物在大约谷氨酸ECIO处的效力(EC50)，和(2)目标化合物的最大浓度引起 的谷氨酸EC50的偏移倍数。
按照该方法测试的本发明的式(I)化合物显示的效力(EC50)在约3孩傳 尔(nM)到约0.5纳摩尔(nM)的范围内。
本发明的式(I)化合物在治疗本文公开的各种疾病中的效力可通过本 领域技术人员已知的方法来证实。例如，治疗焦虑的效力可通过采用Vogel 冲突试验来证实。参见例如Tatarczynska等人，尸sj;c/io/7/i"r附aco/ogy (Ber/). 2001年10月；158 (1) : 94-9,该文献整体引入本文作为参考。具体来说， Tatarczynska等人公开了第I组代谢型谷氨酸受体的拮抗剂和第II和III 组代谢型谷氨酸受体的激动剂的抗焦虑样作用。
临床前焦虑和精神病模型还包括应激诱导的体温过高、恐惧增强的惊 吓(fear potentiated startle)和PCP i秀导的运动过多(hyperlocomotion)。参 见Rorick-Kehn等人，/ 尸/^r附ao /.五jc/ . T7^r. 2006年2月；316 (2): 905-13 ，电子版2005年10月13曰。另参见Johnson等人， 尸5^/^/ Aflr附"^/o^v 2005年4月；179(1): 271-83，电子版2005年2
月17日。Helton等人，/尸/i画"co/E^ 77i". 1998年2月；284(2): 651-660 已经采用了恐惧增强惊吓和高架十字迷宫模型以证明LY354"0的抗焦虑 性质和副作用，LY354740是一种对第II组代谢型谷氨酸受体而言强效的、 高选择性的、口服具有活性的激动剂。
本领域还已知多种焦虑模型以显示在人中的效力。参见Kellner等人，尸5jdi—"r附歸/柳(Ber/人2005年4月；179(1): 310-5.电子版2004年9 月30日，其中已经报道了代谢型谷氨酸(2/3)受体激动剂对在健康人中用缩 胆嚢肽四肽i秀发的惊恐焦虑的作用。
此外，本发明的式(I)化合物治疗精神分裂症的效力也可以通过本领域 中已知的各种模型来确定。例如，PCP诱导的运动过多、PCP断开的前冲 动抑制、应激诱导的体温过高以及高架十字迷宫模型已经被用于证明 mGluR2的变构调节剂的效力。参见Galid等人，/尸/mr附flo / J&c/7 77^/*. 2006年7月；318(1): 173-85.电子版2006年4月11日，其中证明，mGluR2 阳性变构调节剂联苯基茚满酮A在小鼠中具有抗精神病和抗焦虑样作用。
本发明的式(I)化合物在改善人的工作记忆方面的效力可通过本领域 已知的各种才莫型来确定。例如，Krystal等人，尸5^c/io/7/mrffiflco/ogy (BeW, 2005年4月；179(1): 303-9.电子版2004年8月10日报道在健康人受试 者中通过用第II組代谢型谷氨酸受体激动剂LY354740进行预治疗，减弱 了 NMDA谷氨酸受体拮抗剂氯胺酮在工作记忆方面的断开作用。在另一 个实例中，Patil等人，7V"m" 2007年9月；13(9): 1102-7.电子版
2007年9月2日才艮道，第II组代谢型谷氨酸受体激动剂LY2140023与安
s:改善。''.'.、,、
本发明的式(I)化合物还可用于治疗睡眠障碍和抑郁。Feinberg等人， 尸/mr附"co/ J5/odie附J5e/iflv. 2002， 73(2) 467-74已经才艮道选择性組 mGluR2/3受体激动剂LY379268抑制大鼠的快速眼动(REM)睡眠和快速 EEG。 Gewirtz等人，户/mr附"co/J Zodie附5Wfiv. 2002年9月；73(2):317-26 已经研究了 mGluR2/3激动剂对由致幻剂和5HT2A/2B/2C激动剂诱导的 BDNF mRNA在内侧额叶前皮质中表达的影响。另参见Schechter等人， 7Vewro紅2005年10月；2(4):590-611的综述，其中综述了抗抑郁药研发的 创新途径。
mGhiR2变构调节剂在疼痛模型中的活性也已经在文献中有报道。参 见Jones等人，A^"ro/7/^ir附"co/ogy. 2005; 49增刊1:206-18，其中乂〉开了选 择性第II组(mGlu2/3)代谢型谷氨酸受体激动剂的镇痛作用。本发明的式(I)化合物治疗癫痫的效力也可以通过本领域中使用的各
种方法来确定。例如，参见Alexander等人，E/^7e/w^2卯6， 71(1)， 1-22， 其中讨论了作为治疗癫痫的战略目标的代谢型谷氨酸受体。另参见 1<:10(^1181^等人，/\ //尸/ 1^ 10 /. 1999， 51(6)， 543-5，其中公开选择性第 II组谷氨酸代谢型受体激动剂LY3S4740减弱了戊四唑和印防己毒素诱导 的癫痫发作。Thomsen等人，A^wo/7A"r附flco/og);. 1998， 37(12)， 1465-73公 开了代谢型谷氨酸受体亚型调节小鼠中戊四唑诱导的癫痫发作活性的作 用。最后，Thomsen等人，JA^"/w/ie附.1994， 62(6)， 2492-5公开，(S)画4-
M-3-羟基苯基甘氨酸---种代谢型谷氨酸受体(mGluR) la拮抗剂和
mGluR2激动剂——防止了 DBA/2小鼠中的听源性癫痫发作。 本文所用的所有参考文献均整体引入本文作为参考。
实施例148 应激诱导的体温过高(焦虑模型) 应激诱导的体温过高(SIH)反映了哺乳动物在应激经历后所经历的核 心体温升高。具有临床活性的抗焦虑药阻止了 SIH，表明该模型可用于识 别新的抗焦虑药(参见Olivier等人，五"r /尸/f"r附"coA 2003， 463, 117-32)。 在小鼠中SIH采用Borsini等人，尸砂c/^; /mr附"co/o^; (Bw/). 1989， 98(2)， 207-11所述的经典SIH模式的直肠测试方法变通进行测量。对单独笼养的 小鼠连续两次测量直肠体温，测量时间间隔为10分钟。第一次测量得到动 物的基础核心体温(T1)，第二次温度(T2)得到在第一次温度测量所施加的 温和应激后的体温。第一次和第二次体温之间的差别(T7-T1或AT)就是
sih。温度测量精确到o.rc，用经润滑的热敏电阻探头插入每只受试动物
直肠2cm测得。测试化合物在第一次体温测量之前60分钟施用，以允许 注射产生的任何应激作用完全消失。
尽管已通过前述的一些实施例对本发明进4亍了解释i兌明，但不应理解 为限制本发明；而应理解为本发明涵盖了上文所公开的一般范围。在不背 离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种变通和具体化。
权利要求
