骨架型透皮给药系统及其制备方法

专利名称：：骨架型透皮给药系统及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及骨架型透皮给药系统及其制备方法，该系统包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分，其用于治疗神经病变、疼痛或炎症。
背景技术：
：本发明涉及骨架型透皮给药系统及其制备方法，该系统包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分，用于治疗神经病变、疼痛或炎症。更具体地说，本发明涉及骨架型透皮给药系统，其能够增强皮肤渗透性，延长活性成分辣椒素及其衍生物的药效持续时间。本发明还涉及骨架型透皮给药系统的制备方法，该方法能够在很短的时间更容易地制备骨架型透皮给药系统。辣椒素是引起辣椒具有辛辣味的活性成分，其化学名为N-(4-羟基-3-甲氧苄基)-8-甲基壬-6-烯酰胺)。已知辣椒素刺激感觉神经的疼痛神经元从而引起疼痛，给药初期释放各种炎症介质，但其持续给药使神经元失能并导致对其它外界刺激同对辣椒素一样无感觉，辣椒素的这种作用称为脱敏作用。众所周知，镇痛作用也是由于这种脱敏作用，其机制不同于其它镇痛剂，而镇痛效果与吗啡一样强。此外，已知辣椒素可有效地用于治疗神经病变或炎症。然而，辣椒素口服给药在早期表现出刺激作用，可能会引起体温过低、支气管收縮、胃肠活动增加，对心血管系统的副作用如张力减退，或对呼吸系统的副作用。为抑制因口服辣椒素而引起的副作用，已经开展了各项将辣椒素制备成透皮药物的研究。比较有代表性地，软膏产品已经出现在市场上，同时，目前正在进行制备透皮药物，即贴剂的研究。美国专利No.5,178,879、5,910,512、6,348,501和6,593,370披露了关于局部功能性药品如软膏的技术。特别是，在这些专利中所披露的技术，主要是与医学组成有关，如凝胶剂、洗剂、或软膏，而且这些医学组成没有利用密闭活性成分的保护层而直接用于皮肤。然而，当辣椒素被配制成软膏等没有保护层的药物时，因为辣椒素相对高的挥发性，其气味刺激呼吸系统，可能会导致类似口服情况下的副作用。此外，当辣椒素被配制成软膏等药物时，因为辣椒素的皮肤渗透性可能会减少和药效持续时间可能会缩短，所以需要一天用手擦软膏三四次或者更多次。此外，辣椒素残留在手上，可能徒然产生刺激或疼痛，软膏也可能会沾染衣物造成不便。特别是，需要长期涂抹这种软膏以治疗疼痛或此类症状，这样会增加不便之处。此外，美国专利公开No.2004/0202707中披露了包括药物保护层的贴剂。该药物保护层是聚硅氧烷基层，包含辣椒素、二乙二醇单乙醚、乙基纤维素、以及硅油。而且，PCT公开WO04/021990中披露了在皮肤上使用包含大量辣椒素的贴剂，去除此贴剂后，利用清洁凝胶清除残留在皮肤上的辣椒素的方法。在该方法中，大量辣椒素可能严重地刺激皮肤，去除贴剂后必须单独利用清洁凝胶清洁皮肤是非常不方便的。此外，尽管辣椒素被配制成贴剂，药效持续时间却不能充分增加。
发明内容本发明提供了骨架型透皮给药系统，该系统能够提高活性成分辣椒素或辣椒素衍生物的皮肤渗透能力，延长活性成分的药效持续时间。另一方面，本发明提供了该骨架型透皮给药系统的制备方法，其能够在短时间内更为容易地制备出该系统。图1是本发明的一个实施方案的骨架型透皮给药系统的剖面示意图。图2是当施用实施例1-4和比较例1中的骨架型透皮给药系统时，渗透的药物随时间的累积图表。图3是当施用实施例5-8和比较例2中的骨架型透皮给药系统时，渗透的药物随时间的累积图表。具体实施例方式本发明的技术方面并不限于上述技术方面或不被上述技术方面所限制，本领域技术人员能从下面的说明中清楚地理解上面未提及的技术方面。本发明的一个实施方案提供了用于治疗神经病变、疼痛或炎症的骨架型透皮给药系统，该系统包括药物保护层，形成在所述药物保护层的基质层和形成在所述基质层上的释放衬垫，所述基质层包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物，40-95重量％包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂，1-30重量％分子量为600道尔顿或以下的醇，0.1-20重量％的非离子型表面活性剂，以及0.1-20重量％的包括亲水性聚合物的增溶剂。以下，更详细地解释根据本发明的实施方案的骨架型透皮给药系统。根据本发明的一个实施方案，骨架型透皮给药系统主要包括依次层压的药物保护层、基质层、和释放衬垫。在该骨架型透皮给药系统的这种层压结构中，药物保护层通过覆盖含活性成分(药物)的基质层起防止活性成分沾染衣服或挥发消失的作用。