用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂的制作方法

专利名称：：用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂的制作方法用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2007年4月20日提交的临时申请60/913，216的优先权。将该临时申请以其全部内容引入文中作为参考。序列表本申请含有符合37C.F.R.1.821(c)和(e)的纸件和计算机可读格式的序列表，将其内容在此整体引入作为参考。发明领域本发明涉及用于治疗多种疾病的新型激酶抑制剂和调节剂化合物。更特别是，本发明涉及所述化合物、激酶/化合物加合物、治疗疾病的方法和合成所述化合物的方法。优选地，所述化合物用于调节C-Abl、c-Kit、VEGFR、PDGFR激酶、Flt-3、c-Met、FGFR、HER家族和其引起疾病的多形体(polymorphs)的激酶活性。
背景技术：
：蛋白激酶家族的数个成员已经明确地牵涉于多种增生性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制，并且因此代表治疗这些疾病的重要靶点。与本发明相关的增生性疾病中的一些包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经表明引起或导致这些疾病发病的激酶的重要实例包括C-Abl激酶和致癌融合蛋白bcr-Abl激酶；c-Kit激酶、PDGF受体激酶；VEGF受体激酶；和Flt-3激酶。C-Abl激酶是与细胞信号转导有关的重要的非受体酪氨酸激酶。一旦被包括生长因子的上游信号因子、氧化性应激、整联蛋白刺激和电离辐射活化，这一普遍表达的激酶定位于细胞质膜、细胞核和包括肌动蛋白细胞骨架的其他细胞区室(VanEtten，TrendsCellBiol.(1999)9；179)。有两种正常的Abl激酶的同种型:Abl_lA和Abl-IB。c_Abl激酶的N端这半部分对激酶结构域的催化活性的自身抑制作用很重要(Pluk等人，Cell(2002)108247)。最近，这一自身抑制作用的机理方面的细节已经公开(Nagar等人，Cell(2003)112859)。已经表明Abl-IB的N端的十四酰基氨基酸残基分子内占据由激酶结构域C叶中的α螺旋形成的疏水袋。这样的分子内结合诱导新型的结合区域，其用于将SH2结构域和SH3结构域分子内对接于激酶结构域，从而改变和抑制激酶的催化活性。因此，激酶活性的复杂的分子内负调节是由c-Abl激酶的这些N端区域引起的。c-Abl的异常的失调形式是由称为费城染色体的染色体易位事件形成(P.C.Nowell等人，Science(1960)1321497；J.D.Rowley,Nature(1973)243290)。这一异常的染色体易位导致Abl激酶基因和断裂点丛集区(BCR)基因之间的异常基因融合，因此编码称为bcr-Abl的异常蛋白(G.Q.Daley等人，Science(1990)247824；M.L.Gishizky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)903755；S.Li等人，J.Exp.Med.(1999)189:1399)。bcr-Abl融合蛋白并不包含调节性的十四酰化(myristolylation)位点(B.Nagar等人，Cell(2003)112859)，并且因此作为引起慢性髓细胞样白血病(CML)的癌蛋白质起作用。CML是多能造血干细胞的恶性肿瘤。在95%的CML患者和20%的急性淋巴细胞性白血病患者中观察到p210形式的bcr-Abl，并且将其通过序列例如el4a2和el3a2举例说明。也已鉴定了由序列ela2示例的相应的pl90形式。还已公开P185形式并且其与多达10%的急性淋巴细胞性白血病患者的致病原因相关。本领域的技术人员应该理解“P210形式”、“pl90形式”和“pl85形式”各自描述一密切相关的融合蛋白组，并且文中所用的序列ID仅仅是各形式的代表，并不意味着将范围仅仅限制至所述序列。C-KIT(Kit，⑶117，干细胞因子受体)是145kDa的跨膜酪氨酸激酶蛋白，其为III型受体(Pereira等人，JCarcin.(2005)，419)。位于染色体4qll_21的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，c-KIT受体的配体是干细胞因子(SCF、steel因子、kit配体、肥大细胞生长因子，MorstynG等人，Oncology(1994)51(2)205；YardenY等人，EmboJ(1987)6(ll)3341)。该受体具有酪氨酸-蛋白激酶活性，并且配体的结合引起KIT的自磷酸化作用和其与底物例如磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)的关联。由蛋白酪氨酸激酶引起的酪氨酸磷酸化在细胞信号系统中是特别重要的，并能介导大多细胞过程例如增殖、分化、凋亡、附着和迁移的信号。KIT的缺陷是斑驳病的起因，斑驳病是以缺乏黑素细胞的白色皮肤和毛发上的先天性斑为特征的常染色体显性遗传性色素沉着发育异常。已发现在大多数胃肠间质肿瘤和肥大细胞增多症中c-KIT基因的功能获得突变和磷酸化的KIT的表达。此外，几乎所有的生殖腺精原细胞瘤/无性细胞瘤表现KIT膜的染色，并且几个报告已阐明有些(10-25%)具有c-KIT基因突变(Sakuma，Y等人，CancerSci(2004)95:9，716)。KIT缺陷还与睾丸肿瘤包括生殖细胞瘤(GCT)和睾丸生殖细胞瘤(TGCT)有关。c-kit表达的作用已在血液学肿瘤和实体肿瘤例如急性白血病(CortesJ.等人，Cancer(2003)97(11)2760)和胃肠间质肿瘤(GIST,FletcherC.D.等人，HumPathol(2002)33(5)459)中进行了研究。在恶性肿瘤中c_kit表达的临床重要性依赖于对Gleevee(甲磺酸伊马替尼，STI571，诺华制药(NovartisPharmaAG)，巴塞尔，瑞士)的研究，Gleevee特异性抑制酪氨酸激酶受体(LefevreG.等人，JBiolChem(2004)279(30):31769)。此外，临床上相关的突破是发现该化合物在GIST中的抗肿瘤作用，GIST被认为是对常规化疗普遍耐受的一类肿瘤(deSilvaCM,ReidR=PatholOncolRes(2003)9(1)13-19)。GIST经常变得对Gleevec耐受，并且靶向于c-KIT突变的分子靶向的小分子治疗仍然难以找到。C-MET是独特的受体酪氨酸激酶(RTK)，其位于染色体7p并且通过它的天然配体肝细胞生长因子激活。发现c-MET在多种实体肿瘤中突变(MaP.C.等人，CancerMetastasis(2003)22309)0在酪氨酸激酶域的突变与遗传性乳头状肾细胞癌有关(SchmidtL等人，Nat.Genet.(1997)1668；SchmidtL等人，Oncogene(1999)182343)，而在小细胞肺癌中经常发现在sema域和近膜域的突变(SCLC;MaP.C.等人，CancerRes(2003)636272)。在乳腺癌中还发现许多激活突变(Nakopoulou等人，Histopath(2000)36(4):313)。c-Met介导的生长已经牵涉到许多肿瘤类型，表明这是适于被特异性c-MET小分子抑制剂调控的理想靶点。TPR-MET癌基因是c_METRTK的转化变体，并且其最初是在治疗被化学致癌物N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍转化的人成骨肉瘤细胞系后鉴定的(ParkΜ.等人，Cell(1986)45895)。TPR-MET融合癌蛋白是染色体易位的结果，即将c_MET基因的部分的染色体1上游区的TPR3基因座置于仅编码细胞质区的染色体7上。研究表明在实验性癌症中TPR-MET是可检测的(例如YuJ.等人，Cancer(2000)881801)。通过被IPR编码的亮氨酸拉链结构引起的M^65，000TPR-MET癌蛋白的二聚化致使c_MET激酶组成性激活(ZhenZ.等人，Oncogene(1994)91691)。TPR-MET作用于激活的野生型c_METRTK，并能激活关键的细胞生长通路，包括Ras通路(AkliluF.等人，AmJPhysiol(1996)271:E277)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT通路(PonzettoC.等人，MolCellBiol(1993)13:4600)。反之，与c-METRTK相比，TPR-MET是非配体依赖的，在c_MET的近膜区缺少CBL结合位点，并且主要是细胞质的。c-Met免疫组织化学表达看起来与异常的β-连环蛋白表达相关，并且其在乳腺癌患者中提供优良的预后性和预测性因子。已表明，已报道的大部分小分子激酶抑制剂以三种方式之一进行结合。大多数报道的抑制剂与活性位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP的占据进行竞争而发挥它们的效应。已表明其他抑制剂结合到称为“Dre-内-构象(Dre-in-conformation)”口袋的蛋白质的独立疏水区，其中抑制剂的此种结合模式致使激酶采取“DTO-外”构象，并且还已表明其它抑制剂结合到ATP结构域和“DTO-内-构象”口袋，致使激酶采取“Dre-外”构象。Raf激酶的抑制剂的具体实例可参见Lowinger等人，CurrentPharmaceuticalDesign(2002)82269-2278；Dumas,J.等人，CurrentOpinioriinDrugDiscovery&Development(2004)7600；Dumas,J.等人’W2003068223A1(2003)；Dumas,J.等人，WO9932455A1(1999)和Wan,P.Τ.C.等人，Cell(2004)116:855。就生理学而言，激酶通过普通的活化/灭活机制来调节，其中激酶蛋白的特异性活化环序列结合到同一蛋白质上的称作开关控制口袋的特异性口袋中。当活化环的特定的氨基酸残基例如通过磷酸化、氧化或亚硝基化被修饰时，发生所述结合。活化环结合到开关口袋引起蛋白质的构象向其活性形式变化(Huse,M.^PKuriyan,J.Cell(109)275)0
发明内容本发明的化合物用于治疗哺乳动物癌症且特别是人类癌症，其包括但不限于恶性的、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、包括多种视网膜病的以引起失明的过度增生为特征的眼病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由c-Kit、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。第1部分-优选实施方案的描述以下描述涉及多种化合物、这些化合物的立体异构体、区域异构体和互变异构体及所述化合物的各个基团。环烷基指选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基和环辛烷基的单环饱和碳环；芳基指特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；优选的芳基环选自苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基；杂芳基指特征为至少一个碳环或杂环的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域η电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；杂芳基环选自但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基(benzothiazolonyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基(dihydropurinonyl)、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)、苯并[c]吡咯酮基(phthalimidinyl)、吡嗪基吡啶基(pyrazinylpyridinyl)、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)、苯并异噻唑啉-1，1，3_三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂革基、苯并二氮杂革基、苯并氧杂革基(benzoxapinyl)和苯并氧氮杂革基(benzoxaz印inyl)。杂环基指含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的单环，并且其中在环碳或杂原子间没有共享的离域η电子(芳香性)；杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、批咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、批喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂革基、氧杂革基(ox印inyl)、二氮杂革基、托烷基和高托烷基(homotropanyl)；聚芳基指两个或更多个特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合芳基双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接到一起；聚杂芳基指两个或更多个特征为至少一个碳环或杂环的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域η电子(芳香性)的单环或稠合双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接到一起，其中聚杂芳基体系的单环或稠合双环中的至少一个选自如上所广泛定义的杂芳基，并且其它环选自如上所广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；聚杂环基指两个或更多个含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子且其中环碳或杂原子间没有共享的离域η电子(芳香性)的单环或稠合双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接，其中聚杂芳基体系的单环或稠合双环中的至少一个选自如上所广泛定义的杂环基并且其它环选自如上所广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；烷基指直链的或支链的C1-C6烷基；卤素指氟、氯、溴和碘；烷氧基指-0-(烷基)，其中烷基是如上所定义的；烷氧基烷基指_(烷基)-0-(烷基)，其中烷基是如上所定义的；烷氧基羰基指-C(O)0_(烷基)，其中烷基是如上所定义的；羧基C1-C6烷基指-(C1-C6)烷基，其中烷基是如上所定义的；与基团(moiety)有关的取代指以下事实进一步的取代基可在所述基团的任何可接受的位置连接到所述基团。术语盐包括通常用于形成游离酸的碱金属盐和用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，条件是它是药学上可接受的。合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸制备。这样的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳基脂肪族和含有杂环基的羧酸和磺酸，所述有机酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algeniC)、3-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。含有游离酸的式I化合物的合适的药学上可接受的盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不限于合适的碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其他的生理学上可接受的金属盐。这样的盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制备，包括(部分地)氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲铵、N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。术语前药指体内复原为活性形式的活性化合物的衍生物。例如，活性药物的羧酸形式可被酯化以产生前药，并且所述酯随后在体内转化以复原成所述羧酸形式。参见Ettmayer等人，J.Med.Chem.(2004)，472393和Lorenzi等人，J.Pharm.Exp.Therpeutics(2005)，883，作为参考。结构、化学和立体化学的定义广泛地选自IUPAC推荐，并且更具体地讲选自P.MUller总结的物理有机化学中所用的术语汇编(GlossaryofTermsusedinPhysicalOrganicChemistry)(IUPAC推荐1994),PureAppl.Chem.，66，1077-1184(1994)禾口G.P.Moss总结的立体化学基本术语(BasicTerminologyofStereochemistry)(IUPAC推荐1996),PureandAppliedChemistry，68，2193-2222(1996)。具体的定义如下将阻转异构体定义为构象异构体的一个亚类，其可以作为单独的化学物种分离得至IJ，并且其由单键的受限旋转产生。将区域异构体或结构异构体定义为包含不同排列的相同原子的异构体。将对映体定义为互为镜像且不可重叠的一对分子实体之一。将非对映体或非对映异构体定义为对映体以外的立体异构体。非对映体或非对映异构体是不互为镜像的立体异构体。非对映体的特征为物理性质不同，并且面对无手性试剂及手性试剂时其化学行为有一些差异。将互变异构现象定义成下面通式的异构现象，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中异构体(称作互变异构体)是可容易地相互转化的；连接基团X、Y、Z的原子通常是C、H、0或S中的任何一个，并且G是异构化期间成为离电体或离核体的基团。最常见的情况，当离电体是H+时，还称作“质子转移”。将互变异构体定义为产生自互变异构现象的异构体，不管该异构体是否是可分离的。1.本发明的第一方面-化合物、方法、制剂和加合物本发明包括式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>并且其中吡啶环可以任选地被一个或多个R20基团取代；每个D单独地选自C、CH、C-R20、Ν-Ζ3和N，从而得到的环是吡唑；其中E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；E可以任选地被1或2个R16基团取代；其中A是选自下列的环体系苯基、萘基、环戊基、环己基、G1、G2和G3；Gl是选自以下基团的杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基喷哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、批唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂革基、苯并二氮杂革基、苯并氧杂革基和苯并氧氮杂基；G3是选自以下基团的杂环基氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂革基、氧杂革基、二氮杂革基、托烷基和高托烷基；A环可以任选地被1或2个R2基团取代；X选自-0-、-S(CH2)n-、-N(R3)(CH2)n_、-(CH2)p_，并且其中X的-(CH2)n_、-(CH2)p-的碳原子可以被氧代或者一个或多个C1-C6烷基基团进一步取代；当A、Gl、G2或G3含有一个或多个可取代的sp2_杂化的碳原子时，每个sp2杂化的碳原子可以任选被Zi取代基取代；当A、Gl、G2或G3含有一个或多个可取代的sp3_杂化的碳原子时，每个sp3杂化的碳原子可以任选被Z2取代基取代；当A、Gl、G2或G3含有一个或多个可取代的氮原子时，每个氮原子可以任选被TA取代基取代；每个Zl各自独立地选自C1-6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、商素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、_(012)1#1、氧代、(1义6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2N(CH2)n-、(R3)2N(CH2)n-,(R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n-,(R4)2N(CH2)q0(CH2)(R3)2NC(0)-、(R4)2NC(0)-、(R4)2NC(0)C1-C6烷基-、-(R4)NC(0)R8，C1-C6烷氧基羰基_、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NS02-、-S0R3、(R4)2NS02-、_N(R4)S02R8、-O(CH2)q0Cl-C6烷基、-S02R3、-S0R4、-C(0)R8、-C(0)R6、-C(=N0H)R6、-C(=N0R3)R6、-(CH2)nN(R4)C(0)R8、-N(R3)(CH2)q0-烷基、-N(R3)(CH2)qN(R4)2、硝基、-CH(OH)CH(OH)R4、-C(=NH)N(R4)2、-C(=N0R3)N(R4)2禾口-NHC(=NH)R8、R17取代的G3、R17取代的吡唑基禾口Rl7取代的咪唑基；在Zl含有烷基或亚烷基部分(moiety)的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z2各自独立地选自芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2_C6烷基N(R4)(CH2)n-,(R4)2NC2-C6烷基O(CH2)n-、(R3)2NC(0)-、(R4)2NC(0)-、(R4)2NC(0)-C1-C6烷基-、羧基、_羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NS02-、(R4)2NS02-、-S02R8、-(CH2)nN(R4)C(0)R8、-C(0)R8、=0、=NOH和=N(0R6)；在Z2含有烷基或亚烷基部分(moiety)的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z3各自独立地选自H、C1_C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基_、_C(0)R8、R5C(0)(CH2)n-,(R4)2NC(0)-、(R4)2NC(0)C1-C6烷基-、R8C(0)N(R4)(CH2)r、(R3)2NS02-、(R4)2NS02-、-(CH2)qN(R3)2和-(CH2)qN(R4)2；每个Α各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-7烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基_、(R4)2N-C2-C6烷基-、(R4)2N_C2_C6烷基N(R4)-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-0-C2-C6烷基-(R4)2NC(0)C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(0)R8、R8_C(=NR3)-、_S02R8和-C0R8；在TA含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个R2选自H、C1_C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基_、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基-和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基_、羟基取代的支链C3-C8烷基-、氰基取代的C1-C6烷基_、氰基取代的支链C3-C8烷基-、(R3)2NC(0)C1-C6烷基-、(R3)2NC(0)C3-C8支链烷基-；其中每个R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8环烷基；每个R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基_、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基_、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基_、支链的二羟基C1-C6烷基_、-(CH2)pN(R7)2、-(CH2)pC(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)0R3、R19取代的C3-C8环烷基-；每个R5各自独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>并且其中符号(##)是连接至Z3的位点；每个R6各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和R19取代的C3-C8环烷基每个R7各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基_、二羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基_、支链C3-C7烷基、支链的羟基C2-C6烷基_、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基_、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH2)nC(0)0R3、R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nRl7；每个R8各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、R19取代的C3-C8环烷基-、-OH、C1-C6烷氧基、_N(R3)2和-N(R4)2；每个RlO各自独立地选自-C02H、-CO2C1-C6烷基、-C(0)N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；每个R16各自独立地选自H、C1_C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基_、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基_、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、R3取代的C2-C3炔基-和硝基；每个R17各自独立地选自H、C1_C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基_、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基_、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2和硝基；每个R19各自独立地选自H、OH和C1-C6烷基；每个R20各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基_、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基_、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、-N(R3)C(0)R3、_C(0)N(R3)2和硝基，并且其中两个R4基团各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C6烷基、羟基烷基_和烷氧基烷基并且连接到同一个氮杂原子，它们可以环化形成C3-C7杂环基环；且k是0或1;n是0-6;p是1-4;q是2-6;r是0或1;t是1-3;v是1或2;m是0-2；以及上述化合物的立体异构体、区域异构体和互变异构体。