1.式(I)化合物其中 id="icf0002" file="A2008800150250002C2.tif" wi="7" he="2" top= "79" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>为单键或双键；p为0或1；n为0到3的整数；X为氧、硫或NR21，其中R21为氢或(C1-C4)烷基；Y为氧或硫；R1和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(C1-C10)烷基、一氟或二氟(C1-C4)烷基、一氟或二氟(C1-C4)烷氧基(C0-C4)烷基、一氟或二氟(C1-C4)烷基硫基(C0-C4)烷基、一氟或二氟(C1-C4)烷基亚磺酰基(C0-C4)烷基、一氟或二氟(C1-C4)烷基磺酰基(C0-C4)烷基、(C1-C10)烷氧基(C0-C4)烷基、(C1-C10)烷基硫基(C0-C4)烷基、(C1-C10)烷基亚磺酰基(C0-C4)烷基、(C1-C10)烷基磺酰基(C0-C4)烷基、(C1-C10)烷氧基一氟或二氟(C1-C4)烷基、(C1-C10)烷基硫基一氟或二氟(C1-C4)烷基、(C1-C10)烷基亚磺酰基一氟或二氟(C1-C4)烷基、(C1-C10)烷基磺酰基一氟或二氟(C1-C4)烷基、(C6，C10)芳基(C0-C4)烷基、(C6，C10)芳基一氟或二氟(C1-C4)烷基、(C6，C10)芳基一氟或二氟(C2-C4)烷氧基、(C6，C10)芳氧基(C0-C4)烷基、(C6，C10)芳基硫基(C0-C4)烷基、(C6，C10)芳基亚磺酰基(C0-C4)烷基、(C6，C10)芳基磺酰基(C0-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C0-C4)烷基、一氟或二氟(C3-C8)环烷基(C0-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C0-C4)烷基、一氟或二氟(C3-C8)环烷氧基(C0-C4)烷基、(C3-C8)环烷基一氟或二氟(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基一氟或二氟(C2-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷基硫基(C0-C4)烷基、(C3-C8)环烷基亚磺酰基(C0-C4)烷基、(C3-C8)环烷基磺酰基(C0-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、杂芳基(C0-C4)烷基、杂芳基一氟或二氟(C1-C4)烷基、杂芳氧基(C0-C4)烷基、杂芳氧基一氟或二氟(C2-C4)烷基、杂芳基硫基(C0-C4)烷基、杂芳基亚磺酰基(C0-C4)烷基、杂芳基磺酰基(C0-C4)烷基、饱和杂环(C0-C4)烷基、饱和杂环一氟或二氟(C1-C4)烷基、饱和杂环基氧基(C0-C4)烷基、饱和杂环基氧基一氟或二氟(C2-C4)烷基、饱和杂环基硫基(C0-C4)烷基、杂环基亚磺酰基(C0-C4)烷基、杂环基磺酰基(C0-C4)烷基、-CO2R22或-CONR23R24，其中R22、R23和R24相同或不同且彼此独立地选自氢或(C1-C4)烷基；且其中R1和R2任选被进一步取代；R3和R4相同或不同且彼此独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C6，C10)芳基(C1-C4)烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C5-C7碳环；R5、R6和R7相同或不同且彼此独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基；R8选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢芴基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的四氢异喹啉基、取代或未取代的四氢喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的四氢二苯并呋喃基以及取代或未取代的六氢二苯并呋喃基；其中所述取代基选自CF3、OCF3、卤素、CN、SF5、直链或支链(C1-C20)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基(CR9R10)m、取代或未取代的(C6-C16)螺环烷基、取代或未取代的(C6，C10)芳基(CR9R10)m、取代或未取代的杂芳基(CR9R10)m、取代或未取代的(C6，C10)芳基(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C8-C13)二环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的印满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(C1-C20)烷氧基、取代或未取代的(C3-C10)环烷氧基、取代或未取代的(C6，C10)芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的哌啶基(CR9R10)m、取代或未取代的哌嗪基(CR9R10)m、取代或未取代的(C4-C7)内酰胺、取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R10)m、取代或未取代的四氢呋喃基(CR9R10)m、取代或未取代的1，3-二噁烷基、取代或未取代的1，3-二氧杂环戊烷基、(C1-C4)烷氧基乙氧基、取代或未取代的(C3-C8)环烷氧基乙氧基、取代或未取代的(C6，C10)芳氧基乙氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基乙氧基；其中m为0到10的整数；R9和R10相同或不同且彼此独立地选自氢或(C1-C4)烷基；或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C8碳环；且其中所述的取代基选自上述取代基；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物；且排除以下化合物2-(2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；5-甲基-2-(2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；5-甲基-2-苯氧基甲基-2，3，5，6-四氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；以及2-苯氧基甲基-2，3，5，6-四氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮。
