专利名称：皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种皮肤外用剂，其含有将内包有油溶性药剂的蜡以固体 半固体 状微细分散于水系分散介质中而成的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。本发明尤其涉 及通过控制油溶性药剂的释放速度以提高缓释性效果从而抑制了皮肤刺激、安全、使用性 (水润性)优异且稳定性优异的皮肤外用剂。
背景技术：
以往，在皮肤外用剂、化妆品等中配合视黄醇(=维生素A)、视黄醇衍生物等油溶 性药剂时，仅限于高粘度且常温下为液状的高油分配方的剂型。例如专利文献1中记载了 将含有水溶性或水分散性的有效物质的固体相以微粒状态分散于油相中而成的油性组合 物，记载了前述油相中可含有油溶性有效物质(生育酚、维生素A等)。但该专利文献1的油 性组合物中油相(乳化剂、油性成分)为高度配合，存在无法获得水润的使用感触的问题。 另一方面，降低体系中的油分量时，水润的使用感触方面得到改良，但油溶性药剂对皮肤的 分配量相对地增多，在皮肤刺激性方面存在问题。更具体而言，视黄醇、视黄醇衍生物等油 溶性药剂具有皮肤刺激性，在低油分配方的体系中，难以控制油溶性药剂在油分中的分配， 担心向皮肤中的渗透量变多而对皮肤的刺激增大，安全性方面存在问题。另一方面，本申请人提出了如下技术在化妆品中，为了消除配合蜡导致的发粘、 刺眼等缺点，而将蜡微细分散于溶剂中作为蜡乳液来使用，从而获得消除了上述缺点且稳 定性、安全性也优异的蜡的微细分散组合物(例如参照专利文献2 4)。但是，专利文献 2 4中记载的蜡的微细分散组合物均是为了利用蜡自身所具有的抛光、保形性等效能而 应用于固发液、发用摩丝等毛发化妆品、抛光剂中，这些专利文献中没有记载并暗示本发明 那样的通过控制油溶性药剂的释放速度来提高缓释性、抑制对皮肤的刺激的效果。另外专利文献5 6中也记载了含有蜡的微分散体的毛发化妆组合物，但这些专 利文献5 6中公开的技术也是为了利用蜡自身所具有的抛光、保形性等效能来应用于固 发液、发用摩丝等毛发化妆品、抛光剂中，没有记载并暗示本发明那样的通过控制油溶性药 剂的释放速度来提高缓释性、抑制对皮肤的刺激的方案。专利文献1 日本特开平11-113487号公报(段落号
等)专利文献2 日本特开平10-324617号公报专利文献3 日本特开平11-286418号公报专利文献4 日本特开平11-263915号公报专利文献5 日本特开平4-230616号公报专利文献6 日本特开平3-2112号公报
发明内容
发明要解决的问题本发明是鉴于上述以往的问题而进行的，其目的在于提供一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂通过控制油溶性药剂的初期渗透速度进行缓释来降低皮肤刺激，且具有水润的 感触，安全性优异，且稳定性也优异。用于解决问题的方案本发明人等为了解决上述问题而重复进行了深入研究，结果发现，通过使油溶性 药剂内包于微细蜡中，并将其分散于水系分散介质中，换言之将油溶性药剂用微细蜡包覆， 控制这种结构即被微细蜡内包的油溶性药剂向蜡外部的渗透速度，使油溶性药剂成分进行 缓释，由此，可获得对皮肤没有刺激性、安全且具有水润的感触的组合物，从而完成了本发 明。即，本发明提供一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂含有含油溶性药剂的蜡的微细 分散组合物，前述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有固体 半固体的蜡、非离子表 面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上，其通 过蜡内包油溶性药剂并以固体 半固体状微细分散于水系分散介质中而成。上述中，优选的方案是，油溶性药剂为选自维生素A及其衍生物、维生素B2衍生 物、维生素B6衍生物、维生素D及其衍生物、维生素E及其衍生物、必需脂肪酸、泛醌及其衍 生物、维生素K类、间苯二酚衍生物、甘草亭酸及其衍生物、油溶性的维生素C衍生物、甾族 化合物、烟酸苄酯、三氯均二苯脲、三氯羟基二苯基醚、甘草亭酸硬脂酸酯、Y “谷维素及二 丁基羟基甲苯中的1种或2种以上。此外，优选的方案是，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中的全部非离子表面 活性剂的加权平均HLB为10 15。此外，优选的方案是，作为非离子表面活性剂，含有选自聚氧乙烯烷基醚类、聚氧 乙烯聚氧丙烯烷基醚类、聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类及聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖 麻油及其衍生物中的1种或2种以上。此外，优选的方案是，作为非离子表面活性剂，含有聚氧乙烯烷基醚类和/或聚氧 乙烯聚氧丙烯烷基醚类、和聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类。此外，优选的方案是，聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类为选自下述 式(I )和/或下述式(II )所示的化合物中的1种或2种以上。 〔式(I)、( II )中，R表示碳原子数12 24的烷基或链烯基，m表示5 30的 数，η表示O 5的数。〕此外，上述中，优选的方案是，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物如下获得将 含有常温下为固体 半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂且非离 子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上的体系加热至蜡的熔点以上、熔化温度范围内，经历 熔化状态后，冷却至常温而获得。
发明的效果根据本发明，可提供一种皮肤外用剂，其通过控制油溶性药剂的释放速度以提高 缓释性效果来抑制皮肤刺激，安全，使用性(水润性)优异，且稳定性优异。