1.1例示优选的D部分(moiety)的式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有下列式所示的优选的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>/基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中符号(**)表明连接至吡啶环的位点。1.1.1例示优选的A基团的式Ia化合物式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ib的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中A是吡唑的任何可能的异构体。1.1.2示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ib化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式Ic的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>1.1.3示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ib化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式Id的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>1.1.4示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ib化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式Ie的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>1.1.5示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ia化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式If的结构(RiS)r<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>1.1.6示例优选的A基团的式Ia化合物式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ig的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A选自苯基和吡啶的任何异构体。1.1.7示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ig化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式Ih的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>1.1.8示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ig化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式Ii的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>1.1.9示例优选的A基团的式Ia化合物式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ij的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>1.1.10示例优选的A和R16基团的式Ia化合物在式Ia化合物的一个更优选的实施方案中，所述化合物具有式Ik的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>1.1.11最优选的式Ia化合物1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟~4~(2~(1~甲基-IH-吡唑~4~基)口比啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑~4~基)吡啶~4~基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、1-(4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1-叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3_(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3_(5_异丙基异噁唑-3-基)脲、1-(2，3_二氟苯基)-3-(2_氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、1-(1-叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(5_叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(3，5_二氯苯基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-环己基-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-环戊基-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-IH-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1_甲基环戊基)异噁唑-5-基)脲、1-(4-氯苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1_环戊基-IH-吡唑-4-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-3-(1-甲基环戊基)-IH-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲、1-(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(3_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_环戊基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1_(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-丙基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-IH-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-甲基-IH-吡唑-4-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-环己基-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-环己基-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)-3-(5_异丙基吡啶-3-基)脲、1-(1_环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1-环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(2，3-二氟~4~(2~(1~甲基-IH-吡唑~4~基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(苯并M异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2，3_二氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1_(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑~4~基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_叔丁基噁唑-5-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1_环戊基-IH-吡唑-4-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氧代-5-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基)脲、1-(5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6_氟苯并[d]噻唑-2-基)脲、1-(1-叔丁基-IH-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶_3_基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基口比啶-3-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-(5_乙基吡啶-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1_(5_氯吡啶-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)脲、1-(3-环丙基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1_异丙基-IH-咪唑-4-基)脲、1-(1_叔丁基-5-氧代吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1_叔丁基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-(2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲和1_(1_叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲。1.2方法1.2a蛋白质调节的方法本发明包括调节多种激酶的激酶活性的方法，所述激酶诸如C-Abl激酶、bcr-Abl激酶、Flt-3、VEGFR-2激酶突变体、c_Met、c_Kit、PDGFR和HER家族的激酶。所述激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白或前述中的任一种的多形体。所述方法包括使激酶物类(species)接触本发明的化合物且特别是第1部分所示出的那些化合物的步骤。激酶物类可以是活化的或未活化的且所述物类可通过磷酸化、硫酸化、脂肪酸酰化糖基化、亚硝基化、胱氨酸基化(cystinylation)(即激酶中最接近的半胱氨酸残基相互反应以形成二硫键)或氧化来调节。激酶活性可选自磷酸基转移反应的催化；通过另一种酶抑制所述激酶的磷酸化、氧化或亚硝基化；通过另一种酶增强所述激酶的去磷酸化、还原或去亚硝基化；激酶细胞定位；和通过调节激酶构象将其他蛋白质募集到信号复合体(signalingcomplex)。1.2b治疗方法本发明的方法还包括治疗患有选自癌症和过度增生性疾病的疾病的疾患的个体。这些方法包括向所述个体施用本发明的化合物，且特别是第1部分的那些化合物，所述疾病包括但不限于恶性黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发肿瘤继发部位的转移、骨髓增生性疾病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括多种视网膜病(包括糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。施用方法并不重要，并且可选自口服、胃肠外、吸入和皮下施用。1.3药物制剂本发明的化合物特别是第1部分的那些化合物可通过使一种或多种所述化合物和药学上可接受的载体组合而构成药物组合物的一部分。此外，组合物可包含选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。第2部分本发明的化合物的合成本发明的化合物可通过以下方法获得作为参考引入的W02006/071940的方法和教导，以及以下流程和伴随的实施例所阐述的通用合成方法。如流程1所示，通过联合通式iI的胺和异氰酸酯^或异氰酸酯代替物例如氨基甲酸三氯乙酯(1)或氨基甲酸异丙烯酯(互)，可容易地制备通式1的脲。制备通式1的化合物的优选条件包括在50°c到100°C之间的温度下、在诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1，4_二氧六环的溶剂中、在诸如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吡咯烷的叔碱的存在下将1或3和2的溶液加热1小时至2天。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程1如流程2中所示，异氰酸酯^可由胺A-NH左和光气或光气等价物诸如双光气、三光气或N，N-二羰基咪唑来制备。通过本领域技术人员熟悉的标准条件，通过用氯甲酸三氯乙酯或氯甲酸异丙烯酯酰化胺A-NH2I,可容易地制备氨基甲酸三氯乙酯i和氨基甲酸异丙烯酯互。制备i和3的优选条件包括在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中在吡啶存在下或在两相的水/乙酸乙酯溶剂系统中在含水(aqueous)氢氧化物或碳酸盐存在下，用合适的氯甲酸酯处理化合物互。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程2此外，如流程3所示，还可由羧酸Z通过反应中间原位产生的酰基叠氮类(Curtius重排)，制备式1的化合物。流程3的优选条件包括在诸如三乙胺的碱的存在下将酸Z与胺2和叠氮化磷酸二苯酯混合于诸如1，4_二氧六环或二甲基甲酰胺的溶剂中，并将反应的温度升高至约80°C-120°C以实现Curtius重排。<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>流程3与以上的流程1和3类似，本领域技术人员应当认识到还可以通过胺A-NH迫与异氰酸酯S的联合来制备式丄化合物(流程4)。可以通过标准合成方法由通用的胺^制备异氰酸酯§。合适的方法例如包括1与光气或光气等价物如双光气、三光气或N，N-二羰基咪唑反应。除了上述将胺cI转化成为异氰酸酯S的方法外，还可以通过Curtius重排及其变体原位制备异氰酸酯§。本领域的技术人员应该进一步认识到异氰酸酯§不需分离，而是可以在原位简单地生成。因此，在分离或不分离§的情况下，都能将酸2转化成式丄化合物。用于将酸2直接转化成式丄化合物的优选条件包括在非质子溶剂如二氧六环中，混合酸2、胺A-NH辺、叠氮化磷酸二苯酯和适当的碱如三乙胺。加热该混合物至80-120°C，得到式1化合物。<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>流程4此外，还可以通过首先制备稳定的异氰酸酯等同物如氨基甲酸酯类，由胺2制备式1化合物(流程5)。特别优选的氨基甲酸酯类包括氨基甲酸三氯乙基酯类(边)和氨基甲酸异丙烯基酯类(11)，使用本领域技术人员熟悉的标准条件，通过分别与氯甲酸三氯乙基酯或氯甲酸异丙烯基酯进行反应，从胺2能容易地制备所述氨基甲酸三氯乙基酯(Μ和氨基甲酸异丙烯基酯(U)。氨基甲酸酯边或11与胺A-NH忑进一步反应得到式丄化合物。本领域技术人员应该进一步认识到某些氨基甲酸酯类还可以通过Curtius重排并用醇共溶剂捕获而由酸2制备。例如，在升高的温度下用叠氮化磷酸二苯酯和三氯乙醇处理酸流程5)得到氨基甲酸三氯乙酯边。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>流程5根据A基团的性质，存在制备胺A-NH辺和酸A-CO2HZ的许多方法。实际上，许多此类用于制备式1化合物的胺(6)和酸(7)可得自销售商。一些用于制备胺β和酸Z的非限制性优选合成方法描述在下面的流程和伴随的实施例中。如流程6中所示，Ζ4-取代的吡唑-5-基胺H(A-NH2W流程2)的优选方面)可通过在强酸存在下缩合胼11和β-酮腈丛获得。这一转化的优选条件是在HCl的乙醇溶液中加热。许多上述胼丛是商业可得的。其它的可以通过本领域技术人员熟知的条件制备，例如通过胺的重氮化然后还原制备，或者通过还原由羰基前体制备的腙类制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>流程6构建TA-取代的吡唑的另一个优选的方法通过吡唑酸边和巡(通用酸A-CO2HK流程3)的某些方面)的通用制备来阐明(流程7)。如流程7中所示，吡唑5-甲酸酯II和丛可以通过将吡唑酯边用Z4-X边(其中X代表Z4基团上的离去基团，例如卤化物、三氟甲磺酸酯或其它磺酸酯)烷基化来制备。烷基化吡唑边的优选条件包括在极性非质子溶剂例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中使用强碱例如氢化钠、叔丁醇钾等。Z4-取代的吡唑Π和丛相互为异构体，并且可以在同一反应器中制备且可通过本领域技术人员熟知的纯化方法分离。采用本领域技术人员熟知的条件，酯II和丛随后可以转化为酸丛和巡，所述条件例如在乙基酯情况下的皂化、在苄基酯情况下的氢化或在叔丁酯情况下的酸水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>流程7流程8举例说明了吡唑胺迆(通用胺A-NH迫的另一个实例)的制备。使R2-取代的胼豇与1，1，3，3-四甲氧基丙烷丝进行酸催化的缩合反应，得到R2-取代的吡唑型。本领域技术人员将进一步认识到R2-取代的吡唑型还可以通过吡唑的直接烷基化来制备。通过本领域技术人员熟知的标准条件，吡唑监可以区域选择性地硝化，得到硝基-吡唑M。最后，应用氢化催化剂例如钯或镍氢化硝基_吡唑M，得到吡唑胺距，通用胺A-NH辺的一个实例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>流程8可用于合成式1化合物的其它吡唑类可以如流程9中所述制备。因此，酮-酯巡可以与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到27。丑与豇或巡(其中P是对酸敏感的保护基团)在酸存在下反应，得到盌或巡。实际上，盌和迎可以从同一反应中获得并可以通过标准色谱条件分离。然后，如流程7中所述，酯巡和迎可以分别转化为酸丛和型。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>流程9用与流程9类似的方法，NH-吡唑M可以通过丙烯酸酯迎与胼反应制备(流程10)。如上面流程7中所述那样用R2-X迆将M烷基化，得到吡唑酯巡和SI的混合物，它们可以通过标准色谱技术分离。可以如流程7中所述那样将酯巡和丑进一步转化为酸巡和迎。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>流程10含有异噁唑环的通用胺&可以如流程11所述制备。即，类似于流程6，使酮-腈9与羟胺反应，得到5-氨基异噁唑迎和3-氨基异噁唑。形成5-氨基异噁唑迎的优选条件包括在氢氧化钠水溶液存在下(任选存在醇共溶剂)在0-100°C温度下用羟胺处理这。形成3-氨基异噁唑的优选条件包括在极性溶剂例如水、醇、二氧六环或其混合物中、在0-100°C温度下用盐酸羟胺处理9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>流程11用于本发明的胺2可根据本领域技术人员普遍已知的方法合成。如以下的非限制性流程所阐明，通式1的胺含有3个环，并可以通过3个单环亚单位的逐步连接来制备。流程12举例说明了一种构建模式，其中含有E的亚单位型与中心的吡啶环型结合，得到双环的中间体M。在该通用流程的一个方面中，型的“M”基团表示参加与单环型的芳香亲核取代反应的X连接体(linker)上的杂原子的氢原子。碱(例如叔丁醇钾)的存在可有利于所述反应，因此M还可以表示醇盐、硫化物或酰胺(amide)基团中的适当的抗衡离子(例如钾、钠、锂或铯)。或者，“M”基团可表示能进行过渡金属介导的与单环型的偶联的X基团的碳原子上的金属种类(例如铜、硼、锡、锆、铝、镁、锂、硅等)。单环类丝的“Y”基团是胺或胺代替物，例如被保护基掩蔽的胺(在式迆中的“P”)、硝基或者能用于通过已知重排制备胺的羧酸或酯。合适的保护基“P”的示例包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和乙酰胺。在中间体丝的“Y”基团不是胺的情况中，流程11的产物应该是通过本领域技术人员熟悉的脱保护、还原或重排(例如Curtius重排)能转化成胺1的胺代替物例如型或巡。在上述情况中，单环型的“LG”表示在亲核取代反应中能被直接取代的基团(在有或没有额外活化的情况下)或者能参与过渡-介导的与片段M的结合的基团。单环型或双环M的w基团表示可使吡唑连接的基团。在一方面，“W”基团表示参与过渡金属介导的与预形成的杂环试剂(例如硼酸或硼酸酯或者杂芳基锡烷)偶联以形成胺2的卤素原子。在另一方面，43和44的“W”基团表示能通过成环反应转化成5元杂环的官能团。上述方法的非限制性示例包括氰基、甲酰基、羧基、乙酰基或炔基部分至吡唑基团的转化。本领域技术人员应当理解，上述成环反应事际上可以是反应序列，并且在流程11中的反应箭头可表示单一反应或反应序列。此外，M的“W”基团可以表示能被吡唑环上的亲核氮原子取代的离去基团(卤素或三氟甲磺酸酯)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>流程12通用流程12的一些非限制性示例在下面流程中举例说明。流程13举例说明了吡唑坠(通用胺2的一个示例)的制备。在流程13中，商业可得的3-氟-4-氨基苯酚01)与叔丁醇钾和2，4-二氯吡啶巡反应，得到氯吡啶些。用于该转化的优选溶剂是在80-100°C温度下的二甲基乙酰胺。随后使氯吡啶巡与商业可得的吡唑-4-硼酸频哪醇酯迎在钯催化剂优选四(三苯基膦)合钯存在下反应，得到胺坠。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>流程13流程14举例说明了流程12的非限制性示例，其中“W”基团是用于亲核芳香取代的离去基团。g卩，胺迢(通用胺2的一个示例)可以通过通用中间体型与吡唑(迪)的反应制备。优选的条件包括在非亲核碱例如碳酸钾、氢化钠、1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等的存在下使用极性非质子溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。优选的温度为环境温度至最高约250°C，并且可以任选地包括使用微波辐射或超声处理。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>流程14流程15举例说明根据通用流程12的成环反应序列制备胺M(式2的通用胺的非限制性示例)。氯吡啶些至炔M的转化可以通过与三甲基甲硅烷基乙炔进行Sonogashira交叉偶联，随后水解三甲基甲硅烷基来实现，其条件是本领域技术人员熟知的。炔迎与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在升高的温度下进一步反应，得到吡唑胺显(参见例如Tsuzuki等人，JMed.Chem,2004，(47)，2097)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>流程15制备式丄化合物的其它优选的合成方法可见于下面的实施例中。第4部分实施例通用方法A在0°C,向原料吡唑胺(Ieq(当量))的EtOAc溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(1.Ieq)和饱和的NaHCO3(2_3eq)。在室温(RT)搅拌3h后，分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),并于真空下浓缩以得到吡唑胺的TROC氨基甲酸酯粗品。向在DMSO中的上述TROC氨基甲酸酯(Ieq)中加入二异丙基乙胺(2eq)、适当的胺(2eq)，并将混合物在60°C搅拌16h或直到所有的原料氨基甲酸酯耗尽。将水加入到混合物中，并将产物用EtOAc(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩以得到粗产物，将粗产物经柱色谱法纯化，得到目标化合物。通用方法B向胺(通常0.67mmol)的EtOAc(2mL)混悬液中加入INNaOH水溶液。将反应混合物冷却至0°c，并用氯甲酸异丙烯酯(0.ImL,0.94mmol)处理30秒钟。将反应混合物在0°C搅拌15min并在室温搅拌lh。将反应物倾入到THF-EtOAc(11;40mL)中，并用H20(2X10mL)和盐水(2X10mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并将残留物经柱色谱法或重结晶纯化，得到目标物(丙-1-烯-2-基)氨基甲酸酯。向所述氨基甲酸酯(通常0.26mmol)加入适当的在THF(2mL)中的胺(通常0.26mmol)和1-甲基吡咯烷(催化量)，并将反应混合物在60°C搅拌18h。将混合物用CH2Cl2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀释，并搅拌lOmin。将得到的固体过滤并干燥。通用方法C在室温向搅拌的羧酸(0.24mmol)和TEA(1.2mm0l)的1，4_二氧六环(4.5mL)溶液中加入DPPA(0.29mmol)。在室温搅拌0.5h后，加入适当的胺(0.71mmol),并将反应物在100°C加热条件下搅拌2h。将反应物冷却至室温，用盐水(15mL)稀释，并用Et0Ac(3X30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物经色谱法纯化，得到目标化合物。通用方法D在_78°C，向搅拌着的胺(3.2mmol,1.Oeq)的THF(6ml)混悬液中，力口入1.OMLiHMDS/THF(6.4mmol,2.OOeq)。在_78°C经30min后，将得到的溶液用氯甲酸异丙烯酯(3.2mmol,1.0eq)处理。再在_78°C经30min后，将完成的反应用3MHCl稀释，升至室温并用Et0Ac(2X)萃取。