2.根据权利要求l所述的化合物，其中 =是双键；P为i;n为0; X和Y为氧；R,和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(C广C，o)烷基、 一氟或二氟(C,-C4)烷基、 一氟或二氟(C「C4)烷氧基(C『C4)烷基、 (C厂C，Q)烷氧基(C。-C4)烷基、(C6，do)芳基、(C6，d。)芳基(C广C4)烷基(C3-Q) 环烷基(C。-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基(Q-C4)烷基、羟基(C厂C4)烷基或-<:02<:2115;R3、 Rt和Rs为氢；Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代 的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢药基以及 取代或未取代的环己基；其中所述取代基选自CF3、 OCF3、 SF5、氟、氯、溴、CN、直链或支链(C「C2。)烷基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9R，。)m、取代或未取代的(C6，do) 芳基(CR9R—m、取代或未取代的(C6，do)芳基(C3-Cs)环烷基、取代或未取 代的(Cs-C,3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的印满基、取 代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(CrC20)烷氧基、取代或未取代的(Qrd。)环烷氧基、取代或未取代的(C6，d。)芳氧 基、取代或未取代的杂芳氧基，以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R,o)"其中m为0到2的整数；R9和R1()相同或不同且彼此独立地选自氢或(C广C4)烷基；或 R9和Rw与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-Cs环； 且其中所述的取代基选自上述取代基； 或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
3. 根据权利要求l所述的化合物，该化合物具有式H:=为单键或双键；R,和R2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、直链或支链(C广do)烷基、 一氟或二氟(d-C4)烷基、 一氟或二氟(C厂C4)烷氧基(C。-C4)烷基、 (d-C,o)烷氧基(Co-C4)烷基、(C6，d。)芳基、(C6，do)芳基(Q-C4)烷基、苯基 硫基(C。-C4)烷基、苯基亚磺酰基(C。-C4)烷基、苯基磺酰基(C『C4)烷基、 (C3-Cs)环烷基(Co-C4)烷基、(C3-C8)环烷氧基(Co-C0烷基、羟基(C广C4)烷基或-(:02<:2115;其中:Rii和Ri2相同或不同且彼此独立地选自氢、CF3、 OCF3、 SF5、氟、氟、溴、CN、直链或支链(d-C2。)烷基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9R1())m、取代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9Rn))m、取代或未取代的(C6，do)芳基(C3-Cs)环烷基、取代或未取代的(Cs-d3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的印满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(C广C2。)烷氧基、取代或未取代的(C3-d。)环烷氧基、取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R,。)m、取代或未取代的(C6，do)芳氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基；其中m为0或1;R9和R10相同或不同且彼此独立地选自氢或(C广C4)烷基；且其中所述的取代基选自卣素、直链或支链d-d。坑基、苯基、茚满基和咪哇基；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
4. 根据权利要求3所述的化合物，该化合物选自2-(4-异丙基苯氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并3，2-a嘧咬-孓酮；2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-;酮；2-(3-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-叔丁基苯氧基曱基)-2，3-二氢喁唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-[4-(l，l-二曱基-丙基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢嗜、唑并3，2-al嘧梵-7-酮；2-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-异丙基-3-曱基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(4-叔丁基-2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(2,4-二叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-4-(l-曱基-l-苯基-乙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬；酮；2-[4-(l-苯基-乙基)-苯氧基甲基l-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮；2-[2-氯-4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢^唑并Hal嘧咬-孓酮；2-(4-溴苯氧基甲基)-2，3-二氢-恶唑并P，2-a嘧啶刁-酮；2-(4-氯-苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶刁-酮；2-(4-氟苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并3，2-al嘧啶刁-酮；2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并3，2-aj嘧啶-7-酮；2-氯-4-(7-氧代-2，3-二氢-7H-喁唑并3，2-a嘧啶-2基曱氧基)-爷腈；2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-2，3-二氬喝嗤并[3，2-al嘧咬-7-酮；2-(3-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢噹唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环戊基苯氧基甲基)-2，3-二氢-恶唑并f3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢^唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢P恶唑并[3,2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-三氟甲基-2，3-二氢哺唑并3，2-al嘧啶-7-酮；2-4-(4，4-二甲基环己基)-苯氧基甲基卜2,3-二氢^唑并3，2-aj嘧啶-7-酮；2-[4-(3，3-二甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-(联苯-4-基氧基曱基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-[4-(四氢吡