所述药物保护层优选包括由聚酯、聚氨酯、聚乙烯、或人造丝(rayon)组成的薄膜或无纺布。由于透皮给药系统包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分，用来治疗神经病变、疼痛或炎症，这种用途的药物透皮给药系统容易施用于身体的弯曲部位，如关节、手指或脚趾。因为药物保护层包括由所述材料组成的薄膜或无纺布，所以骨架型透皮给药系统足以施用于身体的各种弯曲部位。而且，在层压结构中，释放衬垫层覆盖和保护包含活性成分的基质层，直至使用该骨架型透皮给药系统，且在将该骨架型透皮给药系统贴敷到皮肤上之前被去除。释放衬垫可能包括传统上用作骨架型透皮给药系统如贴剂的释放衬垫的药物不能渗透的膜。此外，形成在药物保护层和释放衬垫之间的基质层，包括以下含活性成分的各组分。首先，所述基质层包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性组分。因为基质层包括这样的活性成分，所述骨架型透皮给药系统可用于治疗神经病变、疼痛或炎症。所述活性成分，即辣椒素或辣椒素衍生物，可包括任何可用于治疗神经病变、疼痛或炎症的辣椒素类物质。例如，所述辣椒素或辣椒素衍生物可能包括选自辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、capsazepine、N-香草壬酰胺、(Z)辣椒素、(E)-辣椒素和6-碘代降二氢辣椒素中的一种物质或者两种或更多种物质的混合物。可以包括占所有组成基质层的成分的0.1-25重量％、优选0.5-10重量%的含量的辣椒素或辣椒素衍生物。当辣椒素或辣椒素衍生物的含量低于0.1重量％，因为活性成分浓度的降低造成了皮肤渗透性非常低，所以它很难正常发挥作用，当其重量含量超过25重量％时，它可能无法正常溶入透皮给药系统而析出。此外，除辣椒素或辣椒素衍生物外，基质层还包含下面的成分。基质层包括了含水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂。与用于传统硬膏剂中作为粘合剂的水溶性聚合物相比，丙烯酸聚合物在粘合力和粘合耐久力方面比较优越。由于辣椒素或辣椒素衍生物几乎不溶于水且具有低熔点(60-65°C)，优选包括水不溶性丙烯酸类聚合物作为粘合剂。原因是辣椒素或辣椒素衍生物更易溶于有机溶剂中，其中水不溶性丙烯酸类聚合物溶于有机溶剂，从而通过使用水不溶性丙烯酸类聚合物作为粘合剂有可能增加活性成分在基质层中的浓度。因此，通过提高活性成分在透皮给药系统中的浓度，可以增加皮肤吸收率(皮肤渗透性)，因为优秀的粘合力，即使一天或更长、优选三天或更长地施用于皮肤上，也有可能显示优越的医疗效果或特性。而且通过使用具有良好粘合耐久性的包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂，也有可能减少所用粘合剂的用量，并减少了透皮给药系统的厚度至30-30(Him，优选100-200(im，并且即使透皮给药系统长时间施用于身体的弯曲部位，它的贴敷感也是好的。水不溶性丙烯酸类聚合物，例如，可包括从选自丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸乙烯酯和乙烯基丙烯酸的一种或者多种单体聚合得来的均聚物或共聚物，并可进一步包括由除所述单体外的任何丙烯酸单体聚合得到的均聚物或共聚物而没有限制。此外，所述粘合剂可能单独包括水不溶性丙烯酸类聚合物或可进一步包括作为骨架型透皮给药系统粘合剂一起使用的其他聚合物。例如，天然或合成橡胶如醋酸乙烯基聚合物、聚异丁烯、氯丁橡胶、聚丁二烯、聚异戊二烯等，和乙烯醋酸乙烯酯类的共聚物、聚硅氧垸、聚丙烯酸酯或聚氨酯。包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂包括在基质层中的含量为40-95重量％、优选45-85重量％。当粘合剂含量低于40%时，基质层和含该基质层的骨架型透皮给药系统很难有合适的皮肤粘附力，当含量大于95%时，很难包括具有有效含量的其他基质层组分。该基质层还包括分子量为600道尔顿或以下的醇、非离子型表面活性剂、或其混合物作为皮肤渗透促进剂。活性成分辣椒素或辣椒素衍生物，在具有600道尔顿或以下的低分子量的醇中表现出高溶解度。因此，在醇中具有高溶解度的活性成分留在基质层中，根据活性成分的浓度差慢慢地向皮肤迁移，并在此期间，非离子型表面活性剂加快了活性成分向皮肤迁移的步伐。