将合并的有机物用H2O(IX)、饱和的NaHCO3(IX)和盐水(IX)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空下浓缩，得到目标氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯，其直接使用或者经硅胶色谱法或重结晶纯化后使用。向氨基甲酸酯(通常0.26mmol)加入在THF(2mL)中的适当的胺(通常0.26mmol)和1-甲基吡咯烷(催化量)，并将反应物在60°C搅拌18h。将混合物用CH2Cl2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀释，并搅拌lOmin。将得到的固体过滤并干燥，通过用0.INHCl溶液处理并冻干或经柱色谱纯化，将得到的固体转化为胺盐酸盐。通用方法E在RT下，向搅拌着的胺(2mmol，l.OOeq)和吡啶(4mmol，2.OOeq)的CH2Cl2(ISml)溶液中，加入氯甲酸异丙烯酯(1.87mmOl，1.05eq)。4小时后，将反应物用3MHCl(lX)、饱和的NaHCO3(IX)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到目标氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯。将该物质如此用于下一反应中。向氨基甲酸酯(通常0.26mmol)加入在THF(2mL)中的适当的胺(通常0.26mmol)和1-甲基吡咯烷(催化量)，并将反应物在60°C搅拌18h。将混合物用CH2Cl2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀释，并搅拌lOmin。将得到的固体过滤并干燥。通用方法F:在室温向胺(6.53mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入碳酸氢钠(11.90mmol)的水(20mL)溶液和氯甲酸异丙烯酯(9.79mmol)。将得到混合物在室温搅拌3h。分离有机层。并将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空浓缩。残留物不需进一步纯化或者经重结晶或色谱法纯化后，得到相应的氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯。实施例Al将3-氟-4-氨基苯酚(8.Og，63.Ommol)在二甲基乙酰胺(80mL)中的混悬液在真空中脱气并用叔丁醇钾(7.3g，65mmol)处理。将得到的混合物在室温搅拌30min。加入2，4-二氯吡啶(88，54讓01)，并将混合物加热至801，反应1211。在减压下除去溶剂，得到残留物，将残留物在水和Et0Ac(3X100mL)间分配。将有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到4-(2_氯-吡啶-4-基氧基)-2_氟-苯胺(llg，产率86%)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)，δ8.24(d,J=5.7Hz,1H),7.00(dd,J=9·0，2·7Ηζ，1Η)，6.89-6.73(m，4H)，5.21(brs，2H)；MS(ESI)m/z239.2(M+H)+。向4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(3g，12.6mmol)、l-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑(5.2g，25.2mmol)和Na2C03(2.7g，25.2mmol)的DME(18mL)和水(6mL)溶液充入氮气(20min)。加入Pd(PPh3)4(729mg，0.63mmol)，并将得到的混合物加热到100°C，反应16h。减压除去溶剂，并将粗产物混悬于水中，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(28，56%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ8.31(d，J=5.7Hz，1H)，8·21(s，1H)，7·92(s，1H)，7.12(d，J=2.4Hz,1H)，6·96(m,1H)，6·85-6.72(m，2H)，6·56(m,1H)，5·15(s，2H)，3·84(s，3H)；MS(ESI)m/z285.0(M+H)+o实施例A2将4-氨基-苯酚(8.9g，81.6mmol)和叔丁醇钾(10.7g，95.2mmol)混悬在DMF(IOOmL)中并在RT搅拌30min。加入2，4-二氯-吡啶(10g，68mmol)，并将得到的混合物加热至90°C，反应3h。在真空下除去溶剂，并用DCM(2X100mL)萃取残留物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，真空下浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基胺(9.0g，60%产率)/H匪R(DMS0-d6)δ8.21(d,J=5.6Hz,1Η),6.85-6.82(m,4H)，6.61(d，J=6·6Ηζ，2Η)，5·17(s，2H)；MS(ESI)m/z:221(M+H+).将4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基胺(0.7g，3.2mmol)、l-甲基_4_(4，4，5，5-四甲基)-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-4H-吡唑(1.0g，4.8mmol)、Cs2CO3(4.0g，12.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.45g，0.4mmol)混合在DMF和水的混合物(3；1.20mL)中。将反应混合物脱气，用氩气覆盖，并加热至90°C过夜。将反应混合物用水稀释，并用Et0Ac(3X50mL)萃取。将合并的有机物用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空下浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(0.7g,74%产率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)，δ8.29(d,J=5.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1Η)，6·83(d,J=8.7Ηζ，2Η)，6·62(d,J=8.7Ηζ，2Η)，6·52(dd,J=2.4,5.7Hz,1Η)，5.10(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z:267.3(M+H+).实施例A3将1，2，3-三氟_4_硝基-苯(30g，0.17mol)、苄醇(18.4g,0.17mol)和K2CO3(35g，0.25mol)混合在DMF(300mL)中，并在RT下搅拌8h。加入水(300mL)，并将混合物用Et0Ac(3X500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-苄基氧基_2，3-二氟-4-硝基-苯(16g，36%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.06(m,1H)，7.49-7.30(m,6H)，5.37(s,2H).将1-苄基氧基-2，3-二氟-4-硝基-苯(14g，52.8mmol)的Me0H(200mL)溶液与Pd/C(10%,1.4g，1.3mmol)在氢气气氛(30psi)下搅拌2h。通过过滤除去催化剂，并将滤液在真空中浓缩，得到4-氨基-2，3-二氟苯酚(7g，92.产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)59.05(s,lH),6.45(t,J=8.8Hz，1H)，6.34(t，J=9.2Hz，1H)，4.67(s，2H)；MS(ESI)m/z146.1[M+H]+.将4-氨基-2,3-二氟苯酚(6g，41.4mmol)和叔丁醇钾(4.9g，43.5mmol)混悬在DMAc(200mL)中，并在RT、Ar气氛下搅拌30min。加入2，4-二氯吡啶(6.Ig,41.4mmol),并将得到的混合物在70°C加热8h。将反应混合物过滤，真空下浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟-苯基胺(7g，66%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.27(d,J=6.OHz,1H),7.05(s,1H),6.95(m,1H),6.92(m,1H),6.62(m,1H),5.60(s，2H)；MS(ESI)m/z257.1[M+H]+.将氮气鼓泡通入4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟-苯基胺(2g，7.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷_2_基)-IH-吡唑(1.6g，7.8mmol)和Na2CO3(1.65g,15.6mmol)的DME(12mL)和H2O(4mL)溶液中，通气20min。力口入Pd(PPh3)4(450mg，0.4mmol)，然后将得到的混合物在真空下脱气，用氮气覆盖，并加热至70°C反应16h。将反应物在减压下浓缩至干。将粗产物混悬在水中，并用EtOAc(3XIOmL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),在真空中浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到2，3-二氟-4-[2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基胺(1.3g，55%产率)。1HWR(400MHz，DMS0-d6)，δ8.40(d,J=6.OHz,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.26(s,1Η),6.96(t,J=8·8Hz，1Η)，6·71-6.68(m，2H)，5·62(s，2H)，3·92(s，3H)；MS(ESI)m/z303.2[M+H]+·实施例A4将1，3-二氟-2-甲基-苯(15g，0.12mol)的浓H2SO4(IOOmL)溶液在-10°c下通过滴加65%HN03(11.4g，0.12mol)进行处理，并将得到的混合物搅拌约30min。将混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到1，3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯(16g，78%产率”HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(m,1H),6.95(m,1H),2.30(s,3Η).将1，3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯(16g，0.092mol)、苄醇(10g,0.092mol)禾口K2CO3(25.3g，0.18mol)混合在DMF(300mL)中，并加热至100°C过夜。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到1-苄基氧基-3-氟-2-甲基-4-硝基-苯(8g，33%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.04(t,J=8.8Hz,1H)，7·30-7.46(m，5Η)，7·08(d,J=9.2Hz,1Η)，5.28(s，2H)，2.13(s，3H).采用与实施例A3类似的方法，将1-苄基氧基-3-氟-2-甲基_4_硝基-苯(8g，0.031mol)氢化，得到4-氨基-3-氟-2-甲基-苯酚(4.2g，96%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ8.61(s,1H),6.36(m,2H),4.28(s,2H),1.96(s,3Η)；MS(ESI)m/z142.1[M+H]+.将叔丁醇钾(3.5g,31mmol)加至4_氨基_3_氟_2_甲基-苯酚(4.2g,30mmol)的二甲基乙酰胺溶液中。将混合物在室温下搅拌30min。加入2，4-二氯吡啶(4.38g,30mmol)的二甲基乙酰胺溶液，并将混合物在100°C加热过夜。真空浓缩反应混合物，并将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并通过硅胶过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液在真空中浓缩，并用硅胶色谱法纯化，得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2_氟-3-甲基-苯基胺(3.2g，42%产率)O1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.21(d,J=6.4Hz,1H)，6·84(d，J=2·OHz，lH)，6.81(dd，J=5.6，2.4Hz，lH)，6.67-6.65(m，2H)，5·13(s，2H)，1.91(s，3H)；MS(ESI).m/z253.2[M+H]+.采用与实施例A3类似的方法，将4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)_2_氟_3_甲基-苯基胺(1.0g，3.3mmol)、l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烧-2-基)-IH-吡唑(lg，4.8mmol),Na2CO3(0.84g,6.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g,0.2mmol)混合，得到2-氟-3-甲基-4-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶_4_基氧基]-苯基胺(0.748，75%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.27(d,J=6.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(s，1Η)，7·07(s，1Η)，6·68-6.61(m，2H)，6·45(dd，J=5.6，2.4Hz，1Η)，5.06(s，2Η)，3.82(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z:299.2[M+H]+.实施例Bl向氢氧化钠水溶液(40.00g，Imol，在200ml水中)中加入盐酸羟胺(24.00g,346mmol)和新戊酰基乙腈(40.00g,320mmol)。将得到的溶液在50°C搅拌3小时。将反应混合物冷却，并将得到的白色结晶固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到3-叔丁基异噁唑-5-胺，为白色结晶固体CMg，76%产率)。1HNMR(DMSO-Cl6)δ6.41(brs，2H)，4.85(s，1H)，1.18(s，9H)LC-MS(ES,m/z,M+H)141.3.实施例B2:根据t献方法，将甲基胼和4，4-二甲基-3-氧代戊腈混合，得到3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-胺。参见WO2006/071940。实施例B3根据文献方法，将叔丁基胼和1，1，3，3-四甲氧基丙烷混合，得到1_叔丁基-IH-吡唑-4-胺。参见Ger.Offen.，DE3332270,1985年3月21日。实施例B4在RT下，向KCN(1.90g,29.Immo1)的MeOH(35mL)混悬液中滴加加入3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮肟(5.OOg,24.3mmol)的MeOH(72mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌3小时。将溶液真空浓缩，将残留物溶解在EtOAc中，并在RT搅拌。将固体过滤，并将滤液蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺(1.388，37%产率)。MS(ESI)m/z153.0(Μ+Η+).实施例B5采用与实施例B6类似的方法，使用氢氧化锂水合物(357mg，8.51mmol)将1-叔丁基-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(750mg，2.84mmol)转化为1_叔丁基-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸(646mg,94%产率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)，δ1.63(s，9H)，7·92(s,1H)；MS(ESI)m/z259.0(M+Na+).实施例B6将叔丁基肼盐酸盐(1.35g，10.8mmol)和2_((二甲基氨基)亚甲基)-3_氧代丁酸乙酯(2.OOg,10.Smmol)置于乙醇(IOmL)中。将混合物升温至回流并搅拌2小时，然后冷却至RT并搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发，得到油状物，将其溶解在乙醚(25mL)中并依次用水(25mL)、饱和的碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4),在减压下蒸发并通过色谱法(S1-25柱，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(1.488，65%产率)，为油状物。MS(ESI)m/z211.0(M+H").将1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(1.48g，7.04mmol)和氢氧化锂水合物(886mg，21.12mmol)置于乙醇水二氧六环的混合物(1:1:1,2ImL)中。将反应在40°C搅拌3小时，然后在RT搅拌过夜。将反应物用水(25mL)和乙醚(25mL)稀释。弃去乙醚层，用INHCl使水相成酸性(pH=4)。然后将酸性相用乙酸乙酯(2X25mL)萃取，并将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸，为白色固体(1.12g，87%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ1.56(s，9H)，2·67(s，3H)，7·65(s,1Η)，12.13(s，1H)；MS(ESI)m/z:183.0(M+H.)·实施例B7将nBuLi的己烷溶液(242mL，387mmol)加至_78°C的二异丙胺(39.Ig,387mmol)的无水THF(300mL)溶液中，并将得到的混合物在_78°C搅拌30min。将环戊烷甲酸乙酯(50g，352mmol)的无水THF(150mL)溶液滴加加入到混合物中，并将反应混合物在-78°C搅拌lh。滴加加入碘甲烷(79.2g，558mmol)，并将得到的混合物升至RT，搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用乙醚萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到1-甲基环戊烷甲酸乙酯(47g,85%)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ4.03(q，J=7.2Hz，2H)，1.37-2.03(m,8H)，1.15-1.12(m,6H).根据与实施例BlO类似的方法，将1-甲基环戊烷甲酸乙酯(47g，301mmol)、乙腈(14.5g,363mmol)、NaH(18g,450mmol)、NaOH(6.8g,170mmol)和盐酸羟胺(4g，57mmol)顺次合并，得到3-(l-甲基环戊基)异噁唑-5-胺(7g，70%产率，2步)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ6.41(s，2H)，4.81(s，lH)，1.91-1.86(m，2H)，1.67-1.48(m，6H)，l.19(s，3H)；MS(ESI)m/z:167.1(M+H+).实施例B8将金属钠(13.8g，0.5mol)分次加至冰-冷的无水Et0H(700mL)中。在Na完全溶解后，滴加加入3，3_二甲基丁-2-酮(50g，0.5mol)和草酸二乙酯(77ml，0.5mol)的混合物。将反应混合物在冰-盐浴中搅拌，直到TLC指示反应完全。加入乙酸(38.Iml,0.5mol)，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在冰-盐浴中冷却，并用水合胼(29.4g，0.5mol)处理。加入完成后，将混合物升至RT，并搅拌直到用TLC判断反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并再次溶解于EtOAc。将EtOAc溶液用NaHCO3、盐水和水洗涤，干燥(MgSO4),并在真空中浓缩。将得到的固体用冷石油醚洗涤，得到3-叔丁基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯(49g，50%产率，经两步)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)56.65(s,lH),4.38(q,J=6.8Hz，2H)，1·39(t，J=6.8Hz,3H),1.35(s,1H)；MS(ESI)m/z197.2_+).将叔丁醇钾(2.6g,23mmol)溶解在DMSO(IOmL)中，并在Ar气氛下历经15分钟，小份多次地向该溶液中加入3-叔丁基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯(4.5g,23mmol)。在0°C向该溶液中缓慢加入叔丁基_溴乙酸酯(5.4g，28mmol)并在RT搅拌45min。加入饱和的NH4Cl溶液，并将产物用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(7.0g)偶联的产物，为糊状物。将上述糊状物溶解在TFA(IOmL)中并在RT搅拌3h。除去溶剂，加入水(IOOmL)，并将产物用DCM(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-IH-吡唑-1-基)乙酸(5.8gm，100%)，为糊状物。1HNMR(400MHz，丙酮_d6)δ6.78(s，1H)，5.25(s，2H)，4.30(q,J=7.2Hz，2H)，1.35-1.30(m,12H)；MS(ESI)m/z:255.2(M+H+).向酸(0.41g，1.6mmol)的DMF(5mL)溶液中力口入PyBop(0.84g，1.6mmol)、DIPEA(0.42g,3.2mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.26g，3.2mmol)。将混合物在RT搅拌Ih后，加入水(50mL)，并将产物用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。将合并的有机层用3MHCl溶液(lX30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，其经色谱法(EtOAc/DCM)纯化，得到3_叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-IH-比唑-5-甲酸乙酯(0.25g，55%)，为稠的浆状物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ6.73(s，1H)，5.35(s，2H)，4.27(q，J=7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，1.33-1.28(m,12H)；MS(ESI)m/z:282.3(M+H+).在0°C、Ar气氛下，向3_叔丁基(2_(二甲基氨基)_2_氧代乙基)_1Η_吡唑-5-甲酸乙酯(1.16g,4mmol)的THF(IOmL)溶液中加入IM硼烷/THF(12ml，12mmol)，并在60°C持续搅拌12h。将混合物冷却至0°C，用3MHCl溶液淬灭，并加热至60°C反应30min。将混合物用固体NaHCO3碱化至pH约8，并将产物用CHCl3(2X30ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-5-甲酸乙酯，为糊状物(0.478，43%产率)。1HNMR(400MHz，MeOH-d6)δ6.73(s,1H)，4·66(t,J=6.8Ηζ，2Η)，4·35(q,J=7.2Ηζ，2Η)，2·80(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·34(s，6H)，l.38(t,J=7.2Ηζ，3Η)，1·31(s，9H)；MS(ESI)m/z:268·2(Μ+Η.)·向3-叔丁基-1-(2_(二甲基氨基)乙基)-1Η-吡唑-5-甲酸乙酯(0.47g，1.8mmol)的THF(IOmL)溶液中加入LiOH水溶液(0.22g，5.3mmol,5mL)，并将混合物在RT搅拌16h。除去溶剂，将粘稠的液体用水(5mL)稀释，并用50%乙酸水溶液酸化至pH5_6。将产物用EtOAc(2X50ml)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1Η-吡唑-5-甲酸，为糊状物(0.12g，29%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ6.56(s,1H),4.66(t,J=6·0Ηζ，2Η)，3·17(t，J=6.0Hz，2H)，2·53(s，6H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z:240.3(M+H.)·实施例B9将NaH(6.8g，0.17mol)分次加至0°C的IH-吡唑(10g，0.15mol)的DMF(150mL)溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌30min。在0°C将2-碘丙烷(30mL，0.3mol)滴加加至上述混合物中，然后将反应混合物在RT下搅拌10h。加入H2O,并将混合物用乙醚(3X100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，(Na2SO4),真空下浓缩，并将残留物在减压下蒸馏，得到I-异丙基-IH-吡唑(6.6g，40%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.68(d,J=L6Hz,1H)，7.38(d,J=L2Hz,1H)，6.17(t，J=2.OHz,1H)，4.46(m,1H)，1.37(d,J=6.8Hz，6H).在0°C向1-异丙基-IH-吡唑(5g，45.5mmol)的浓H2SO4(50mL)溶液中分次加入KNO3(5.0g,50mmol)。加完后，将得到的混合物加热至50°C反应8h。