喃-4-基)-苯氧基甲基l-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-;酮；2-(4-茚满-1-基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-(4-三环3.3.1.13，71癸烷-2-基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-^嘧啶-7-酮；2-(4-咪唑-l-基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-(l-苯基)-环己基)-苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基曱基)-2，3，5，6-四氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3，5，6-四氢P恶唑并3，2-al嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基硫基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-6-苯磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；6-苯亚磺酰基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并3，2-a嘧咬-孓酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲磺酰基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧咬-孓酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基亚磺酰基-2，3-二氢嗜、唑并3，^a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯基硫基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧梵-7-酮；(S)-5-苯磺酰基甲基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮；以及2-(4-环己基苯氧基曱基)-5-乙磺酰基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧臾-7-酮；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
5. 根据权利要求3所述的化合物，该化合物选自2-[4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢^唑并〖3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-异丙基-3-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[4-(l-甲基-l-苯基-乙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-aj嘧啶-7-酮；2-[4-(l-苯基-乙基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环戊基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-三氟甲基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-4-(4，4-二曱基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并3，2-a嘧咬-7-酮；2-4-(4-叔丁基环己基)-苯氧基曱基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧梵-7-酮；2-(4-茚满-1-基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧啶-;酮；(S)-2-(4-环己基-3，5-二甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-al嘧啶-7-酮；2-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a]嘧咬画7画酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-异丙基-2,3-二氢嗜、唑并3，2-al嘧咬-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2力]嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5，6-二乙基-2，3-二氢嗜唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-苯基硫基-2，3-二氢喝唑并3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-羟基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧吱-7-酮；(S)-5-环己基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并3，2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-(l-羟基-l-甲基-乙基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-(2-羟基-乙基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4'-丙基联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-2-(2'，3'-二甲基联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4，-叔丁基联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4，-乙氧基联苯-4-基氧基甲基)-2，3"二氢哺唑并3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(2'-氯-联苯-4-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基硫基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氢嚅唑并3，2-a嘧啶-7-酮；2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-曱氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-31嘧咬-7-酮；以及2-(4-环己基苯氧基甲基)-2-甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧吱々-酮；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