因此，当骨架型透皮给药系统贴敷到皮肤上时，因为作为皮肤渗透促进剂的醇和非离子型表面活性剂包含在基质层中，从而可以大大改善活性成分的皮肤渗透性，药效持续时间可以延长1天或更长，优选3天或更长，最多为7天。在皮肤渗透促进剂中，醇可包括具有600道尔顿或更少的分子量的C广d2醇，例如选自乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、甘油三醋酸酯、二乙二醇单乙醚(Tmnscutol)、丙二醇、甘油、具有600道尔顿或以下的分子量的聚乙二醇中的一种物质或者它们中的两种或两种物质以上的混合物，优选丙二醇、甘油三醋酸酯、或二乙二醇单乙醚。另一方面，表面活性剂通常分为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、和非离子型表面活性剂，所有的表面活性剂都可以加快活性组分向皮肤的迁移。然而，据报道，只有非离子型表面活性剂可以减少对皮肤的损害，其他表面活性剂可能损害皮肤(K.A.Water,Penetrationenhancersandtheiruseintransdermaltherapeuticsystem，TransdermalDrugDelivery,pp212-224，Dekker，(1989》禾口Eagleetal.,J.Toxicol.CutandOculartoxicol，11,77-92(1992))。因此，基质层包含非离子型表面活性剂作为皮肤渗透促进剂。可以使用非离子型表面活性剂，例如选自月桂酸单甘酯、油酸单甘酯、亚油酸单甘酯、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、三辛酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸甲酯、癸酸10甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、油酸油酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯十二垸基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬基酚聚氧乙烯醚(9)、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、聚乙二醇(35)氢化蓖麻油、辛基酚聚醚-11(octocynol-ll)、吐温⑧的脂肪酸酯、以及司盘⑧的脂肪酸酯中的一种物质或者两种或更多种物质的混合物，优选失水山梨醇单油酸酯、月桂酸单甘酯、油酸单甘酯、或失水山梨醇单月桂酸酯。不过，这些例子并不仅限于这些物质，任何其他非离子型表面活性剂都可以使用而无限制。皮肤渗透促进剂与其含量成比例地增加活性成分的皮肤渗透性到一定程度，但活性成分的皮肤渗透性在超越这一范围的含量下是不增加的，对皮肤的刺激或损伤却会增加。因此，在皮肤渗透促进剂中，醇在基质层的含量是1-30重量％、优选5-25重量％，非离子型表面活性剂在基质层的含量是0.1-20重量％、优选1-15重量％。此外，皮肤渗透促进剂，即非离子型表面活性剂和醇，可以以1:1到1:4的非离子型表面活性剂和醇重量比包括在基质层中。它可以改善活性成分的皮肤渗透性和药效持续时间，同时减少对皮肤的刺激或损害，因此，皮肤渗透促进剂以此重量比加入。基质层中还包括了含亲水性聚合物的增溶剂。这种增溶剂起稳定地保持基质层中的活性成分的浓度或进一步提高其稳定性的作用。例如，包括在增溶剂中的亲水性聚合物可包括选自聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波普、以及泊洛沙姆中的一种物质或者两种或更多种物质的混合物，它还可以包括除这些物质外的其他亲水性聚合物而无限制，优选包括聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、或泊洛沙姆中的一种物质或者两种或更多种物质的混合物。此外，增溶剂包括在基质层的含量为0.1-20重量％、优选含量为1-15重量％。基质层可以形成为单一的层或两层或更多层的叠层结构。例如，基质层可形成至少包含一个粘合层和含药层的叠层结构，并且上述成分可以分别地包含在各层中，或者也可以一同包含一部分所述成分。下面提供根据本发明的另一实施方案的骨架型透皮给药系统。这种骨架型透皮给药系统包括药物保护层；形成在药物保护层上的第一粘合层，其包括包含水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂；形成在第一层粘合层上的含药层，其包括辣椒素或辣椒素衍生物；形成在含药层上的第二粘合层，其包括包含水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂；和形成在第二粘合层上的释放衬垫。