将反应混合物冷却至RT，倒入冰水中，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物用饱和的Na2CO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩，并经柱色谱法纯化，得到1-异丙基-4-硝基-IH-吡唑(3.2g，46%产率)。1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ8.99(s,1H),8.32(s,1H),4.65(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,6H).将1-异丙基-4-硝基-IH-吡唑(3g,19mmol)的Et0H(30mL)溶液在氢气气氛和10%Pd/C(300mg)存在的条件下搅拌2h。通过过滤除去催化剂，并将滤液在减压下浓缩，得到1-异丙基-IH-吡唑-4-基胺(1.细，75%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ6.99(s,1H),6.84(s,1H),4.23(m,1H),3.70(s,2H),1.28(d,J=6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/ζ126.2[Μ+Η]+.实施例ΒΙΟ:将环戊烷甲酸乙酷(通过酯化商业可得的环戊烷甲酸制备，30g，0.21mol)和乙腈(10.Ig,0.25mol)的干燥THF(80mL)溶液滴加加至NaH(12.5g，0.31mol)的干燥THF(SOmL)混悬液中，并将得到的混合物回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并在水和EtOAc之间分配。分离水层，调到pH8并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到3-环戊基-3-氧代戊腈(26g，90%产率)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ4.06(s，2H)，2.92(m，1H)，1.41-1.77(m，8H).将盐酸羟胺(6g，86mmol)和3_环戊基_3_氧代戊腈(10g，73mmol)加至NaOH(9g，225mmol)的水(IOOmL)溶液中，并将得到的混合物在50°C加热过夜。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到3-环戊基异噁唑-5-胺(6.7g，61%产率)O1HNMR(400MHz,DMSO-(I6)δ6.43(s，2Η)，4.77(s,1H)，2.84(m,1H)，1.87-1.51(m,8H)；MS(ESI)m/z153.1(M+H+).实施例Bll将1，1，3，3-四甲氧基-丙烷(13.6g，83mmol)和来自实施例B18的1-环戊基胼-2-甲酸叔丁酯(16.6g,83mmol)的水(150mL)混合物用浓HCl(21mL，252mmol)处理，并将得到的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至RT，用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到1-环戊基-IH-吡唑(8.Og,71%产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，6.24(s，1H)，4.68(m，lH)，2.20-1.71(m，8H)；MS(ESI)m/z:137·1[M+H+]向Na2CO3(13g，124mmol)的DCM(IOOmL)混悬液中加入1_环戊基-IH-吡唑(8.35g,62mmol)和Br2(3.2mL，62.3mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。过滤除去固体，并将滤饼用DCM洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到4-溴-1-环戊基-IH-吡唑(14g，93%产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(s,1H),7.44(s，1H),4.64(m,1H)，2.18-1.67(m，8H)；MS(ESI)m/z:215.0[M+H]+.在-78°C，在氮气气氛下，向4-溴-1-环戊基-IH-吡唑(9.0g,42mmol)的THF(IOOmL)溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(2.5M，18.5mL，46.2mmol)。将得到的混合物在_78°C搅拌30min。在_78°C加入干冰(固体CO2)，并将反应混合物缓慢升至RT过夜。在减压下除去溶剂。加入水，并加入HCl水溶液酸化混合物(pH3)。将水层用EtOAc萃取，并将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残留物重结晶(EtOAc-石油醚)，得到I-环戊基-IH-吡唑-4-甲酸(3.5g，47%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ12.50(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.85(s，1H)，4.78(m，1H)，2.16-1.68(m，8H)；MS(ESI)m/z181.0[M+H]+.实施例B12在80°C将三氟乙酸乙酯(14.2g，0.lmol)和无水乙腈(5.Og,0.12mol)的THF(IOOmL)溶液滴加加至NaH(60%，6.0g，0.15mol)的THF(IOOmL)混悬液中。将得到的混合物加热至回流过夜，然后冷却至RT。真空浓缩反应混合物，并将残留物用EtOAc和10%HCl水溶液稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到粗4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(15g)，其未经进一步纯化直接使用。将甲基胼(5.0g,60mmol)和4，4，4_三氟-3-氧代-丁腈(9.8g，71mmol)的EtOH(50mL)溶液用浓HCl(5mL)处理，并将得到的混合物加热至回流过夜。真空中除去溶齐U，并将粗产物溶解在EtOAc中，用饱和的Na2CO3水溶液洗涤，直到洗出液pH为8。将有机物浓缩，并通过制备-HPLC纯化，得到2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺(2.07g,21%产率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)，δ5.57(s,1H),5.54(brs，2H)，3.55(s，3H)；MS(ESI)m/ζ:166.1(Μ+Η+).实施例Β13在0°C将水合胼(459mg，9.16mmol)的乙醇(5mL)溶液加至3-乙氧基-2-(三氟乙酰基)丙烯酸乙酯(2.00g，8.33mmol)的乙醇(15mL)溶液中。将反应物升温至RT并搅拌24小时。将反应物在真空中浓缩，溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用5%柠檬酸(25mL)、饱和的碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯(1.365g，79%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ1.24(t，3H)，4.22(q，2H)，8.56(s,1Η)；MS(ESI)m/z:209.O(M+H.).将异丙基碘化物(1.225g,7.21mmol)加入3_(三氟甲基)_1Η_吡唑_4_甲酸乙酉旨(500mg，2.402mmol)和DIEA(652mg,5.04mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将反应物在RT搅拌3h，并在60°C搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释、用5%柠檬酸(30mL)、饱和的碳酸氢钠(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到油状物。LC和LCMS显示起始原料仍然存在(40%)。将油状物溶解在DMF(4mL)中，用DIEA(652mg，5.(Mmmol)、异丙基碘化物(1.22g，7.21mmol)和催化的4-二甲基氨基吡啶(5mg)处理，并在RT搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用5%柠檬酸(30mL)、饱和的碳酸氢钠(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩并通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-异丙基_3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯(26611^，44%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ1.26(s，9H)，1.43(d，6H)，4·23(q，2H)，4·64(hp,1Η)，8·62(s,1Η)；MS(ESI)m/z251.O(M+tf).将1-异丙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(266mg，1.06mmol)和氢氧化锂(102mg，4.25mmol)的乙醇水二氧六环(1:1:l，6mL)溶液升至40°C并搅拌过夜。将混合物冷却至RT，用水(25mL)稀释，并用乙醚(20mL)洗涤。用3NHCl(pH2)使水相成酸性，并用乙酸乙酯(2X15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到1-异丙基_3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸(199mg，84%产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:223.0.实施例B14采用与实施例B6类似的方法，将异丙基胼盐酸盐(896mg，8.IOmmol)和2-乙酰基-3-(二甲基氨基亚甲基)丙烯酸乙酯(1.50g，8.1Ommol)混合并通过色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-异丙基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(较快的洗脱物，537mg)/HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ1.30(t,3H)，1.39(d，6H)，4·23(q，2H)，4·61(hp,1H)，7.82(s，lH)；MS(ESI)m/z=197.O(M+H")和1_异丙基_3_甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(较慢的洗脱物，91mg)/HNMR(300MHz,DMS0-d6)，δ1.29(t，3H)，1.42(d，6H)，2·36(s，3H)，4.21(q,2H)，4.49(hp,1H)，8.24(s,1H)；MS(ESI)m/z197.O(M+H+).采用与实施例B6类似的方法，将1-异丙基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(537mg,2.74mmol)和氢氧化锂(459mg,10.95mmol)混合，得到1-异丙基~5~甲基-IH-吡唑-4-甲酸(323mg，70%产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z169.O(M+H+).实施例B15采用与实施例B6类似的方法，将来自实施例B14的1_异丙基_3_甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(91mg,0.464mmol)和氢氧化锂(78mg,1.855mmol)混合，得到1-异丙基-3-甲基-IH-吡唑-4-甲酸(62mg，79%产率)。MS(ESI)m/z169.O(M+H+).实施例B16将3-硝基_5-(三氟甲基)吡啶_2_酚(6.80g，32.7mmol)和喹啉(2.72g,21.06mmol)混合在200mL圆底烧瓶中，烧瓶中装有特大号的磁搅拌棒。将该装置用为室温的水浴冷却。在剧烈搅拌下小心地加入磷酰氯(4.07ml，43.7mmol)。5min后，得到的胶状物不再能搅拌。将装置配备上回流冷凝器，并转移至120°C的油浴中。胶状物快速熔化，并在温和回流条件下继续搅拌。3小时后，将混合物冷却至RT，并在剧烈搅拌下分次加至冰水中。加入氢氧化钠调到PH8-9的碱性，并将混合物用EtOAc(2XIOOmL)和CH2Cl2(2XIOOmL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，在真空中浓缩并色谱分离(EtOAc/CH2Cl2),得到2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(6.658，90%产率)，为黄色液体。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.21(m,1H),9.09(m,1H).向Parr氢化烧瓶中加入10%钯炭，50%湿的(0.050g，0.023mmol)和乙醇(IOmL)。加入三乙胺(1.0ml，3.09mmol)、2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(0.70g,3.09mmol)和另外IOmL乙醇。清除烧瓶中的空气，加入48psi的氢气，并振摇6h。将反应混合物在真空中除去氢气，并通过Celite过滤，用Et0Ac(20mL)和EtOH(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将产物在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间分配。将有机物用饱和NaHC03水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，得到5_(三氟甲基)批啶-3-胺(498mg,99%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.14(m,1H)，8.00(s,1H)，7.13(m,1H),5.84(s,2H)；MS(ESI)m/z163.0(M+H+).实施例B17将5-溴批啶_3_胺(0.433g，2.5mmol)、4，4，5，5_四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2_二氧硼杂环戊烷(0.630g，3.75mmol)、Cs2CO3(3.10g，9.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.289g，0.25mmol)混悬在DMF/H20(3l，20mL)中。将反应混合物用N2脱气，并在90°C加热16h。在减压下除去溶剂。将残留物用H20(20mL)稀释并用Et0Ac(3X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、干燥，真空下浓缩并通过色谱法纯化，得到5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(0.773g，230%),为深黄色油状物。MS(ESI)m/z135.0(Μ+Η+).向5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(0.773g，2.48mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入10%Pd/C(0.132g，0.124mmol)，并将得到的混悬物在氢气气氛(Iatm)下搅拌18h。反应物通过Celite过滤，并用EtOH洗涤。将滤液浓缩，用EtOAc(30mL)稀释，并用H2O(1X15ml)和盐水(lX15mL)洗涤。将水相用Et0Ac(lX20mL)反萃。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到5-异丙基吡啶-3-胺(0.453g，134%)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z137.1(M+H+).实施例B18将环戊酮(20g，238mmol)和胼甲酸叔丁酯(31.4g，0.238mol)的Me0H(300mL)混合物在RT下搅拌2h。真空浓缩反应混合物，并将得到的固体在真空下干燥，得到1-环戊亚基胼-2-甲酸叔丁酯(47.Ig,100%产率)。将硼氢化钠(6.4g，0.IOlmol)分次加至环戊亚基胼_2_甲酸叔丁酯(20g,0.IOlmol)在乙酸和甲醇混合物(288mL，l1)中的混悬液中。将得到的溶液在RT搅拌2h。将反应混合物用INNaOH水溶液中和，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到1-环戊基胼-2-甲酸叔丁酯(18.4g)，为油状物。向1-环戊基胼-2-甲酸叔丁酯(18.4g,92mmol)在乙醇(300mL)和浓HCl(7.7mL，92mmol)混合物中的溶液中加入2-乙酰基_3_(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(25.5g，0.138mol)。将得到的混合物回流2h。将反应物在真空中浓缩，溶解在CH2Cl2(300mL)中，并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到1-环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(15.6g，76%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.15(s,1H),4.61(m,1H),4.15(q,J=8Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.89-1.85(m,2H)，1.78-1.71(m,2H)，1.62-1.59(m,2H)，1.23(t,J=8Hz,3H).将1-环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(15.5g,70mmol)的Et0H(200mL)溶液用Li0H(6g，250mmol)的水(IOOmL)溶液处理，并将得到的混合物在60°C搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，并将残留物在EtOAc和水之间分配。将水层用HCl水溶液(2M)酸化至PH3，并用EtOAc萃取。将萃取物在减压下浓缩，得到1-环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸(8.7g，64%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ12.05(brs,1H),8.10(s,1H),4.60(m,1H)，2.28(s，3H)，2.04-1.97(m,2H)，1.89-1.85(m,2H)，1.78-1.71(m,2H)，1.62-1.59(m,2H);MS(ESI)m/z:194.99[M+H]+.实施例B19将2，4-二硝基苯磺酸(16.5g，62.Ommo1)的小量CH3CN溶液一次性加至半透明的碘苯二乙酸酯(10g，31.0mmOl)的CH3CN(IOOmL)溶液中。将反应混合物在RT搅拌1小时。将溶液在冰中冷冻，然后将溶液保存在冰箱中。将固体过滤并用Et2O洗涤，得到[羟基(2，4-二硝基苯磺酰氧基)碘]苯(HDNIB)(13.98，96%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)59.91(brs,lH),8.71(d,J=2.4Hz，1H)，8.56(dd，J=2.0和8.4Ηζ，1Η)，8.38(m,2H)，8.24(d,J=8.4Hz,1H)，7.88(m,1H)，7.77(m,2H).将丙酮酸乙酯(2.Og,17.2mmol)和HDNIB(9.7g，20.7mmol)的三甲基乙腈(15mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至RT后，加入2，6-二甲基吡啶(0.2mL,1.7mmol)。将反应混合物再回流8小时。将反应物用LC-MS检测，并除去溶剂。将残留物溶解在CH2Cl2中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4),真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到2-叔丁基噁唑-5-甲酸乙酯(1.(^，29%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)58.89(s,lH),4.42(d,J=7.2Hz,2H),1.49(s,9Η),1.43(d,J=7·2Ηζ，3Η)；MS(ESI)m/z198.1(M+H+).在RT向搅拌着的2-叔丁基噁唑-5-甲酸乙酯(1.Og,5.07mmol)的11ITHF/Et0H/H20(15ml)混悬液中加入LiOH·H20(486mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用LC-MS检测，并将完成的反应浓缩浓缩为含水残留物，用3MHCl酸化(pH3-4),并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用盐水洗涤(IX)，干燥(MgSO4)并蒸发，得到所需产物，2-叔丁基噁唑-5-甲酸(0.67g，78%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ12.9(brs,1H)，8·62(s，1Η)，1.30(s，9H)；(ESI)m/z:170·0(M+H+).实施例B20历经2h向1_叔丁基-IH-吡咯-3-甲醛(0.339g，2.24mmol)的丙酮(40mL)溶液中加入KMn04(0.708g，4.48mmol)的丙酮/H20(1l，60mL)溶液。3h后，将反应物倒入10%NaHS03/lNHCl(120mL)溶液中，并将溶液用DCM(3X60mL)萃取。将合并的萃取物用吐0(2\6011^)和5%NaHC03(3X60mL)洗涤。将碳酸氢盐洗出液小心酸化至pH3并用DCM(3X60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(IX)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1-叔丁基-IH-吡咯-3-甲酸(0.270g，72%产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z168.1_+)·实施例B21将在苯(20mL)中的60%氢化钠(5.16g，129mmol)浆状物升至80°C持续15min，然后依次通过滴加(历时15min.)丙腈溶液(7.llg,129mmol)和三甲基乙酸甲酯溶液(7.50g，64.6mmol)进行处理。将混合物在80°C搅拌过夜。将反应物冷却至RT，用异丙醇(25mL)和水(25mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物酸化(6NHCl,pH=1)，并分离有机相。将有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到2-甲基新戊酰基乙腈，为油状物。在0°C将盐酸羟胺(5.61g，81mmol)分次加至氢氧化钠(11.62g，291mmol)的水(40mL)溶液中。将混合物搅拌直到完全溶解。然后向其中加入粗2-甲基新戊酰基乙腈，将溶液升至50°C反应小时，冷却至RT，并放置过夜。通过过滤收集白色固体，用水(4XIOmL)洗涤，并空气干燥1小时，得到3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-胺(4.25g，42%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ1.19(s,9Η),1.79(s,3Η),6.09(br.s,2Η)；MS(ESI)m/z155.1(M+H+).实施例B22将5-溴吡啶_3_胺(0.94g，5.43mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.076g，0.109mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.64g,6.52mmol)混合在TEA(12.OmL)中。搅拌5min后，加入CuI(0.OlOg,0.054mmol)。将反应混合物用N2冲洗，并在RT搅拌过夜，然后在55°C搅拌过夜。将反应物过滤，并将固体用EtOAc(30mL)洗涤。将合并的有机物在真空中浓缩，并通过色谱法纯化，得到5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(0.279g，27%产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z191.1(M+H+).向5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(0.279g，1.466mmol)的MeOH(2.OmL)溶液中加入K2CO3(0.304g，2.20mmol)。将反应物在RT搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并用EtOAc(2X)萃取残留物。将合并的有机层用H2O(IX)和盐水(IX)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到5-乙炔基吡啶-3-胺(0.168g，97%)，为浅黄色固体。将5-乙炔基批P定-3-胺(0.122g,1.03mmol)禾Π10%Pd/C(0.llg，0.102mmol)混悬在Me0H(15mL)中。在Parr氢化装置中氢化(42psi)过夜。将反应物通过Celite过滤，并用MeOH洗涤。将滤液浓缩，得到5-乙基吡啶-3-胺(0.070g，56%产率)，为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.72(d,J=2.4Hz,1H)，7.58(d,J=1.6Hz,1H)，6·71(t,J=2.OHz,1Η)，5·16(s，2H)，2·43(q,J=7.2Ηζ，2Η)，1.11(t，J=7.6Ηζ，3Η).实施例Β23将叔丁基胼盐酸盐(0.79g，6.3mmol)和2_乙酰基_3_(二甲基氨基亚甲基)丙烯酸乙酯(1.0g，6.3mmOl)置于乙醇(5mL)中。将混合物回流8小时。将混合物在减压下蒸发，得到油状物。将油状物溶解在乙醚(25mL)中并依次用水(25mL)、饱和的碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸乙酯(0.60g,45%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ6.54(s,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.42(s,3Η)，1·57(s，9H)，l.25(t,J=7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z:211.1(M+H+).