6. 根据权利要求3所述的化合物，该化合物选自2(S)-(4-溴苯氧基甲基)-2，3(S)-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧夂-7-酮；2(S)-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢P恶唑并[3，:2-al嘧咬；酮；2(S)-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-al嘧啶-"7-酮；(S)-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苄氧基l-2，3-二氢哺唑并[3，:2-al嘧咬-孓酮；2(S)-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；(5)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基-3-甲基苯氧基曱基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-a嘧咬-;酮；(S)-2-[4-(3，3-二甲基环己基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-;酮；(S)-2-[4-(4，4-二氟环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嘈、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-苯氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并3，2-a嗜咬-7-酮；(S)-:2-04-二环3.3.11壬-9-基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-叔丁氧基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(5)-2-(4-二环3.3.1j壬-9-基苯氧基甲基)-5-乙基-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；(28，611)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3，5，6-四氢哺唑并[3，2^嘧啶-7-酮；(2S，6S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3,5，6-四氢哺、唑并3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-甲基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；(2S，6R)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3，5，6-四氢哺、唑并[3,2-3嘧啶-7-酮；(2S,6S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3，5,6-四氢哺唑并[3，2-31嘧啶-7-酮；(S)-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基-2，3-二氢哺、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(5>2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-丙基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；^-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-苯基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-[4-(4-叔丁基苯氧基)-苯氧基甲基-2，3-二氢喝唑并3，2-al嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-嚅唑并[3，2-a嘧啶-5-甲酸乙基酯；(S)-2-[4-(4-环己基苯氧基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嗜、唑并3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-6-乙基-2，3-二氢嗜唑并3，2-al嘧啶-;酮；(S)-5-乙基-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-五氟化硫-节氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并〖3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-5-乙基-2-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢嗜唑并3，2-司嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-环己基-3-异丙基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并3，2-a]嘧啶-7-酮；(S)-:2-(一环己基-3-乙基苯氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环丙基-2，3-二氢嗜唑并[3，2-aj嗜啶-7-酮；(S)-5-正丁基-2-(4-环己基苯氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-环戊基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a j嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-异丁基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-氟甲基-2，3-二氢喝唑并[3,2-aj嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-甲氧基曱基-2，3-二氢喝唑并[3，2-3嗜啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-(l-氟-l-甲基-乙基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-5-氟甲基-2-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)-苯氧基甲基j-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬画7画酮；(S)-2-(4-二环[3.3.1]壬-9-基苯氧基甲基)-5-甲氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-aj嗜哽-7-酮；(S)-2-(4-二环[3.3.11壬-9-基苯氧基甲基)-5-甲基-2，3-二氢嗜、唑并3，2-al嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-二环[3,3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-丁基-2,3-二氢喁唑并3，2-a嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-二环[3.3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-环戊基-2，3-二氢喁唑并3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-5-甲基-2-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-5-乙基-2-[4-(l，l，3,3-四甲基丁基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-5-氟甲基-2-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基l-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-5-甲氧基甲基-2-[4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯氧基甲基卜2，3-二氢嚅唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-5-乙氧基甲基-2,3-二氢喁唑并[3，2-al嘧啶-7-酮；(S)-2-[4-(4-异丙基苯氧基)-苯氧基甲基-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-二环[3,3.1壬-9-基苯氧基甲基)-5-环丙基-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；(S)-2-(4-二环3.3.1j壬-9-基苯氧基甲基)-5-异丁基-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧 咬-7-酮；以及(S)-2-(4-环己基苯氧基甲基)-S-乙氧基-2，3-二氢嚅唑并3，2-a嘧啶-7-酮； 或其盐。
7. 根据权利要求3所述的化合物，该化合物选自 2[R-(4-溴苯氧基甲基)-2,3[R-二氢喝唑并[3，2-al嘧啶-7-酮； 2[R-[4-(l，l，3，3-四曱基丁基)-苯氧基甲基I-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮； 2 [R-(4-叔丁基苯氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；以及 2[R-(4-环己基苯氧基曱基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；或其盐。
8. 根据权利要求1所迷的化合物，该化合物具有式III:R2为氢、CF3、直链或支链(d-do)烷基、(C6,do)芳基或(C6，do)芳基 (C广C4)烷基；如果R,3与芳香环连接，则Rn为氢、cf3、 ocf3、氟、氯、溴、(c广C4)烷基、(<:3-(:6)环烷基或 (d-CO烷氧基；如果R,3和R"均与饱和环连接，则R13和R14相同或不同且彼此独立地选自氢、(CVC4)烷基或苯基 (CR9R10)m; 或其中:是双键;R13和R"与它们所连接的 一个或多个碳原子 一起形成取代或未取代的 Q-C6碳环；且其中 m为0到3的整数；R9和R10相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-CO烷基； 其中所述的取代基选自卣素、直链或支链d-d。烷基和苯基； 或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，或其外消旋混合物。
9. 根据权利要求8所述的化合物，该化合物为 2-(茚满-5-基氧基甲基)-2，3-二氢喝唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；或 其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
10. 根据权利要求l所述的化合物，该化合物具有式IV:R2为氢、CF3、直链或支链(C广d。)烷基、(C6，do)芳基或(C6，C一芳基 (C，画C4)烷基；如果R,3与芳香环连接，则Ri3为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(C广C4)烷基、(CVC6)环烷基或(d-C4)烷氧基；如果R,3和R"均与饱和环连接，则R13和R14相同或不同且彼此独立地选自氢、(d-C4)烷基或苯基 (CR9R10)m; 或R13和R"与它们所连接的 一个或多个碳原子一起形成取代或未取代的 <:3-<:6碳环；且其中 m为0或1;R9和R1Q相同或不同且彼此独立地选自氢或(C,-C4)烷基； 其中所述的取代基选自卤素、直链或支链CVCH)烷基和苯基；或其中:是双键其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
11. 根据权利要求10所述的化合物，该化合物为 L(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基甲基)-2,3-二氢喝唑并[3,2-a嘧咬-7-酮；或 其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
12. 根据权利要求l所述的化合物，该化合物具有式V:<formula>formula see original document page 14</formula>其中二是双键；R2为氢、CF3、直链或支链(d-do)烷基、(C6，do)芳基或(C6，C,o)芳基 (C广CO烷基；如果Ru与芳香环连接，则Ru为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(C广C4)烷基、(CVC6)环烷基或 (C广CO烷氧基；如果R,3和Rw均与饱和环连接，则R13和R14相同或不同且彼此独立地选自氢、(C广C4)烷基或苯基 (CR9R10W 或R13和R"与它们所连接的 一个或多个碳原子一起形成取代或未取代的 QrC6碳环；且其中 m为0或1;R9和R^相同或不同且彼此独立地选自氢或(C,-Q)烷基； 其中所述的取代基选自卤素、直链或支链d-do烷基和苯基；或 其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，或其外消旋混合物。