第一、第二粘合层中的至少一个可能进一步包括分子量为600道尔顿或以下的醇、非离子型表面活性剂、或含亲水性聚合物的增溶剂，含药层可能进一步包括分子量为600道尔顿或以下的醇、非离子型表面活性剂，或含亲水性聚合物的增溶剂。该骨架型透皮给药系统包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分，用于治疗神经病变、疼痛或炎症。具体来说，所述骨架型透皮给药系统包括药物保护层；形成在药物保护层上的第一粘合层，其包括包含水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂；形成在第一层粘合层上的含药层，其包括辣椒素或辣椒素衍生物、分子量为600道尔顿或以下的醇、和含亲水性聚合物的增溶剂；形成在含药层上的第二粘合层，其包括包含水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂；和形成在第二粘合层上的释放衬垫。图1是根据本发明的此实施方案的骨架型透皮给药系统的剖面示意图。参照图l，所述骨架型透皮给药系统包括依次层压的药物保护层l，基质层2a'、2b、2a"，和释放衬垫3。如本发明的第一个实施方案中所示，药物保护层1和释放衬垫3可以分别包括由所述物质组成的薄膜或无纺布和药物不渗透的膜。此外，基质层2a'、2b、2a"包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分，还包括含水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂、皮肤渗透促进剂分子量为600道尔顿或以下的醇和非离子型表面活性剂、以及含亲水性聚合物的增溶剂。关于这些成分的详细解释以下省略，因为所述成分的详情在本发明的第一个实施方案中已经说明。本实施方案的骨架型透皮给药系统中，基质层2a'、2b、2a"包括依次层压的第一粘合层2a'，含药层2b和第二粘合层2a"。在层压结构中，第一粘合层2a'和第二粘合层2a"可以在基质层2a'、2b、2a"的成分中包括不挥发性成分。举例来说，第一粘合层2a'和第二粘合层2a"包含含有水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂，并且第一粘合层2a'和第二粘合层2a"中的至少一个进一步包括分子量为600道尔顿或以下的醇、非离子型表面活性剂、或含亲水性聚合物的增溶剂。此外，含药层2b主要包括挥发性成分，例如，活性成分辣椒素或辣椒素衍生物、分子量为600道尔顿或以下的醇、和含亲水性聚合物的增溶剂。含药层2b可进一步包括非离子型表面活性剂。通过将成分分成不挥发性成分和挥发性成分并且分别将其包含在各层中，这样就有可能在短时间内容易地制备包括基质层2a'、2b、2a"的骨架型透皮给药系统。具体来说，可以通过下面的步骤来制备该骨架型透皮给药系统在药物保护层1和释放衬垫3上涂布包括粘合剂和其他不挥发性成分的组合物，蒸发并干燥除去所述组合物中的包含的有机溶剂以制备第一粘合层2a'和第二粘合层2a"，以及在第一粘合层2a'和第二粘合层2a"上涂布包括挥发性成分(即活性成分)的组合物。在该方法中，可在相对较高的温度下短时间内进行干燥过程，而无挥发性成分的损失，特别是活性成分的损失，原因是挥发性成分的组合物是在不包含挥发性成分(特别是活性成分辣椒素或辣椒素衍生物)的不挥发性成分的组合物的涂布和干燥步骤后单独涂布。因此，可以在短时间内容易地制备包括所述基质层的骨架型透皮给药系统。另一方面，第一粘合层2a'或第二粘合层2a"可分别单独地包括除粘合剂以外的所述非离子型表面活性剂成分、所述醇、或所述增溶剂中的任何一种成分或两种或更多种成分，或可以在一个层中包括所有成分，也可只有第一或第二粘合层中的一个层包括任何一种成分或两种或更多种成分，或第一粘合层2a'和第二粘合层2a"都包括任何一种成分或两种或更多种成分。此外，第一粘合层2a'或第二粘合层2a"可不包括这些组成，并且第一粘合层2a'和第二粘合层2a"的组成可以彼此相同也可以不同。但是，第二粘合层2a"可优选包括除粘合剂外的所述非离子型表面活性剂、醇、以及增溶剂。由于这些组分包含在与皮肤接触的第二粘合层2a"中，因此当贴敷所述骨架型透皮给药系统时，由于浓度差，在含药层2b的醇中高度溶解的活性成分慢慢地向皮肤附近的第二粘合层2a"迁移，并且在增溶剂的帮助下可以慢慢溶解在醇中。第二粘合层2a"的非离子型表面活性剂促进了活性成分的迁移，使活性成分能迅速渗透进皮肤。