向1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸乙酯(0.60g，2.85mmol)的乙醇水二氧六环混合物(1:1:l，9mL)溶液中加入氢氧化锂(0.48mg,11.4mmol)。将混合物在40°C搅拌5小时。将溶液用LC-MS检测，并用水(IOmL)稀释，用INHCl将pH调至2。将溶液用EtOAc(2XIOmL)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到I-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸(0.50g，96%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ12.4(s，1Η)，5·47(s，1Η)，2·42(s，3H)，1.56(s，9H)；MS(ESI)m/z:183·1(M+H+).实施例B24将4-硝基咪哔(0.500g，4.42mmol)、2_碘丙烷(0.553ml，5.53mmol)和粉状K2CO3(0.917g，6.63讓ol)混合，并在DMF(25ml)中在50°C搅拌。5h后，将反应物冷却至RT。将反应物用EtOAc稀释，过滤除去无机盐，用EtOAc淋洗。将滤液蒸发近干。将残留物稀释在EtOAc中，用H20(2X)和盐水(IX)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1_异丙基-4-硝基-IH-咪唑(0.66g96%产率)，为灰黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.51(s，1Η)，7·98(s,1H)，4.52-4.49(m,1H)，1.44(d，6H)；MS(ESI)m/z156.0(M+H+)，178.0(M+Na+)·将1-异丙基-4-硝基-IH-咪唑(0.66g，4.25mmol)采用10%Pd/C(50%w/wH2O)(0.905g,0.425mmol)在Et0Ac(43ml)中氢化(Iatm)过夜。将完成的反应物通过Celite过滤，用Et0Ac(30-35mL)淋洗。将含有1_异丙基-IH-咪唑-4-胺的合并的滤液直接用于下一步反应中。MS(ESI)m/z126.1(M+H+).向搅拌着的1-异丙基-IH-咪唑-4-胺(0.532g，4.25mmol)的Et0Ac(70ml)溶液中加入Troc-Cl(0.614ml,4.46mmol)，然后加入饱和的NaHCO3(17.23ml,12.75mmol)。将两相混合物在RT快速搅拌。在6h后，分离各层，并将水层用EtOAc(IX)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3(IX)和盐水(IX)洗涤，干燥，蒸发并研磨(EtOAc/己烷)。通过过滤收集固体，用己烷淋洗，并在滤器上干燥，得到1-异丙基-IH-咪唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酉旨(0.392g，31%产率)，为粉橙色固体。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ10.2(s,1H)，7.49(s，1H)，7.02(s,1H)，4.80(s,2H)，4.3-4.25(m,1H)，1.35(d,6H)；MS(ESI)m/z300.0(M+H+)，302.0(M+2+H+)·实施例B25将来自实施例B16的2_氯_3_硝基_5_(三氟甲基)吡啶(400mg，1.766mmol)的THF(5mL)溶液依次用丙二酸二甲酯(250μ1,2.187mmol)和氢化钠(60%,85mg，2.119mmol)处理。将得到的混合物在RT搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用0.IMHCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空下浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到2-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(320mg，56%产率)，其对于下一步反应而言是足够纯的。MS(ESI)m/z:323.(KM+H").将2-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(320mg，0.993mmol)与HCl水溶液(3M，5mL，15.OOmmol)混合，并将混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至RT,然后倒入EtOAc中。加入NaOH水溶液(2M，IOmL,20mmol)，并分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4),并在真空中浓缩，得到2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(53mg,9%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.19(s，1H)，8.80(s，1H)，2.82(s，3H).将2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(51mg，0.247mmol)和10%Pd/C，(50%湿的，10mg，4.70ymol)混合在Parr氢化烧瓶中的EtOH(IOmL)中。将反应混合物在真空下除去空气，并用氢气加压(33psi)。将烧瓶振摇18h。加入另外部分的10%Pd/C，(50%湿的，20mg,9.40μmol)，并将混合物氢化(40psi)过夜。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤饼用EtOH洗涤。将合并的滤液和洗出液在真空中浓缩，并用硅胶色谱法纯化，得到2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(17mg，39%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.93(s,1Η)，7·13(s，lH)，5.56(s，2H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)m/z:177.0(M+H.)·实施例B26采用与实施例B27类似的方法，将来自实施例B27的2_叔丁基_4_氯嘧啶-5-甲酸酯(0.30g,1.24mmo)和哌嗪甲酸叔丁酯(1.15g，6.18mmol)在NMP(催化量)存在下混合，得到4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2_叔丁基嘧啶-5-甲酸(0.36g，80%产率)。MS(ESI)m/z365.0(Μ+Η+).实施例B27将叔丁基甲脒盐酸盐(3.71g，27.2mmol)置于乙醇(40mL)中。将其用21%乙醇钠的乙醇溶液(8.80g，27.2mmol)处理，并在RT搅拌15min。向其中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.87g，27.2mmol)，并将反应物混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物回流1小时，然后冷却至RT。蒸发溶液，将残留物溶解在水(IOOmL)中，并用乙酸将pH调至3-4(湿的石蕊)。混合物形成沉淀。通过过滤收集固体，用水(50mL)洗涤并真空干燥，得到2-叔丁基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.188，36%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ12.6(brs,1H)，8·44(s,1Η)，4·20(q,J=7.2Ηζ，2Η)，1.25(s，9H)，1.23(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:225.O(M+H+).在搅拌下，向冷的(0°C)POCl3(20mL)中滴加三乙胺(0.55mL)。向其中分次加入2-叔丁基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.18g，9.72mmol)。然后将混合物升至40°C并在氩气气氛下搅拌1小时。将混合物蒸发，直到无POCl3，用CHCl3(IOOmL)稀释，并小心倒入冰(300mL)中。将溶液搅拌直到其达到RT。分离有机相，用碳酸氢钠(IOOmL)^jC(IOOmL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，85%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.12(s，1H)，4·34(q,J=6.8Ηζ，2Η)，1.33(s，9H)，1.27(t,J=6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z:243.0(M+H+).向2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.30g,1.24mmol)的NMP(3mL)溶液中加入吗啉(0.54g，6.16mmol)，并将其在80°C加热1.5小时。将反应物用LC-MS检测，加入水，并将溶液用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),并除去溶剂，得到4-(5-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-IH-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z294.0(Μ+Η+).在RT向搅拌着的2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-甲酸乙酯(0.36g，1.24mmol)的1:1:lTHF/Et0H/H20(9ml)混悬液中加入Li0H*H20(130mg，4.95mmol)，将混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用LC-MS检测，并将完成的反应浓缩至含水残留物，用3MHCl酸化(pH3-4)，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤(IX)，干燥(MgS04)，过滤并真空下浓缩。将粗产物溶解在异丙醇中，并将固体(LiCl和NaCl)过滤，用异丙醇洗涤。将滤液浓缩，得到所需产物，2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-甲酸(0.15g，46%产率)。MS(ESI)m/z266.0(Μ+Η+).实施例B28将3-硝基_5_(三氟甲基)吡啶_2_酚(6.80g，32.7mmol)和喹啉(2.72g，21.06mmol)混合在装有特大号的磁搅拌棒的200mL圆底烧瓶中。将所述装置用RT水浴冷却。在剧烈搅拌下小心地加入磷酰氯(4.07ml,43.7mmol)。5min后，得到的胶状物不再搅拌。将装置装配上回流冷凝器，并转移至120°C油浴中。胶状物快速熔化，并在温和回流条件下继续搅拌。3小时后，将混合物冷却至RT，并在剧烈搅拌下分次加至冰水中。加入氢氧化钠调到PH8-9的碱性，并将混合物用EtOAc(2XIOOmL)和CH2Cl2(2XIOOmL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),在真空中浓缩并在硅胶上经色谱法(EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(6.658，90%产率)，为黄色液体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.21(m,1H)，9.09(m,1H)。将2-氯-3-硝基_5-(三氟甲基)吡啶(40611^，1.79讓01)、1-甲基-4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡唑(559mg,2.69mmol)、碳酸铯(1752mg，5.38mmol)和四合钯(207mg，0.179mmol)混合在DMF(3mL)和水(ImL)中。排空顶空，并用氮气回填(4x)。将混合物加热至90°C过夜。将混合物倒入EtOAc(40mL)中，并用水(3X20mL)和饱和盐水(3X20mL)洗涤。将有机物在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(21mg，5%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.29(s,1H),8.13(brs,1H),7.98(s,1H),7.40(d,J=2.0Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.91(s，3H)；MS(ESI):m/z473.0(M+H").实施例1采用通用方法A，将实施例Bl(0.072g,0.23mmol)和实施例Al(0.062g，0.22mmol)混合并将得到的产物通过柱色谱法纯化，得到1_(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，通过与甲磺酸(l.Oeq)反应将其转化为相应的甲磺酸盐(0.06858，57%产率)。1HNMR(DMS0_d6)δ10.4(s，1Η)，8.89(s,1H)，8.59-8.57(m,2H)，8.24-8.20(m,2H)，7.65(s,1H)，7.45(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)，7·17(dd,J=8.8，1.2Hz,1H)，7.12(d,J=4.8Hz,1H)，6·09(s,1Η)，3.93(s，3H)，2·33(s，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z451.2(M+H").实施例2采用通用方法C，将实施例B2(0.0712g,0.30mmol)和实施例A1(0.0853g，0.30mmol)混合并将得到的产物通过柱色谱法纯化，得到1_(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)卩比啶_4_基氧基)苯基)脲(0.139g，100%产率)，为白色泡沫状物。1HNMR(DMSO-Cl6)δ8.99-8.95(m,2H)，8·58-8.56(m，2H)，8·28-8.23(m，2H)，7.65(s,1Η)，7.42(dd,J=11.6,2.4Hz,1Η)，7.14-7.11(m,2Η)，3·91(s，3H),3.61(s，3H)，2·32(s，3H)，1.20(s，9H)；MS(ESI)m/z464.2(M+H.).实施例3将实施例Al(87mg，0.31mmol)和3_三氟甲基苯基异氰酸酯(60mg，0.32mmol)置于THF(IOmL)中。将混合物在RT搅拌过夜。加入己烷，然后将溶液搅拌lh。过滤固体并在真空下干燥，得到1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(12611^，88%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.39(s,1H),8.68(d,J=2.OHz,1Η),8.36(d,J=5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(t,J=8.8Hz,1H)，8.08(s,1H)，7.96(s,1H),7.51(m,2H)，7.32(m,1H)，7.26(dd,J=2.8和12.0Ηζ，1Η)，7·23(d,J=2.4Hz，1H)，7.01(dt，J=1·2和8.8Ηζ，1Η)，6·67(dd，J=2.4和5.6Hz,1H)，3·84(s，3H)；LC-MS(EI)m/z:472.0(M+H+).实施例4采用通用方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺(60mg，0.27mmol)和实施例Al(76mg，0.27mmol)混合，并将得到的产物通过柱色谱法纯化，得到1_(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(40mg，38%产率)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.83(s,1H),8.83(brs，1H)，8.36(d，J=5.6Hz，1H)，8·25(s，1Η)，8·15(t，J=9.2Hz,1Η)，7·96(s,1Η)，7·27(dd,J=2·8和11.6Hz,1Η)，7.22(d,J=2.4Hz,1Η)，7·01(m,1Η)，6·67(dd,J=2·8和6·OHz,1Η)，6·47(s,1Η)，3·84(s，3Η)，1·28(s，9H)；LC-MS(EI)m/z451.2(M+H").实施例5采用通用方法B，将实施例B3(0.061r,0.27mmol)和实施例Al(0.078，0.27mmol)混合，并将得到的产物通过柱色谱法纯化，得到1_(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲(42mg，34%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54-8.52(m，2H)，8.26(t,J=9.2Hz,1H)，8·20(s，1H)，7·81(s,1H)，7·58(brs,1H)，7.42(s，1H)，7.37-7.34(m,1H)，7.09-7.06(m,2H)，3.90(s,3H)，2.28(s，3H)，1.47(s,9H)；MS(ESI)m/z450.2(M+H").实施例6采用通用方法A并通过饩谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，将3-三氟甲基-5-氨基吡啶(250mg,1.54mmol)转化为5-(三氟甲基)吡啶_3_基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(215mg，41%产率)，并作为稠油状物分离得到。MS(ESI)m/z:339.0(M+H+).采用通用方法A，将5_(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酸2，2，2_三氯乙酯(215mg，0.637mmol)和实施例A2(170mg，0.637mmol)混合并通过反相色谱法(C18-25柱，乙腈/水/0.1%TFA)纯化，得到泡沫状物。将残留物用10%碳酸钾(2mL)处理，并将混合物用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到1-(4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡唆-3-基)脲(121mg，41%产率)。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ3.84(s,3H),6.58-6.60(m,1H)，7.13(d,2H)，7.20(s,1H)，7.57(d,2H)，7.94(s,1H)，8.23(s,1H)，8.33(d,1H)，8.42(s,1H),8.54(s，1H),8.78(s,1H),9.13(s，1H)，9.29(s,1H)；MS(ESI)m/z:455.3(M+H+).实施例7采用通用方法B,将实施例B4的氨基甲酸丙烯_2_基酷(60mg，0.25mmol)和实施例Al(72mg，0.25mmol)在N-甲基吡咯烷(催化量)存在下混合，并将得到的产物通过用二氯甲烷研磨纯化并过滤，得到1-(2-氟-4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(80mg，68%产率)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ11.0(s,1H),8.90(brs,1H),8.36(d,J=6.OHz,1H),8.24(s,1H),8.04(t,J=9.2Hz,1H)，7·94(s，1Η)，7.28(dd,J=2.8禾口11.6Hz,1H)，7.23(d,J=2.4Hz,1H)，7·03(m,1H)，6·67(dd,J=2·4和5·6Hz,1Η)，6·49(s,1Η)，3·83(s，3H)；MS(ESI)m/z463.0(M+H+).实施例8采用通用方法E，使从实施例B3合成的1_叔丁基-IH-吡唑_4_基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.074g，0.331mmol)与实施例A9(0.100g，0.331mmol)在N-甲基吡咯烷(0.005g，0.06mmol)存在下、在二氧六环(2ml)中、80°C下反应15小时。将完成的反应在真空中浓缩并通过重结晶(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲(0.102g，66%产率)。1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ8.71(brs,1H),8.69(s,1H),8.34(d,J=6Hz,1H)，8·24(s，1Η)，7·97(m,1H)，7·95(s,1H)，7·79(s,1H)，7·40(s,1H)，7·23(d,J=2.2Hz,1H),7.12(m,1H),6.69(dd,J=5·5，2.5Hz，1H)，3·82(s，3H)，1·45(s，9H)；MS(ESI)m/z:468.0(M+H+).实施例9采用通用方法C,将实施例B5(60mg,0.25mmol)和实施例Al(72mg，0.25mmol)在DPPA(60μL,0.25mmol)和(39μL,0.25mmol)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到1_(1_叔丁基_5_(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(75mg，57%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.10(brs,1H)，8·53(s,1H)，8·35(d,J=6.OHz，1Η)，8·24(s，1Η)，8·18(t,J=8.8Hz,1Η)，7·94(m，2H)，7·24(dd,J=2·4和11.6Hz,1Η)，7.20(d,J=2.4Hz,1Η)，6·98(m,1Η)，6·66(dd,J=2·4和5.6Hz,1Η)，3·83(s，3H)，1.57(s,9Η)；MS(ESI)m/z:518.0(M+H+).实施例10采用通用方法C，将实施例B6(50mg，0.27mmol)和实施例Al(78mg，0.27mmol)在DPPA(65μL，0.27mmol)和(42μL，0.27mmol)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到1_(1_叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(55mg，43%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.57(brs,1H)，8·35(d,J=5.6Hz,1H)，8·25(s,1H)，8.20(t,J=9.2Hz,1H)，8.15(s，1H)，7.96(s,1H)，7.44(s,1H)，7.22(m，2H)，6.97(m,1H),6.66(dd,J=2.4禾口5.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.31(s，3H)，1.54(s，9H)；MS(ESI)m/z464.2(M+H.).实施例11采用通用方法D，将2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(0.5000g,3.2mmol)转化为5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.73g，95%产率)，为浅褐色固体，其直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ4.77-4.66(m,2H)，1.95(s，3H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z:242·3(M+H+)·将5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸丙烯_2_基酯(60mg，0.249mmol)、实施例Al(70.7mg，0.249mmol)和1-甲基吡咯烧(1.293μ1,0.012mmol)混合在THF(2.5ml)中，并在70°C加热条件下在密封的螺口小瓶中搅拌过夜。将完成的反应冷却至RT并直接通过反相色谱法纯化，得到1-(5_叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲(84mg，72%产率)，冷冻干燥后为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.04(brs,1H)，8.54-8.52(m,1H)，8.48(brs,1H)，8.2-8.16(m,2H)，7.54(brs,1H)，7.44-7.40(m,1H)，7.15-7.13(m，lH)，7.01-7.00(m，lH)，3.91(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z:438·0(M+H.).实施例12采用通用方法C,将实施例B8(0.15g，0.63mmol)、实施例Al(0.15g，0.53mmol)在三乙胺(0.16g,1.58mmol)和DPPA(0.29g,1.05mmol)存在下混合，得至Ij1-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.0858，31%产率)，为白色固体。1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(t，J=9.2Hz,1H)，8·00(s,1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.04(dt,J=9.2Hz,1.2Hz,1H)，6.71(dd,J=5.6Hz,2.OHz,1H)，6.11(s，1H)，4.03(t，J=6.8Hz,2H)，3.89(s,3H)，2.61(t，J=6.8Hz，2H)，2·60(s，6H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z:521.3(M+H.)