13.根据权利要求l所述的化合物，该化合物具有式VI:<formula>formula see original document page 15</formula> 其中=是双键；R2为氢、CF3、直链或支链(d-do)烷基、(C6，do)芳基或(C6，do)芳基(d-CO烷基；R,s和R"相同或不同且彼此独立地选自氢、氟、直链或支链(CVC2。)烷基、取代或未取代的(C3-dQ)环烷基(CR9R!。)m、取代或未取代的(C6，d。) 芳基(CR9R,o)m、取代或未取代的(Cs-Q3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氬萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(C,-C2。)烷氧基、取代或未取代的哌咬基(CR9R，。)m、 取代或未取代的派，秦基(CR9R^)m、取代或未取代的(C6，do)芳氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基；且其中 m为0或1;R9和R,o相同或不同且彼此独立地选自氢或(C,-C4)烷基；其中所述的取代基为选自卣素、直链或支链d-do烷基和苯基；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
14,根据权利要求13所述的化合物，该化合物为 2-(4-叔丁基环己基氧基甲级)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a吡啶-7-酮；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
15.根据权利要求l所述的化合物，该化合物具有式VII:2 (VII)其中二是双键；R2为氢、CF3、直链或支链(C广do)烷基、(C6，C,o)芳基或(C6，do)芳基 (d-C4)烷基；如果R,3与芳香环连接，贝，JR"为氢、CF3、 OCF3、氟、氯、溴、(Q-CO烷基、(CVC6)环烷基或 (C厂CO烷氧基；如果R,3与饱和环连接，则R,3逸自氬、(C，-C4)烷基或苯基(CR9R,o)m;且其中m为0或1;R9和R10相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-CO烷基；且 R17、 R18、 Rw和R2。相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-C4)烷基； 或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
16. 根据权利要求15所述的化合物，该化合物为 (S)-2-(5，6，7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-基氧基甲基)-2，3-二氢p恶唑并P，2-a嘧啶 -7-酮；或(S)-2-(5，6，7，8，8a，9-六氢-4bH-芴-2-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3- 二氢喝唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮；或其盐。
17. 根据权利要求l所述的化合物，其中 :是双键；P为i;n为0;X和Y为氧；R3、 R4和Rs为氢； R2为氢、CF3、直链或支链(d-d。)烷基、(C6，d。)芳基或(C6，d。)芳基(CVCO烷基；Rs选自取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或 未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的丐l味基、 取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡 咯基、取代或未取代的吡咬基、取代或未取代的四氢异会啉基、取代或未 取代的四氢会啉基、取代或未取代的异嗇啉基、取代或未取代的会啉基、 取代或未取代的四氫二苯并呋喃基以及取代或未取代的六氢二苯并呋喃基；其中所述取代基选自CF3、 OCF3、氟、氯、溴、CN、直链或支链(C,-C20)烷基、(C,-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-do)环烷基(CR9Rn))m、取 代或未取代的(C6，d。)芳基(CR9R一m、取代或未取代的(C6，d。)芳基(C3-Cs) 环烷基、取代或未取代的(Cs-d3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(CVC2。)烷氧基、取代或未取代的(C6，CK))芳氧基、取代或未取 代的杂芳氧基，取代或未取代的哌^^(CR9R,o)m、取代或未取代的哌瘵基(CR9R1())m以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R一m;其中 m为0或1;R9和R!。相同或不同且彼此独立地选自氢或(C厂C4)烷基；或R9和！^。与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-Cs环； 其中所述的取代基选自面素、直链或支链d-do烷基和苯基；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
18.根据权利要求17所述的化合物，该化合物选自 2-(lH-吲咪-5-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜唑并[3，2-a嘧啶-7-酮； (S)-2-(6-环己基吡啶-3-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(苯并噻唑-2-基氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-:2-(6-叔丁基苯并噻唑-2-基氧基甲基)-2，3-二氢喁唑并[3，2-a嘧淀-7-酮； (S)-2-(2，5-二苯基-噻唑-4-基氧基甲基)-2，3-二氢p恶唑并3，2-a嘧啶-7-酮； 2-(5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并3，2-a]嘧咬 -7-酮；2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-al嘧咬-7-酮；(S)-2-(苯并[bl噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢P恶唑并[3，2-aj嘧咬-7-酮；2-(2-对甲苯基苯并[b噻吩-6-基氧基甲基)-2，3-二氢嚅唑并[3，2-a嘧咬-7-酮；2-[2-(4-乙基苯基)-苯并[b噻吩-6-基氧基曱基-2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧啶-7-酮；2-[2-(4-异丙基苯基)-苯并[bl噻吩-6-基氧基甲基卜2,3-二氢P恶唑并3，2-a]嘧 梵-7-酮；2-[2-(4-丙基苯基)-苯并[b噻吩-6-基氧基曱基]-2，3-二氢喝唑并[3，2-a]嘧咬 -7-酮；2-[2-(4-叔丁基苯基)-苯并bj噻吩-6-基氧基甲基卜2，3-二氢哺唑并[3，2-a嘧 咬-7-酮；2-[2-(2-氯吡啶-4-基)-苯并[b噻吩-6-基氧基曱基]-2，3-二氢哺唑并3，2-a嘧 咬-7-酮；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