在粘合剂层中包含的非离子型表面活性剂和醇的重量比为1:1至1:4非离子型表面活性剂比醇。骨架型透皮给药系统贴敷于皮肤上时，因为基质层包括皮肤渗透促进剂醇和非离子型表面活性剂，由于上述机理，可以大大提高活性成分的皮肤渗透性，同时，药效持续时间可以延长1天或更长，优选3天或更长，最多为7天。此外，定位在含药层2b和药物保护层l之间的第一粘合层2a',不接触皮肤，并可只包括粘合剂，然而，第一粘合层2a'优选除了粘合剂外还包括非离子型表面活性剂、醇和增溶剂。这有可能进一步改善活性成分的皮肤渗透性和药效持续时间。在基质层2a'、2b、2a"的层压结构中，基于第一粘合层2a'、含药层2b和第二粘合层2a"的总重量，第一粘合层2a'可包括20-75重量％的粘合齐U、0-19.9重量％的非离子型表面活性剂、0-29重量％的醇和0-19.9重量％的增溶剂，含药层2b可包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、0-15重量％的非离子型表面活性剂、0-30%的分子量为600道尔顿或以下的醇和0-20重量％的含亲水性聚合物的增溶剂，而第二粘合层2a"可包括20-75重量％的粘合剂、0-20重量％的非离子型表面活性剂、0-29重量Q^的醇、和0-19.9重量Q/^的增溶剂。第一粘合层2a'和第二粘合层2a"中的至少有一个可包括分子量为600道尔顿或以下的醇、非离子型表面活性剂、或含亲水性聚合物的增溶剂。在上述基质层2a'、2b、2a"的层压结构中，例如，基于基质层2a'、2b、2a"的总重量，第一粘合层2a'可包括20-75重量％的粘合剂、0-19.9重量％的非离子型表面活性剂、0-29%的醇和0-19.9重量％的增溶剂，含药层2b可包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、0-15重量％的非离子型表面活性剂、1-30重量％的分子量为600道尔顿或以下的醇和0.1-20重量％的含亲水性聚合物的增溶剂，而第二粘合层2a"可包括20-75重量％的粘合剂、0.1-20重量％的非离子型表面活性剂、0-29重量％的醇、和0-19.9重量％的增溶剂。在上述基质层2a'、2b、2a"的层压结构中，优选地，基于基质层2a'、142b、2a"的总重量，第一粘合层2a'可包括20-75重量％的粘合剂、0.1-10重量％的非离子型表面活性剂、0.1-15%的醇和0.1-5重量％的增溶剂，含药层2b可包括0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、0-5重量％的非离子型表面活性剂、1-15重量。/^的分子量为600道尔顿或以下的醇和0.1-5重量％的含亲水性聚合物的增溶剂，而第二粘合层2a"可包括20-75重量％的粘合剂、0.1-10重量％的非离子型表面活性剂、0.1-15重量％的醇、和0.1-5重量％的增溶剂。当基质层2a'、2b、2a"包括以这样的浓度比单独地存在每个层中的这些成分时，有可能进一步改善活性成分辣椒素或辣椒素衍生物的皮肤渗透性，也有可能大大地延长药效持续时间到1天或更长、优选3天或更长、并且最长达7天。在上述基质层2a'、2b、2a"的层压结构中，优选地，在第一粘合层含药层第二粘合层中包含的醇的重量比为1:1-6:0.5-3，优选的重量比为l:3-4:1，以及在第一粘合层含药层第二粘合层中包含的非离子型表面活性剂的重量比为1:0-1:0.5-2，优选的重量比为1:0:1。在第一粘合层含药层第二粘合层包含的增溶剂的重量比为1:0-1:0.2-5，优选的重量比为3:1:3。当皮肤渗透促进剂醇和非离子型表面活性剂以及增溶剂以此重量比单独地存在于每个层内时，可将高浓度的活性成分辣椒素或辣椒素衍生物包含在含药层2b中，而且当骨架型透皮给药系统贴敷于皮肤上时，还有可能由于活性成分的浓度差和溶解度，最大限度地提高活性成分的皮肤渗透性和延长药效持续时间。在上述基质层2a'、2b、2a"的层压结构中，第一粘合层2a'的厚度可以为10-60，，第二粘合层2a"的厚度可以为10-120^m。此外，第一粘合层2a'和第二粘合层2a"的总厚度可以是30-300卿，优选为50-200卿。此外，本发明的该实施方案还提供了骨架型透皮给药系统的制备方法。通过下面的步骤可以制备单层骨架型透皮给药系统均匀混合药物及辅料，将其涂布在药物保护层1上，将其干燥以形成单一的基质层，然后覆盖释放衬垫3。在具有两层或者多层层压结构的骨架型透皮给药系统的制备方法中，首先分别将包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂的粘合剂溶液在涂布在药物保护层1和释放衬垫3上。