·实施例13采用通用方法B，将实施例B7的氨基甲酸丙-1-烯_2_基酯(60mg，0.24mmol)和实施例Al(68mg,0.24mmol)在N-甲基吡咯烷(催化量)存在下混合，并将得到的产物用CH2Cl2研磨纯化，并过滤，得到1-(3_环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲(71mg，62%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ10.3(s,1H)，8·77(brs,1H)，8·37(d,J=6.OHz，1Η)，8·26(s，lH)，8.11(t，J=8.8Ηζ，1Η)，7·96(s，lH)，7.28(dd,J=2·4和11·6Ηζ，1Η)，7.24(d,J=2.4Hz,1H)，7.03(m,1H)，6·68(dd,J=2.4和5.6Hz,1H)，6·02(s,1H)，3·85(s,3Η)，1.95(m，2H)，1.62(m，6H)，1.26(s，3H)；MS(ESI)m/z:477.0(M+H+).实施例14采用通用方法B，将实施例BlO的氨基甲酸丙烯_2_基酯(60mg，0.25mmol)和实施例Al(72mg,0.25mmol)在N-甲基吡咯烷(催化量)存在下混合，并将得到的产物用CH2Cl2研磨纯化，并过滤，得到1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1_甲基环戊基)异噁唑-5-基)脲(68mg，58%产率)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ10.3(s,1H),8.78(brs,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.ll(t，J=9.2Hz,1H)，7·96(s,1H)，7.28(dd,J=2.8禾口12.OHz,1Η)，7·24(d,J=2.4Hz,1Η)，7·03(m,1Η)，6·68(dd,J=2·8和6·OHz,1Η)，5·98(s,1Η)，3·85(s，3H)，3·02(m,1Η)，1.95(m，2H)，1.62(m，6H)；MS(ESI)m/z:463.0(M+H+).实施例15采用通用方法C，将实施例Bll(60mg，0.33mmol)和实施例Al(95mg,0.33mmol)在DPPA(79μL，0.33mmol)和(51μL,0.33mmol)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到1_(1_环戊基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(53mg，34%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.70(s,1Η),8.51(d,J=2.OHz,1Η),8.37(d,J=5.6Hz,1Η),8.26(s,1Η),8.18(t,J=8·8Hz，1Η)，7·96(s，1Η)，7·78(s，1Η)，7·22(m，2Η)，6·99(m,1Η)，6·67(dd,J=2·4和5·6Hz,1Η)，4·62(m,1Η)，3·86(s，3H)，2·03(m,2Η)，1.87(m,2Η)，1.76(m,2Η),1.61(m,2Η)；MS(ESI)m/z:462·3(Μ+Η+).实施例16采用通用方法D,将实施例Β12(0.20r,1.2mmol)和氯甲酸异丙烯酉旨(0.15mL)^LiHMDSd.0M,2.5mL)存在下混合，得到1_甲基_3_(三氟甲基)_1Η_口比唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.2g，67%产率)。MS(ESI)m/z:250·0_+).采用通用方法D，将1-甲基_3-(三氟甲基)-1Η-吡唑_5_基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(60mg，0.24mmol)和实施例Al(68mg，0.24mmol)在N-甲基吡咯烷(催化量)存在下混合，并将得到的产物用CH2Cl2研磨纯化，并过滤，得到1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)脲(51mg，45%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.30(s，1H)，8.99(d，J=2.4Hz，1H)，8.38(d,J=5.6Hz,1H)，8·27(s,1H)，8·16(t,J=9.2Hz,1Η)，7.97(s,1Η)，7.29(dd,J=2.4和11.6Hz,1Η)，7·24(d,J=2.4Hz,1Η)，7.04(m,1Η)，6·69(dd,J=2.4和5.6Hz,1Η)，6.63(s，1Η)，3·86(s，3H)，3·79(s，3H)；MS(ESI)m/z:476·0(Μ+Η.)·实施例17将采用通用方法E制备的实施例Β3的氨基甲酸丙烯_2_基酯(0.075g，0.335mmol)与实施例A4(0.Ig,0.335mmol)在N-甲基吡咯烷(0.006g,0.06mmol)存在下、在二氧六环(2ml)中、在80°C反应15小时。将完成的反应物在真空中浓缩，并将残留物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.115g，74%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.74(s,1H),8.52(brs,1H),8.39(d,J=6Hz,1H),8.29(s,1H),8.07(t,J=9Hz，1H)，7·98(s，1H)，7·84(s，1H)，7·45(s，1H)，7.20(d,J=2.3Hz,1H)，6.96(m,1H)，6.58(dd,J=5.5,2.5Hz,1H)，3.88(s，3H)，2.08(brs,3H)，1.52(s，9H)；MS(ESI)m/z:464.2(M+H")·实施例18采用通用方法C，将实施例B13(lOOmR,0.450mmol)、三乙胺(52mg，0.518mmol)、实施例Al(128mg,0.450mmol)和DPPA(142mg，0.518mmol)混合，通过反相色谱法(C18-25柱，乙腈/7JO纯化，用饱和的碳酸氢钠(IOmL)处理并用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，溶解在乙腈/水中并冻干，得到1-(2-氟-4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3_(1_异丙基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)脲(112mg，49%产率)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ1.48(d,6H)，3.92(s,3H)，4.63(hp,1H)，6.73-6.75(m,1H)，7.06-7.08(m,1H)，7.29(s,1H)，7.29-7.34(m,1H)，8.03(s,1H)，8.27-8.32(m,3H)，8.40-8.44(m,1H)，8.73(s,1H)，9.15(s,1H)；MS(ESI)m/z504.O(Μ+Η").实施例19采用通用方法C，将实施例B14(150n^，0.892mmol)、三乙胺(104mg，1.026mmol)、实施例Al(254mg，0.892mmol)和DPPA(282mg，1.026mmol)混合并通过色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(2-氟-4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)脲(98mg，24%产率)，为泡沫状物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ1.44(d，6H)，2·29(s，3H)，4·00(s，3H)，4·56(hp,1Η)，7·10(brS，1H)，7.15-7.18(m,1H)，7.43-7.46(m,1H)，7.62(s,2H)，8.30(brs，1H)，8.38(t,1H)，8.44(s，1H),8.58-8.62(m,2H),8.78(brs,1H)；MS(ESI)m/z450.2(M+H").实施例20采用通用方法C,将实施例B15(62mg,0.369mmol)、三乙胺(43mg，0.424mmol)、实施例Al(105mg，0.369mmol)和DPPA(117mg，0.424mmol)混合，并通过柱色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(2-氟-4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-甲基-IH-吡唑-4-基)脲(88mg，53%产率)，为泡沫状物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ1.46(d，6H)，2·22(s，3H)，3·98(s，3H)，4·45(hp,1Η)，6·89(brs，lH)，7.11-7.14(m,1Η),7.37-7.41(m,1Η),7.44(brs,1Η),7.88(s,1Η),8.15(brs，1Η)，8.37(t,1Η)，8·44-8.53(m，3H)，8·77(s,1Η)；MS(ESI)m/z:450·2(Μ+Η.)·实施例21将实施例Al(2.0g,7.04mmol)和饱和的NaHCO3水溶液(IOOmL)在EtOAc(IOOmL)中的混合物在冰浴中冷却，并用氯甲酸异丙烯酯(1.6mL，14.64mmol)处理。将反应混合物缓慢升至RT过夜。分离有机层并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空下浓缩，并重结晶(乙醚)，得到2-氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(2.32g，90%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.69(brs,1H),8.38(d,J=5.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(d,J=O.8Hz,1H)，7·67(brt,J=8.4Hz,1H)，7·27(d,J=2.4Hz,1Η)，7·22(dd,J=11.2，2.4Ηζ,1Η),7.00(m,1Η),6.69(dd,J=5.6,2.4Hz,1Η),4.74(m,1Η),4.72(s,1Η),3.84(s,3Η)，1.92(s，3H)；MS(ESI)m/z369.1(M+H+).将实施例B16(81mg，0.500mmol)、2_氟-4_(2_(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(180mg，0.489mmOl)和N-甲基吡咯烷(4.25mg,0.050mmol)混合在THF(ImL)中，并加热至55°C，反应48h。真空浓缩反应混合物，并用硅胶色谱法纯化，得到1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(168mg，72%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.60(s，1Η)，8·89(d,J=L7Hz,1Η)，8·77(d,J=2.4Hz,1Η)，8·59(d,J=LOHz,1Η)，8.46(t,J=2.OHz,1Η)，8.39(d,J=5.8Hz,1Η)，8.27(s,1Η)，8.13(t，J=9.OHz,1Η)，7.98(s，1Η)，7.29(dd,J=11.8,2.6Hz,1Η)，7.26(d,J=2.5Hz,1Η)，7.05(m,1Η)，6.70(dd,J=5.6,2.2Hz,1Η),3.86(s,3H)；MS(ESI):m/z473.0(Μ+Η+).实施例22采用通用方法F，将实施例Β17(0.453g，2.48mmol)转化为5_异丙基吡啶-3-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.185g，34%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ10.10(s，1Η)，8·44(d,J=2.4Hz,1H)，8·16(d,J=2.OHz,1Η)，7·84(s，1Η)，4.77(t,J=1.2Hz，lH)，4.74(s，lH)，2.91(m，lH)，1.94(d，J=0·8Hz，3Η)，1·21(d，J=6·8Ηζ，6Η)；MS(ESI)m/z-.221.1(M+H+)·将5-异丙基吡啶-3-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.053g，0.24mmol)、实施例Al(0.068g,0.238mmol)和N-甲基吡咯烷(0.0020g,0.024mmol)混合在THF(1.OmL)中。将混合物在55°C下加热12h。除去溶剂，并将残留物通过色谱法纯化，得到1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3_(5_异丙基吡唆-3-基)脲(o.0648g，6i%产率)，为白色固体。1Hnmrgoomhzjmso-CI6)δ9.23(s,ih),8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.OHz,1H),8.42(d,J=4.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22(t,J=8.8Hz,1H)，8·18(d,J=L6Hz,1H)，8·02(s,1H)，7·90(t,J=L8Hz,1H)，7.32(dd,J=12.0,2.8Hz,1H)，7.29(d,J=2.OHz,1Η)，7.06(m,1Η)，6.73(dd,J=5.6，2.4Hz,1H)，3·90(s，3H)，2·97(m,1Η)，1.27(d,J=6.8Ηζ，6Η)；MS(ESI)m/z:447·3_+).实施例23采用通用方法C，将实施例B18(0.133g，0.686mmol)、三乙胺(0.139g,1.372mmol)、DPPA(0.189g,0.686mmol)和实施例Al(0.130g,0.457mmol)混合，并将残留物通过重结晶(乙腈)纯化，得到1-(1-环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲(0.llg，50.6%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.72(s,1H)，8·45(m,2H)，8.33(m,2H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.32(m,2H),7.07(m,1Η),6.75(dd,J=6,2.5Hz,1Η)，4·56(m,1Η)，3·94(s，3H)，2·19(s，3H)，2·09-1.59(m,8Η)；MS(ESI)m/z:476·2(Μ+Η.)·实施例24采用通用方法Α,将苯并[d]异噁唑-3-胺(500mg，3.37mmol)和Troc-Cl(1.185g，5.59mmol)混合，通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，用己烷(30mL)研磨，过滤并干燥，得到苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ5.15(s，2Η)，7.50(t，1H)，7.77-7.83(m，2H)，8·16(d,1H),11.51(s,1H)；MS(ESI)m/z310.9(M+H+).采用通用方法A，将苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯(109mg，0.352mmol)和实施例Al(lOOmg，0.352mmol)混合，并通过正相色谱法(甲醇/二氯甲烷)和反相色谱法(乙腈/7JO纯化，得到白色固体。使固体在饱和的碳酸氢钠(4mL)/乙酸乙酯(15mL)中形成浆状物，过滤，用水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤并干燥，得到1_(苯并[d]异噁唑-3-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(17mg，10%产率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ3.96(s,3H),6.85(brs，1H)，7·21-7.25(m，1Η),7.37-7.54(m,3Η),7.80(brs,2H),8.11(brs，1Η)，8·29-8.41(m，3Η)，8·52(brs，lH)，9.56(brs,1Η),10.64(brs,1Η)；MS(ESI)m/z:445.1(M+H+).实施例25使根据通用方法A由实施例Bl合成的3_叔丁基异噁唑_5_基氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.125g，0.397mmol)与实施例A3(0.IOOg,0.331mmol)在二氧六环(2ml)中、在N-甲基吡咯烷(0.028g,0.331mmol)存在下在80°C反应13小时。真空浓缩反应混合物，并将残留物通过重结晶(甲醇)纯化，得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.0438，28%产率)，为白色固体。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ10.54(s,1H)，9.10(s,1H)，8.52(d,J=6Hz,1H)，8.42(s，lH)，8.12(s，lH)，8.06(m，1H)，7.41(brs，1H)，7.35(m，lH)，6.87(dd,J=6,2.5Hz,1H),6.20(s,1H),3.98(s,3H),1.38(s,9H)；MS(ESI)m/z:469.1(M+H+).实施例26采用通用方法C，将实施例B19(50mh0.30mmol)和实施例Al(84mg，0.30mmol)在DPPA(70μL，0.30mmol)和(45μL，0.30mmol)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH纯化)，得到1_(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(22mg，17%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.33(s,1H)，8.65(brs,1H)，8.36(brd,J=5.6Hz,1H)，8.25(s,1H)，8.18(brt,J=9.2Hz,1H)，7.95(s，1H)，7.75(s，2H)，7.24(m,1H)，7.21(s，1H)，6.99(m,1H)，6.67(m,1H),3.84(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z:451.2(M+H.)·实施例27将3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶_2(IH)-酮(44mg，0.247謹ol)、来自实施例21的2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(85mg，0.231mmol)和N-甲基吡咯烷(7.5mg，0.088mmol)混合在1，4_二氧六环(0.8mL)中。将得到的混合物加热至80°C。13h后，将混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯(3mL)稀释。将得到的沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氧代-5-(三氟甲基)-1，2_二氢吡啶-3-基)脲，为灰白色固体(65mg，58%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ12.47(s,1H),9.56(s,1H),9.35(s,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),8.25(brs,2H)，8.17(t,J=9.4Hz,1H)，7.96(s,1H)，7.59(s,1H)，7.25-7.22(m,2H)，7.00(d,J=8.5Hz，lH)，6.68(m，lH)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z489.1(M+H+).实施例28向5-叔丁基-2-甲基呋喃_3_羰基氯(0.341g，1.699mmol)的THF(2ml)溶液中加入氢氧化锂(0.107g，2.55mmol)的水(ImL)溶液，并将混合物在RT搅拌2h。真空中除去溶剂，并将残留物用2NHCl酸化，得到固体，将其过滤并晾干，得到5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-甲酸(0.29g，94%产率)，为白色固体。MS(ESI)m/ζ183.1_+)·采用通用方法C，将5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-甲酸(0.07g，0.37mmol)、实施例Al(0.07g，0.25mmol)、三乙胺(0.07g,0.75mmol)和DPPA(0.13g,0.5mmol)混合，得到1-(5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.065g，56%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.60(s,1H)，8.36-8.34(m,2H)，8.24(s,1H)，8.17(t，J=9.2Hz,1H)，7.95(s,1H)，7.23-7.20(m,2H),6.96(dd,J=8.8Ηζ，2·4Hz,1Η)，6·65(dd,J=5.6Ηζ，2·4Hz,1Η)，6·26(s,1Η)，3.84(s，3Η)，2·16(s，3H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z:464·2(M+H+)·实施例29采用通用方法B，将6-氟苯并[d]噻唑_2_胺(2.OOg,11.89mmol)转化为6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(2.00g，67%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0_d6):δ12.33(s,1H)，7·86(dd,J=9，3Hz，1H)，7·69(dd,J=9，5Hz,1Η),7.24(dt,J=9,2.5Hz,1Η),4.84(s,1Η),4.80(s,3H),1.94(s,3H)；MS(ESI)m/z253.1_+).使6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.060g,0.238mmol)与实施例A1(0.068g，0.238mmol)在催化量的N-甲基吡咯烷存在下在二氧六环(5ml)中在70°C反应3小时。将反应混合物冷却并将产物过滤，洗涤并干燥，得到1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)脲(0.08g,70%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ11.03(s,1H),9.15(s,1H),8.38(d,J=6Hz,1H)，8·26(s，1Η)，8·15(t，J=9Hz,1Η)，7.96(s,1Η)，7.85(dd,J=9,2.5Hz,1H)，7.68(m,1H)，7.31(dd，J=12，2.5Hz,1H)，7.24(m，2H)，7.04(m,1H)，6.69(dd,J=6,2.5Hz,1H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z:479.1(M+H+).实施例30采用通用方法C，将实施例B20(0.070g，0.419mmol)、TEA(0.088mL,0.628mmol)、DPPA(0.135mL，0.628mmol)和实施例Al(0.119g，0.419mmol)混合，得到1-(1-叔丁基-IH-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.011g，6%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.51(s，1Η)，8.36-8.34(m,2H)，8.25-8.19(m,2H)，7.95(s,1H)，7.22-7.18(m,2H)，6.99(t，J=2.0Hz,1H)，6·95(m,1H)，6·72(t,J=2.8Hz,1H)，6·65(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)，5.86(t,J=2.OHz,1Η)，3·84(s，3H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)m/z:449·2(M+H+)·实施例31采用通用方法Α,将通过通用方法A由实施例B21制备的3_叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸2，2，2_三氯乙基酯(100mg，0.30mmol)和实施例Al(86mg，0.30mmol)在DIEA(0.12mL)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到1-(3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(65mg，46%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.15(s，1Η)，8·83(brs,1H)，8·36(d,J=5.6Hz,1H)，8·25(s,1H)，8·05(t,J=9.2Hz,1Η)，7.96(s，1Η)，7.26(dd,J=2·8和12.OHz,1Η)，7.23(d,J=2.OHz,1Η)，7.00(m,1Η)，6.67(dd,J=2·4和5.6Hz,1Η)，3·84(s，3H)，1.96(s，3H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z465.2_+).实施例32将来自实施例21的2-氟_4_(2_(1_甲基-IH-吡唑_4_基)口比啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.096g，0.262mmol)、实施例B22(0.032g,0.262mmol)和N-甲基吡咯烷(2.23mg，0.026mmol)的二氧六环(1.OmL)混合物在70°C加热过夜。在减压下除去溶剂。将残留物通过色谱法纯化，得到1-(5_乙基吡啶-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲(0.054g,47%产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.39(s,1H)，8·82(d,J=2.OHz,1H)，8.50(d,J=2.4Hz，lH)，8.41(d，J=5.6Hz，1H)，8·31(s，1H)，8·20-8.14(m，2Η)，8·01(s，1Η)，7·88(d,J=2.OHz,1Η)，7·31-7.27(m，2Η)，7·04(d,J=9.2Hz,1H)，6·74(dd,J=5.6，2.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),1.21(t,J=7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z433.1(M+H").