19.根据权利要求l所述的化合物，其中 =是双键； p为0或1; n为0或1; Y为氧或X为氧或NR:n，其中1121为氢； R,、 R3、 R4、 R5、 R6和R7为氢；R2为氢、CF3、直链或支链(C「do)烷基、(C6，d。)芳基或(C6，do)芳基 (C,-C4)烷基；Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代 的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢芴基以及取代或未取代的环己基；其中所述取代基逸自CF3、 OCF3、氟、氯、溴、CN、直链或支链(d-C2。) 烷基、(C,-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(CVd。)环烷基(CR9Rm)m、取代或未取代的(C6，Cm)芳基(CR9R一m、取代或未取代的(C6，do)芳基(QrC8) 环烷基、取代或未取代的(Q-d3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(CrC2。)烷氧基、取代或未取代的(C6，C一芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基，取代或未取代的哌咬基(CR9R,0)m、取代或未取代的哌溱基 (CR9R1())m以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R!o)m;其中m为0到3的整数；R9和R,o相同或不同且彼此独立地选自氢或(C,-C4)烷基；或 R9和R,o与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的CVCs环； 其中所述的取代基选自卤素、直链或支链CVdo烷基和苯基； 或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体。
20. 根据权利要求19所述的化合物，该化合物选自2- 苄氧基甲基-2，3-二氢喝唑并[3，2-al嘧咬-;酮；3- (4-叔丁基苄氧基甲基)-2，3-二氢哺唑并[3，2-aj嘧淀；酮； (S)-2-(千氧基甲基)-2，3-二氢嗜、唑并卩，:2-al嘧^y7-酮； 2-p-(4-环己基苯基)-乙基-2，3-二氢喵唑并3，2-al嘧啶；酮；以及 2-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]-2，3-二氢哺唑并[3,2-al嘧啶-7-酮；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
21. 根据权利要求l所述的化合物，其中 -是双键；p为i;n为0;X为硫；Y为氧；R，、 R3、 R4和Rs为氢；R2为氢、CF3、直链或支链(d-C一烷基、(C6，d。)芳基或(C6，do)芳基(C广Ci)烷基；Rs选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代 的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢药基以及 取代或未取代的环己基；其中所述取代基选自CF3、 OCF3、氟、氯、溴、CN、直链或支链(C广C2。)烷基、(d-C4)烷基磺酰基、取代或未取代的(C3-d。)环烷基(CR9R，。)m、取 代或未取代的(Q，d。)芳基(CR9R,。)m、取代或未取代的(C6，d。)芳基(C3-Cs) 环烷基、取代或未取代的(Cs-C,3)双环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(d-C2。)烷氧基、取代或未取代的(C6，d。)芳氧基、取代或未取 代的杂芳氧基，取代或未取代的哌^^基(CR9R,。)m、取代或未取代的艰溱基(CR9R1())m以及取代或未取代的四氢吡喃基(CR9R一m;其中 m为0到3的整数；R9和R，o相同或不同且彼此独立地选自氢或(d-Ct)烷基；或R9和Rjc与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-Q环；其中所述的取代基选自g素、直链或支链d-d。烷基和苯基； 或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
22.根据权利要求21所迷的化合物，该化合物为 2-(4-叔丁基苯基硫基甲基)-2，3-二氢喝唑并3,2-a嘧啶；酮； 或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物。
23，药物组合物，包含一种或多种权利要求1至22任一项的化合物或 其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋 混合物以及一种或多种药学上可接受的栽体、稀释剂或赋形剂。
24. 权利要求1至22任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异 构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物在制备药物组合物中的用途，其中所述化合物能够调节用于治疗神经或精神障碍的一种或多种代 谢型谷氨酸受体功能。
25. 权利要求1至22任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映 异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物在制备药物组合物中的用途，其中所述化合物能够调节用于焦虑、偏头痛、精神分裂症、癫痫 和疼痛的 一种或多种代谢型谷氨酸受体功能。
全文摘要
本发明涉及一系列取代的二氢和四氢唑并嘧啶酮。更具体地说，本发明涉及一系列2-取代基-2，3-二氢唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮和2-取代基-2，3，5，6-四氢唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮其中p、n、X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物、包括新中间体的方法。本发明的化合物为代谢型谷氨酸受体(mGluR)、特别是mGluR2受体的变构调节剂。因此，本发明的化合物可用作药用物质，尤其是可用于治疗和/或预防多种中枢神经系统障碍(CNS)，包括但不限于急性和慢性神经变性病症、精神病、惊厥、焦虑、抑郁、偏头痛、疼痛、睡眠障碍以及呕吐。
文档编号A61P29/00GK101675060SQ200880015025
公开日2010年3月17日 申请日期2008年3月6日 优先权日2007年3月9日
发明者R·E·哈通, R·W·小克斯雷, R·谢, S·孔沙缪, V·古鲁尼安, 斌 曹 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司