在涂布步骤中，可使用通过在正己垸、甲苯，、酸乙酯等有机溶剂中溶解包含所述粘合剂成分的粘合剂得到的粘合剂溶液，涂布在药物保护层1和释放衬垫3中的至少一个层上的粘合剂溶液可以进一步包括非离子型表面活性剂、分子量为600道尔顿或以下的醇、含亲水性聚合物的增溶剂，或所有这些成分的组合。换句话说，可通过粘合剂溶液的涂布并在必要时将其干燥形成除粘合剂外还选择性地包含所述非离子型表面活性剂成分、醇、或增溶剂第一粘合层2a'或第二粘合层2a"。此外，涂布步骤实施后干燥涂布在药物保护层1和释放衬垫3上的各粘合剂溶液。此时，可在80-12(TC的高温下干燥l-10分钟的较短的时间，从而蒸发和干燥去除包括在粘合剂溶液的有机溶剂。这样，第一粘合层2a'和第二粘合层2a"分别形成在药物保护层1和释放衬垫3上。可在高温下在短时间内进行干燥步骤，因为分别涂布在药物保护层1和释放衬垫3上的粘合剂溶液不包含活性成分辣椒素或辣椒素衍生物，并且也没有在干燥过程经蒸发损失的活性成分。此外，干燥步骤后，通过在第一粘合层2a'或第二粘合层2a"上涂布活性成分辣椒素或辣椒素衍生物、含亲水性聚合物的增溶剂、和分子量为600道尔顿或以下的醇制备含药层2b。还可一起涂布非离子型表面活性剂。由于在制备含药层2b的步骤过程中不进行干燥，因此可在短时间内容易地制造包含辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分的骨架型透皮给药系统，并且不损失活性成分。利用喷雾法喷涂含挥发性成分的溶液或者利用喷嘴涂布定量的溶液来进行涂布步骤。此时，适当的添加含亲水性聚合物的增溶剂到活性成分辣椒素或辣椒素衍生物和分子量为600道尔顿或以下的醇(或离子表面活性剂)的混合溶液中，从而获得具有适合于涂布的粘度的溶液。而且，在涂布步骤中，适当控制溶液的喷涂时间、计量泵的速度、喷嘴大小等，以此控制活性成分的含量和含有活性成分的含药层。涂布步骤后，通过形成包括第一粘合层2a'、含药层2b和第二粘合层2a"的基质层，彼此相对地粘附第一粘合层2a'和第二粘合层2a"来依次层压，从而最终制得骨架型透皮给药系统。同上所述，通过将辣椒素或辣椒素衍生物配制为本发明的骨架型透皮给药系统，可大大改善活性成分的皮肤渗透性，并且可延长药效持续时间到1天或更长、最长达7天。因此，本发明的骨架型透皮给药系统可以施用于需要长期给药治疗的神经病变或者疼痛，而且可以使所述长期给药变得容易。此外，经济性地大批量生产骨架型透皮给药系统是可能的，因为可短时间内更容易地生产出所述含有活性成分的骨架型透皮给药系统。以下通过实施例进一步详细介绍本发明。但是，下面的实施例仅仅是为了理解本发明，并不限制本发明。实施例[实施例1-11]依据下列方法通过在两个粘合剂层2a'和2a"之间层压含药层2b制备骨架型透皮给药系统(贴剂)，表l至3揭示了基质层2a'、.2b、2a"的成分构成。将丙烯酸酯粘合剂(NationalStarch&Duro-Tak,87-2196，87-4098，87-4350,87-2852,87-2100)引入到50毫升的采样瓶中，将表1至3显示的皮肤渗透促进剂和增溶剂进一步引入其中，以产生粘合剂溶液，然后在200rpm下搅拌直到该溶液完全均匀。储备该粘合剂溶液10分钟或更长时间，以消除泡沫。通过将该粘合剂溶液涂布在药物保护膜(Vilene无纺布聚酯，3M无纺布聚氨酯9905，3M水剌无纺布聚酯1538，3M人造丝无纺布1533，3M醋酸人造丝)上，然后利用"LabcoaterandDryer"(瑞士，Mathis公司)在80-120"C下干燥8-12分钟，从而制得药物保护层1和第一粘合层2a'。利用相同的方法，通过将所述粘合剂溶液涂布在剥落膜3(3MScotchpak9744，1022，3M剥离型纸垫1361,9743)上，然后在80-120。C下将其干燥8_12分钟，从而制得释放衬垫3和第二粘合层2a"。然后，引入表1至3所示的皮肤渗透促进剂、增溶剂、和辣椒素(台湾，Formosa实验室)到50毫升的采样瓶中，在200rpm下搅拌，直至该溶液完全均匀。储备所制备的溶液10分钟或更长时间，以消除泡沬。通过利用喷嘴涂布该溶液，使含药层2b形成于第二粘合层2a"上。形成包括第一粘合层2a'、含药层2b和第二粘合层2a"的基质层，彼此相对地粘附第一粘合层2a'和第二粘合层2a"来依次层压各层，从而最终制得实施例1-11的骨架型透皮给药系统。实施例1-11中的贴剂不包含用于活性组分的控释的额外的膜。因此，活性组分向皮肤控释的唯一的障碍可能是皮肤本身或皮肤组织的上部——角质层。