实施例33向3-环丙基-1-甲基-IH-吡哔_5_胺(60mg，0.434讓ol)的二氧六环(ImL)溶液中加入来自实施例21的2-氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(0.16g,0.434mmol)和DBU(6.61mg，0.043mmol)，并将混合物在70°C搅拌过夜。将反应用LC-MS检测，除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷一CH2C12/Me0H)纯化。将纯化的流份合并并且浓缩。将残留物溶解在CH3CNH20(1l，2mL)中，并冻干，得到1_(3_环丙基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(26mg，13%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.92(s,1H),8.82(d,J=2.OHz,1Η),8.39(d,J=6.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.18(t,J=9.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.26(m，2H)，7.02(m，1H)，6·70(dd,J=2·4和6.OHz,1Η)，3·87(s，3H)，3·59(s，3H)，1.76(m,1H)，0·80(m,2H)，0.59(m,2H)；MS(ESI)m/z448.1(M+H+).实施例34将实施例B24(IOOmg,0.333mmol)、实施例Al(95mg,0.333mmol)和iPr2NEt(0.127ml,0.732mmol)混合在DMSO(4ml)中，并在80°C加热下搅拌。72h后，将粗反应混合物在没有进行水性后处理的情况下直接通过反相色谱法纯化，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-IH-咪唑-4-基)脲(110mg，60%产率)，为TFA盐。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.49(s，1Η)，9.ll(brs,1H)，8.50(brs,1H)，8.49(d,1H)，8.41(s,1H)，8.16-8.13(m,1H)，8.05(s，1H)，7.47-7.38(brm,2H)，7.37-7.31(m,1H)，7.09-7.05(m,1H)，6.92-6.87(m,1H)，4.55-4.46(m,1H),3.88(s,3H),1.44(d,6H)；MS(ESI)m/ζ436.1(M+H+).实施例35采用通用方法C，将1-叔丁基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.Ig,0.54mmol)、实施例A10.15g，0.54mmol)、Et3N(0.23mL,1.62mmol)禾ΠDPPA(0.18mL,0.81mmol)混合，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc—CH2C12/MeOH)纯化，得到1_(1_叔丁基-5-氧代吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.138，50%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.35(d,J=5·6Ηζ，1Η)，8.29(brs,1H)，8.24(s,1H),8.15(t,J=9.2Hz,1H)，7.94(s,1H)，7.19(m,2H)，7·01(d，J=6.8Hz,1H)，6.95(m,1H)，6.64(m,1H)，4.14(m,1H)，3.84(s,3H)，3.71(m,1H)，3.22(dd,J=3.6禾Π10.4Hz,1Η)，2·60(m,1H)，2·07(m,1H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z:467·2(M+H+)·实施例36在RT向搅拌着的来自实施例35的1_(1_叔丁基_5_氧代吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(95mg，0.20mmol)的干燥THF(3ml)溶液加入1.OMLAH/THF(0.81ml,0.82mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。通过依次加入H2O(0.ImL)、3MNaOH(0.1ml)和H2O(0.3ml)小心淬灭，然后加入EtOAc。将混合物在室温下搅拌4小时。将溶液通过Celite垫过滤，并用EtOAc冲洗。将有机层干燥(Na2SO4),真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，溶解在CH3CNH20(112mL)中并冻干，得到1-(1-叔丁基吡咯烷-3-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(45mg，49%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.42(brs,1H),8.34(d,J=6.OHz,1H),8.24(s,1H),8.16(t,J=8.8Hz,1H)，7·94(s，1Η)，7·16(m，2H)，6.93(m，2Η)，6.63(dd,J=2.4和5.6Hz,1H)，4·05(m,1H)，3·84(s，3H)，2·3-2.8(m，4Η)，2.03(m,1H)，1.48(m,1H)，1.01(s，9H)；MS(ESI)m/ζ453.1(Μ+Η+)·实施例37采用与实施例21类似的方法，在60°C将实施例B25(16mg,0.091mmol)、来自实施例21的2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(35mg，0.095mmol)和N-甲基吡咯烷(lmg,0.012mmol)混合在1，4-二氧六环(0.8mL)中，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(281^，63%产率)。屯NMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.30(s，1Η)，8·79(s,1H)，8·68(s,1H)，8·47(s,1Η)，8·37(d,J=5.6Hz,1Η)，8.25(s，1Η)，8.22(t,J=9.4Hz,1Η)，7.96(s,1Η)，7.28(dd,J=12.3，1.9Hz,1Η)，7.23(s,1Η)，7·02(m,1Η)，6·67(m,1Η)，3·84(s，3H)，2·57(s，3H)；MS(ESI)m/z:487·2(Μ+Η.)·实施例38采用通用方法C，将实施例Β23(64mg,0.35mmol)、实施例A1(0.lg，0.35mmol)、Et3N(54yL，0.38mmol)DPPA(83yL，0.38mmol)混合，并通过反相柱色谱法(CH3CN/H20(0.1%TFA))纯化，得到1-(1_叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲的TFA盐。将该盐用EtOAc和NaHCO3处理，然后将溶液在RT下搅拌1小时。分离有机物，干燥(Na2SO4)并研磨(Et20)，得到1-(1_叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(55mg，35%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.38(brs，1H)，8.35(m,1H),8.30(m,IH),8.25(s，1H)，7.95(m，1H)，7.25(dd,J=2.4禾口12.0Hz,1H),7.20(d,J=2.OHz,1H)，7.00(m,1H),6.67(dd,J=2.4禾口5.6Hz,1H)，5·82(brs,1H)，3.84(s，3H)，2·36(s，3H)，1.54(s，9H)；MS(ESI)m/z464.2(Μ+Η.)·实施例40采用通用方法C，将实施例B26(70mh0.19mmol)和实施例Al(55mg，0.19mmol)在DPPA(55μL，0.21mmol)和(30μL，0.21mmol)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-(2_叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z646.3(M+H+)o然后将其用HCl(4.0M，在二氧六环中)处理，得到4-(2-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯HCl盐(67mg，56%产率)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.51(brs,1H)，9·31(brs,2H),8.68(brs,1H)，8·51(m，2H)，8.36(brs,1Η)，8.20(t,J=9.2Hz,1H)，7·65(brs,1Η)，7·41(brd,J=11.6Hz,1Η)，7·12(brd,J=9.6Ηζ,1Η)，7·06(brs,1Η)，3.95(m，4H)，3.90(s，3H)，3·26(m，4H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)m/z646.3(M+H+).实施例41采用通用方法C，将实施例B27(60mg,0.23mmol)和实施例Al(64mg,0.23mmol)在DPPA(57μL，0.23mmol)禾Π(36μL，0·23mmol)存在下混合，并将得到的产物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到1_(2_叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(94mg，76%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.95(brs,1H)，8·39(s,1H)，8·36(d,J=5.6Hz,1Η)，8·24(m，2H)，8·16(t,J=9.6Hz,1Η)，7·95(s，1Η)，7·24(dd,J=2·8和11.6Hz,1Η)，7.21(d，J=2.4Hz,1Η)，7·00(m,1Η)，6·66(dd,J=2·4和6·OHz,1Η)，3·84(s，3H)，3·71(m,4Η)，3·49(m，4H)m1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z:547.3(M+H+).实施例42将实施例Al(2.Og,7.04mmol)和饱和的NaHCO3水溶液(IOOmL)在EtOAc(IOOmL)中的混合物在冰浴中冷却，并用氯甲酸异丙烯酯(1.6mL，14.64mmol)处理。将反应混合物缓慢升温至RT过夜。分离有机层，并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4),真空下浓缩，并重结晶(乙醚)，得到2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(2.32g，90%产率)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.69(brs,1H)，8·38(d,J=5.6Hz,1H)，8·26(s,1H)，7.96(d,J=O.8Hz,1H)，7.67(brt，J=8.4Hz,1H)，7.27(d,J=2.4Hz,1H)，7.22(dd,J=11.2,2.4Hz,1H)，7.00(m,1H)，6.69(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)，4.74(m,1H)，4.72(s,1H)，3.84(s，3H)，1.92(s，3H)；MS(ESI)m/z:369.1(M+H+).将实施例B28(20mg，0.083mmol)、2-氟-4-(2_(l-甲基-IH-吡唑-4-基)批啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(30mg，0.083mmol)和N-甲基吡咯烷(lmg，0.012mmol)混合在THF(1.5mL)中，并在加盖小瓶中加热至55°C反应6天。加入1，8_二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1滴)，并将混合物在55°C再加热3h。真空中除去溶剂，并将残留物通过硅胶色谱法纯化。通过第二个反相色谱，得到1-(2-氟-4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)批啶-3-基)脲(16mg，35%产率)。1HNMR(400MHz,丙酮_d6)δ9.15(s，1Η)，8.81(s，1H)，8·61(s，1H)，8.59(s,1H)，8.40-8.31(m,3H)，8.13(s,1H)，8.04(s,1H)，7.94(s,1H)，7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=11.6,2.6Hz,1H),7.02(m,1H),6.71(dd,J=5·6，2.6Hz，lH)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)；MS(ESI):m/z553.2(M+H+).采用文中所述的合成步骤和方法以及本领域技术人员已知的方法，制备下列化合物1-(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3_甲基-4_(2_(1-甲基_1Η_吡唑_4_基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(3_甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、1-(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲、1-(2，3_二氟苯基)-3-(2-氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-环己基-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-环戊基-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-IH-吡唑-4-基)脲、1-(4_氯苯基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-3-(1-甲基环戊基)-IH-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲、1-(1_叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-环戊基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1-叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-丙基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-IH-吡唑-4-基)脲、1-环己基-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1_环己基-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1-环戊基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-(2，3-二氟~4~(2~(1~甲基-IH-吡唑~4~基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲、1-(3-氰基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2_氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟~4~(2~(1~甲基-IH-吡唑~4~基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(1_环戊基-IH-吡唑-4-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(3_异丙基异噁唑-5-基)脲、1-(2_氟-3-甲基-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶_3_基)脲、1-(2，3_二氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3_(5_异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-(2，3_二氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1-(5-氯吡啶-3-基)-3-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲和1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)脲。采用文中所述的合成步骤和方法以及本领域技术人员已知的方法，制备下列化合物1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑_3_基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)卩比啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑~5~基)吡啶~4~基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)口比啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2_氟苯基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-(氰基甲基)-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(4-(2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)_2，3_二氟苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(4-(2-(1-(氰基甲基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5_异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-丙基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(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3-氟_4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(6-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6_吗啉代苯并M噻唑-2-基)脲、1-(3_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3_(6-(4_甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(2-氧代-6-(吡咯烷-1-基)二氢吲哚-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(2-氧代-6-(哌啶-1-基)二氢吲哚-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6_吗啉代-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3_(6-(4_甲基哌嗪-1-基)-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)苯基)-3-(2_氧代-6-(吡咯烷-1-基)二氢吲哚-3-基)脲、1-(3-氟_4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2_氧代-6-(哌啶-1-基)二氢吲哚-3-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-吗啉代-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4_甲基哌嗪-1-基)-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-吗啉代喹啉-6-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4_甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(3-氟_4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)_3_(2_(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(3_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(3-氟-4-(2~(1~甲基-IH-口比唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(3_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3_(2_吗啉代喹啉-6-基)脲、1-(3_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(2-(4_甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1_甲基-IH-吡唑-5-基)脲、1-(2_氟-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)脲、1_(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-(氰基甲基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲、1-(4-(2-(1-(2_氨基-2-氧代乙基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)_2，3-二氟苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(4-(2-(1-(氰基甲基)-IH-吡唑-4-基)口比啶-4-基氧基)-2，3_二氟苯基)-3-(5_异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-丙基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5_异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(l-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)_2，3-二氟苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(4-(2-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2，3-二氟-4-(2-(1-(3-羟基丙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)-2-氟苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲、1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-(3-羟基丙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基吡啶-3-基)脲、1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)_2，3_二氟苯基)脲、I-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、I-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，3_二氟苯基)脲、1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(2，3_二氟-4-(2-(1-(3-羟基丙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲、1_(5-叔丁基吡啶-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-(3-羟基丙基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲和1-(5-叔丁基吡啶-3-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲。第4部分生物学数据Abl激酶(SEQIDNO1)测定通过追循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定Abl激酶(SEQIDNO1)的活性(例如Schindler等人·Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(在A34tlnm处降低)。反应混合物(100μ1)包含在含有0.2%辛基葡糖苷和3.5%DMSO的90mMTris缓冲液(pH7.5)中的Abl激酶(InM，来自deCodeGenetics的Abl)、肽底物(EAIYAAPFAKKK，0.2mM)、MgCl2(IOmM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(ImM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与Abl(SEQIDNO1)和其它反应试剂在30°C下孵育2小时然后加入ATP(500μM)以启动反应。在30°C下，在PolarstarOptima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围(timeframe)计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPadPrism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC5tl值。