因此，基于所述理论，将相关领域技术人员所共知的弗朗兹扩散池自动洗脱仪(美国，汉森研究公司)应用于实施例1-11中的贴剂，针对一具尸体的皮肤(52岁，男性，白人，大腿部分)进行了药物(即有效成分辣椒素)的渗透试验。在表1-3中列出了试验结果。在试验结果中，将随着时间的推移药物渗透到皮肤的累积列举在图2和3中。作为参考，表1和图2中比较了实施例l-4的贴剂的试验结果和比较例l(商业辣椒素软膏)的试验结果，表2和图3中比较了实施例5-8的贴剂的试验结果和比较例2的试验结果，表3中比较了实施例9-11的贴剂的试验结果和比较例3的试验结果。作为参考，比较例1-3的商业辣椒素软膏，按操作手册，每天施用4次，每隔6小时一次，以及所用辣椒素衍生物的浓度是10-40ug/cm2，这是德国专著，"Capsicum",1990中所建议的浓度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表1中，其他成分分别分布于第一粘合层含药层第二粘合层中的重量比为粘合剂1:0:1、丙二醇1:3:1、司盘201:0:1、聚乙烯吡咯烷酮2:1:2、以及胶体二氧化硅3:1:3。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表3中，实施例9的其他成分分别分布于第一粘合层含药层第二粘合层中的重量比为粘合剂1:0:1，丙二醇0:1:0，失水山梨醇单油酸酯1:0:0，聚乙烯吡咯垸酮2:1:2，和胶体二氧化硅3:1:3。实施例10的其他成分分别分布于第一粘合层含药层第二粘合层中的重量比为粘合剂1:0:1，丙二醇1:4:1，失水山梨醇单油酸酯0:0:0，聚乙烯吡咯烷酮3丄3，和胶体二氧化硅2:1:2。此外，实施例11中所有的其他成分均分布于非层压结构的单一基质层中。利用普通的骨架型透皮给药系统的成分构成制备了比较例4。参照表1_3，与比较例1-4相比，实施例1-11中的片剂具有大大改善的活性成分的皮肤渗透性，即药物渗透量。另外，在其他成分分别包含在各层中的情况下，会进一步改善药物渗透量。而且，图2和3表明，与比较例1-4相比，贴敷实施例1-8的贴片会使渗透进皮肤的药物的累积随时间而大大增加，同时可大大增加药效持续时间。权利要求1.骨架型透皮给药系统，包括药物保护层；基质层，其形成在所述药物保护层上，并包含0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物，40-95重量％的包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂，1-30重量％的分子量为600道尔顿或以下的醇，0.1-20重量％的非离子型表面活性剂，以及0.1-20重量％的含亲水性聚合物的增溶剂；和释放衬垫，其形成在所述基质层上。2.骨架型透皮给药系统，包括药物保护层；第一粘合层，其形成在所述药物保护层上，并包含20-75重量％的包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂，0-19.9重量％的非离子型表面活性剂，0-29重量％的分子量为600道尔顿或以下的醇，和0-19.9重量％的含亲水性聚合物的增溶剂；含药层，其形成在所述第一粘合层上，并包含0.1-25重量Q/^的辣椒素或辣椒素衍生物，0-15重量％的非离子型表面活性剂，0-30重量％的分子量为600道尔顿或以下的醇，和0-20重量％的含亲水性聚合物的增溶剂；第二粘合层，其形成在所述含药层上，并包含20-75重量％的包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂，0-20重量％的非离子型表面活性剂，0-29重量％的分子量为600道尔顿或以下的醇，和0-19.9重量％的含亲水性聚合物的增溶剂；和释放衬垫，其形成在所述第二粘合层上，其中各成分的含量均是基于第一粘合层、含药层和第二粘合层的总重量o3.权利要求1或2中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述辣椒素或辣椒素衍生物包括选自辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、capsazepine、N-香草壬酰胺、(Z)-辣椒素、(E)-辣椒素和6-碘代降二氢辣椒素中的一种物质或者两种或更多种物质的混合物。4.权利要求1或2中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述的水不溶性丙烯酸类聚合物包括从选自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸乙烯酯和乙烯基丙烯酸中的一种或者多种单体聚合得来的均聚物或共聚物。