Abl激酶(SEQIDNO1)GTSMDPSSPNYDKffEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVffKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPlKffTAPESLAYNKFSIKSDVffAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQEAbl激酶(SEQIDNO2)测定通过追循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定T315IAbl激酶(SEQIDNO:2)的活性(例如Schindler等人·Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(在A34tlnm处降低)。反应混合物(100μ1)包含在含有0.2%辛基葡糖苷和DMSO的90mMTris缓冲液(pH7.5)中的Abl激酶(4·4ηΜ，来自deCodeGenetics的M315IAbl)、肽底物(EAIYAAPFAKKK，0.2mM),MgCl2(IOmM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(ImM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与T315IAbl(SEQIDNO2)和其它反应试剂在30°C下孵育1小时，然后加入ATP(500μM)以启动反应。在30°C下，在PolarstarOptima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测2小时。采用1.0小时至2.0小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPadPrism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC5tl值。AblT315I激酶(SEQIDNO2)GTSMDPSSPNYDKffEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVffKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPlKffTAPESLAYNKFSIKSDVffAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQEBCR-Ablp210~el4a2(SEQIDNO3)MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSV⑶IEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSV⑶ASRPPYRGRSSESSCGVD⑶YEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRV⑶LFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEffCEAQTKNGQGffVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVffAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALA⑶QPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQRBCR-Ablp210~el3a2(SEQIDNO:4)MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSV⑶IEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSV⑶ASRPPYRGRSSESSCGVD⑶YEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRV⑶LFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVffKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALA⑶QPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGWLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQRBCR-Ablpl90~ela2(SEQIDNO:5)MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSV⑶IEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSV⑶ASRPPYRGRSSESSCGVD⑶YEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDAEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEffCEAQTKNGQGffVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALA⑶QPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGWLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQRBCR-Ablp210~el4a2T315I(SEQIDNO:6)MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSV⑶IEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSV⑶ASRPPYRGRSSESSCGVD⑶YEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRV⑶LFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEffCEAQTKNGQGffVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVffAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALA⑶QPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQRBCR-Ablp210~el3a2T315I(SEQIDNO:7)MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSV⑶IEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSV⑶ASRPPYRGRSSESSCGVD⑶YEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRV⑶LFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVffKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALA⑶QPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGWLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQRBCR-Ablpl90~ela2(SEQIDNO:8)MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSV⑶IEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSV⑶ASRPPYRGRSSESSCGVD⑶YEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDAEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEffCEAQTKNGQGffVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTCDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALA⑶QPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGWLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQRC-Kit激酶(SEQIDNO9)测定通过追循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定C-Kit激酶(SEQIDNO9)的活性(例如Schindler等人·Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(在A340nm处降低)。反应混合物(100μ1)包含在含有0.2%辛基葡糖苷和DMSO的90mMTris缓冲液(pH7.5)中的c-Kit(cKIT残基T544-V976，来自ProQinase，5.4nM)、polyE4Y(lmg/ml)、MgCl2(IOmM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(ImM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与C-Met(SEQIDNO:9)和其它反应试剂在22°C下孵育<2min，然后加入ΑΤΡ(200μΜ)以启动反应。在30°C下，在PolarstarOptima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测0.5小时。使用O小时至0.5小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPadPrism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC5tl值。具有N-末端GST融合的c-Kit(SEQIDNO9)LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDE⑶KWRNKKFELGLEFPNLPYYID⑶VKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGG⑶HPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCY⑶LLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYWKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDVC-Met激酶(SEQIDNO:10)测定通过追循经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定C-Met激酶(SEQIDNO10)的活性(例如Schindler等人·Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(在A340nm处降低)。反应混合物(100μ1)包含在含有0.25mMDTT,0.2%辛基葡糖苷和DMSO的90mMTris缓冲液(pH7.5)中的C-Met(c-Met残基956-1390，来自Invitrogen,目录号#PV3143，6nM)、polyE4Y(lmg/ml)、MgCl2(IOmM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(ImM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与C-Met(SEQIDNO10)和其它反应试剂在22°C下孵育0.5h，然后加入ΑΤΡ(ΙΟΟμΜ)以启动反应。在30°C下，在PolarstarOptima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPadPrism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC5tl值。cMet激酶(SEQIDNO10)MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS表1生物学数据总结式I化合物的生物化学IC5q值<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>+++=<0.1μM；++=<1.0μM；+=<10μM;t<100μΜ；n/a=未能得到本文公开的其它化合物对于Abl酶的生物化学IC5tl值为至少10μΜ。细胞培养BaF3细胞(亲本或用下列转染的野生型p210BCR_Abl和Τ315Ιp210BCR_Abl，获自RichardVanEtten教授(新英格兰医学中心(NewEnglandMedicalCenter),Boston,ΜΑ)ο简单来讲，使细胞在补加有10%优等(characterized)胎牛血清(HyClone，Logan,UT)的RPMI1640中在37°C、5%CO2、95%湿度条件下生长。允许细胞扩展直至达到80%饱和，此时将它们传代培养或收获用于测定使用。细胞增殖测定将系列稀释的测试化合物分配到96孔黑色透明底平板(Corning，Corning,NY)中。对于每一细胞系，将细胞以每孔三千个细胞加至完全培养基中。将板在37°C、5%C02、95%湿度条件下孵育72小时。在孵育期结束之时，将CellTiterBlue(Promega，Madison，WI)加至每孔中，并在37°C、5%C02、95%湿度条件下再孵育4.5小时。然后采用544nM激发和612nM发射，在BMGFluostarOptima(BMG，Durham，NC)上对板进行读数。采用Prism软件(Graphpad,SanDiego,CA)分析数据，计算IC50值。表2:生物学数据总结式I化合物的全细胞抗增殖的IC5tl值<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>+++=<0.1μM；++=<1.0μM；+=<10μM<100μΜ；n/a=未能得到权利要求式Ia化合物并且其中吡啶环可以任选地被一个或多个R20基团取代；每个D单独地选自C、CH、C-R20、N-Z3和N，从而得到的环是吡唑；其中E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；E可以任选地被1或2个R16基团取代；其中A是选自下列的环体系苯基、萘基、环戊基、环己基、G1、G2和G3；G1是选自以下基团的杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基和苯并氧氮杂基；G3是选自以下基团的杂环基氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基和高托烷基；A环可以任选地被1或2个R2基团取代；X选自-O-、-S(CH2)n-、-N(R3)(CH2)n-、-(CH2)p-，并且其中X的-(CH2)n-、-(CH2)p-的碳原子可以被氧代或者一个或多个C1-C6烷基基团进一步取代；当A、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的sp2-杂化的碳原子时，每个sp2杂化的碳原子可以任选被Z1取代基取代；当A、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的sp3-杂化的碳原子时，每个sp3杂化的碳原可以任选被Z2取代基取代；当A、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的氮原子时，每个氮原子可以任选被Z4取代基取代；每个Z1各自独立地选自C1-6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-(CH2)nOH、氧代、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2N(CH2)n-、(R3)2N(CH2)n-、(R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n-、(R4)2N(CH2)qO(CH2)n-、(R3)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、-(R4)NC(O)R8、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R8、-O(CH2)qOC1-C6烷基、-SO2R3、-SOR4、-C(O)R8、-C(O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-N(R3)(CH2)qO-烷基、-N(R3)(CH2)qN(R4)2、硝基、-CH(OH)CH(OH)R4、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)N(R4)2、-NHC(＝NH)R8、R17取代的G3、R17取代的吡唑基和R17取代的咪唑基；在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z2各自独立地选自芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O(CH2)n-、(R3)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-C1-C6烷基-、羧基、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH和＝N(OR6)；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z3各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-C(O)R8、R5C(O)(CH2)n-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、R8C(O)N(R4)(CH2)q-、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-(CH2)qN(R3)2和-(CH2)qN(R4)2；每个Z4各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-7烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基-(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8和-COR8；在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个R2选自H、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基-和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基-、羟基取代的支链C3-C8烷基-、氰基取代的C1-C6烷基-、氰基取代的支链C3-C8烷基-、(R3)2NC(O)C1-C6烷基-和(R3)2NC(O)C3-C8支链烷基-；其中每个R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8环烷基；每个R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链C3-C7烷基、支链的羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的二羟基C1-C6烷基-、-(CH2)pN(R7)2、-(CH2)pC(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)OR3和R19取代的C3-C8环烷基-；每个R5各自独立地选自并且其中符号(##)是连接至Z3的位点；每个R6各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和R19取代的C3-C8环烷基-；每个R7各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链C3-C7烷基、支链的羟基C2-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH2)nC(O)OR3、R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nR17；每个R8各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、R19取代的C3-C8环烷基-、-OH、C1-C6烷氧基、-N(R3)2和-N(R4)2；每个R10各自独立地选自-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(O)N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；每个R16各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、R3取代的C2-C3炔基-和硝基；每个R17各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2和硝基；每个R19各自独立地选自H、OH和C1-C6烷基；每个R20各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2和硝基，并且其中两个R4基团各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C6烷基、羟基烷基-和烷氧基烷基并且连接到同一个氮杂原子，它们可以环化形成C3-C7杂环基环；k是0或1；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3；v是1或2；m是0-2；以及上述化合物的立体异构体、区域异构体和互变异构体。F2008800207141C00011.tif,F2008800207141C00021.tif,F2008800207141C00022.tif,F2008800207141C00023.tif,F2008800207141C00024.tif,F2008800207141C00025.tif,F2008800207141C00026.tif,F2008800207141C00027.tif,F2008800207141C00041.tif2.权利要求1的化合物，其中<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中符号η表明连接至吡啶环的位点。3.权利要求2的化合物，其具有式Ib的结构(<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中A是吡唑的任何可能的异构体。4.权利要求3的化合物，其具有式Ic的结构<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>5.权利要求3的化合物，其具有式Id的结构<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>6.权利要求3的化合物，其具有式Ie的结构<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>7.权利要求2的化合物，其具有式If的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>8.权利要求2的化合物，其具有式Ig的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A选自苯基和吡啶的任何可能的异构体。9.权利要求8的化合物，其具有式Ih的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>10.权利要求8的化合物，其具有式Ii的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>11.权利要求2的化合物，其具有式Ij的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.权利要求11的化合物，其具有式Ik的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>13.治疗哺乳动物疾病的方法，其中所述疾病病因或恶化至少部分是由c-Abl激酶、bcr-Abl激酶、Flt_3激酶、VEGFR-2激酶突变体、c_Met、PDGFR-α激酶、PDGFR-β激酶、HER-I、HER-2、HER-3、HER-4、FGFR、c_Kit、其致癌形式、其异常融合蛋白以及前述的任何一种的多形体的激酶活性介导的，所述方法包括将权利要求1的化合物给药至哺乳动物的步骤.14.权利要求13的方法，其中所述激酶选自bcr-Abl融合蛋白激酶p210、bcr-Abl融合蛋白激酶P190、在p210的Abl激酶域带有T315I看门突变的bcr-Abl融合蛋白激酶、在P190的Abl激酶域带有T315I看门突变的bcr-Abl融合蛋白激酶和任何上述激酶的其它bcr-Abl多形体。15.权利要求14的方法，其中所述bcr-Abl融合蛋白激酶p210具有SEQIDNO:3和SEQIDNO:4；其中所述bcr-Abl融合蛋白激酶pl90具有SEQIDNO:5；其中所述在Abl激酶域带有T315I突变的bcr-Abl融合蛋白激酶p210具有SEQIDNO6和SEQIDNO7；且其中所述在Abl激酶域带有T315I突变的bcr-Abl融合蛋白激酶pl90具有SEQIDNO:8。16.权利要求13的方法，其中所述激酶选自cKit蛋白激酶、PDGFR-α激酶和任何前述激酶的任何融合蛋白、突变体和多形体。17.权利要求13的方法，其中所述激酶选自c-Met蛋白激酶和任何前述激酶的任何融合蛋白、突变体和多形体。18.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体，任选地包含选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。19.治疗患有疾病的个体的方法，所述疾病选自癌症、过度增生性疾病、代谢疾病、神经变性疾病或特征为血管发生的疾病，例如实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括视网膜病、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性和嗜酸细胞增多综合征、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病，或由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病，所述方法包括将权利要求1的化合物施用至所述个体的步骤。20.权利要求19的方法，将所述化合物通过选自口服、胃肠外、吸入和皮下的方法施用。全文摘要本发明的化合物可用于治疗哺乳动物癌症且特别是人类癌症，包括但不限于恶性的、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括多种视网膜病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。文档编号A61K31/506GK101801383SQ200880020714公开日2010年8月11日申请日期2008年4月18日优先权日2007年4月20日发明者D·L·弗林,M·D·考夫曼,P·A·派提罗申请人:迪赛孚尔制药有限公司