5.权利要求1或2中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述的醇包括选自乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、甘油三醋酸酯、二乙二醇单乙醚、丙二醇、甘油、和具有600道尔顿或以下的分子量的聚乙二醇中的物质或者它们中的两种或更多种的混合物。6.权利要求1或2中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述的非离子型表面活性剂包括选自月桂酸单甘酯、油酸单甘酯、亚油酸单甘酯、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、三辛酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸甲酯、癸酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、油酸油酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、壬基酚聚氧乙烯醚(9)、聚乙二醇(40)氢化蓖麻油、聚乙二醇(35)氢化蓖麻油、辛基酚聚醚-11、吐温的脂肪酸酯、和司盘⑧的脂肪酸酯中的物质或者它们中的两种或更多种的混合物。7.权利要求1或2中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述的亲水性聚合物包括选自聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波普、和泊洛沙姆中的物质或者它们中的两种或更多种的混合物。8.权利要求1或2中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述的药物保护层包括由聚酯、聚氨酯、聚乙烯、或人造丝组成的薄膜或无纺布。9.权利要求1中所述的骨架型透皮给药系统，其中所述基质层中包含的所述非离子型表面活性剂和醇的重量比为1:1至1:4。10.权利要求2中所述的骨架型透皮给药系统，其中在第一粘合层、含药层和第二粘合层中包含的所述醇的重量比为1:1-6:0.5-3。11.权利要求2中所述的骨架型透皮给药系统，其中在第一粘合层、含药层和第二粘合层中包含的所述非离子型表面活性剂的重量比为1:0-1:0.5-2。12.权利要求2中所述的骨架型透皮给药系统，其中在第一粘合层、含药层和第二粘合层中包含的所述增溶剂的重量比为h0-1:0.2-5。13.所述骨架型透皮给药系统的制备方法，包括在药物保护层和释放衬垫上分别涂布含有包括水不溶性丙烯酸类聚合物粘合剂的粘合剂溶液；干燥所涂布的粘合剂溶液；在涂布到药物保护层和释放衬垫上的粘合剂溶液上涂布辣椒素或辣椒素衍生物、含亲水性聚合物的增溶剂、和分子量为600道尔顿或以下的醇；和粘合药物保护层和释放衬垫以使涂布有粘合剂溶液的面彼此相向。14.权利要求13中所述的骨架型透皮给药系统的制备方法，其中在药物保护层和释放衬垫中的至少一个上涂布进一步包含非离子型表面活性剂、分子量为600道尔顿或以下的醇或它们的混合物的粘合剂溶液。15.权利要求13或14中所述的骨架型透皮给药系统的制备方法，其中在药物保护层和释放衬垫中的至少一个上涂布进一步包含包括亲水性聚合物的增溶剂的粘合剂溶液。16.权利要求15中所述的骨架型透皮给药系统的制备方法，其中在释放衬垫上涂布包含所述粘合剂、非离子型表面活性剂、醇和增溶剂的粘合剂溶液。17.权利要求16中所述的骨架型透皮给药系统的制备方法，其中在药物保护层上涂布包含所述粘合剂、非离子型表面活性剂、醇和增溶剂的粘合剂溶液。全文摘要本发明提供了骨架型透皮给药系统及其制备方法，该系统包括辣椒素或辣椒素衍生物作为活性成分，用于治疗神经病变、疼痛或炎症。该骨架型透皮给药系统，包括药物保护层；基质层，其形成在药物保护层上，并包函0.1-25重量％的辣椒素或辣椒素衍生物、40-95重量％的包括水不溶性丙烯酸类聚合物的粘合剂、1-30重量％的分子量为600道尔顿或以下的醇、0.1-20重量％的非离子型表面活性剂、以及0.1-20重量％的含亲水性聚合物的增溶剂；和释放衬垫，其形成在所述基质层上。该系统用于治疗神经病变、疼痛或炎症。文档编号A61K9/70GK101677969SQ200880019309公开日2010年3月24日申请日期2008年6月5日优先权日2007年6月8日发明者宋镇德,金东元申请人:株式会社三养社