图1是表示实施例4的油溶性药剂的渗透量控制效果的图表。
具体实施例方式以下，对本发明进行详细说明。另夕卜，以下的记载中，“Ρ0Ε”表示聚氧乙烯，“POP”表示聚氧丙烯。[含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物]本发明的皮肤外用剂中使用的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有常温下 为固体 半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，其通过蜡内包油溶 性药剂并以固体 半固体状微细分散于水系分散介质中而成。〈蜡〉本发明中使用的蜡在常温下呈固体 半固体的性状，作为具体例子，可列举出蜂 蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡、白蜡、鲸蜡、褐煤蜡、米糠蜡、羊毛脂、木棉蜡、木 蜡、乙酰化羊毛脂、液状羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、霍 霍巴蜡、硬质羊毛脂、紫胶蜡、蜂蜡、微晶蜡、石蜡、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、 POE胆固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、氢化蓖麻油、凡士林、POE氢化羊毛 脂醇醚等。但并不限定于这些例子。另外，这些蜡可以混合使用，即使混合其他固体状或液状油分等也能以在常温下 为固体 半固体状的范围内使用。作为这种油分，可列举出以下物质。但并不限定于这些例子。作为液体油脂，有鳄梨油、山茶油、海龟油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜 籽油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉籽油、 紫苏子油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油、米糠油、泡桐油、日本桐油、霍霍巴油、胚芽油、 三甘油(triglycerol)、三辛酸甘油酯、季戊四醇四辛酸酯、三异棕榈酸甘油酯等。作为固体油脂，有可可脂、椰子油、氢化椰子油、棕榈油、棕榈仁油、木蜡核油、氢化 油等。作为烃油，有液体石蜡、地蜡、角鲨烯、姥鲛烷、石蜡、角鲨烷等。本发明中的蜡的配合量优选在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物总量中为 0.01 25质量％，特别优选为0. 1 15质量％。不到0.01质量％时，难以内包充分量的 油溶性药剂，另一方面，配合超过25质量％时，难以调制制剂。另外，从水润的使用感触的方面出发，油分在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合 物中优选为0. 1 5质量％左右。〈非离子表面活性剂〉作为非离子表面活性剂，只要是化妆品中通常能够使用的非离子表面活性剂，则 没有特别限定，本发明中，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中的全部非离子表面活性 剂的加权平均HLB(hydrophile lipophile balance，亲水亲油平衡值)优选为10 15，更
5优选HLB为11 14，特别优选HLB为12 13。通过使用HLB在上述范围的非离子表面活 性剂，可获得在高温状态(例如蜡的熔点以上的熔化温度范围)下熔化的透明的组合物。 HLB通过下述数学式1所示的川上式进行计算。[数学式1]HLB = 7+11. 7 · log(MW/M0)(其中，MW表示亲水基部分的分子量，MO表示亲油基部分的分子量)。本发明中，作为非离子表面活性剂，尤其优选使用选自POE烷基醚类、POE-POP烷 基醚类、POE甘油醚脂肪酸酯类、及POE蓖麻油或POE氢化蓖麻油及其衍生物中的1种或2 种以上。其中，若使用POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类，则所调制的内包有油溶性药剂的 蜡的微细分散物经时稳定性良好，随着时间的推移微细颗粒的聚集等引起的外观变化(透 明性的降低)、分散颗粒的分层得到改善，因此更优选。另外，如后所述，优选通过下述方法获得本发明中使用的含油溶性药剂的蜡的微 细分散组合物加热将蜡熔化后，冷却至常温，得到蜡的微细分散物，作为非离子表面活性 剂，通过同时使用选自POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类中的1种或2种以上以及POE甘油 醚脂肪酸酯类，从而能够格外提高蜡的熔化速度，可实现制造效率的提高。作为上述POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类，优选使用选自下述式(I )和/或下 述式(II )所示的化合物中的1种或2种以上。 〔式(I)、( II )中，R表示碳原子数12 24的烷基或链烯基，m表示5 30的 数，η表示O 5的数。〕作为这种POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类，可列举出例如POE月桂醚、POE鲸蜡 醚、POE硬脂醚、POE油基醚、POE山嵛醚、POE癸基十四烷基醚、POE单丁基醚、Ρ0Ε2-癸 基十四烷基醚、POE氢化羊毛脂、POE甘油醚、POE-POP月桂醚、POE-POP鲸蜡醚、POE-POP 硬脂醚、POE-POP油基醚、POE-POP山嵛醚、POE-POP癸基十四烷基醚、POE-POP单丁基醚、 Ρ0Ε-Ρ0Ρ2-癸基十四烷基醚、POE-POP氢化羊毛脂、POE-POP甘油醚等。作为上述POE甘油醚脂肪酸酯类，可列举出例如POE甘油醚单硬脂酸酯、POE甘油 醚单异硬脂酸酯、POE甘油醚三异硬脂酸酯等。作为上述POE蓖麻油或POE氢化蓖麻油及其衍生物，可列举出例如POE蓖麻油、 POE氢化蓖麻油、POE氢化蓖麻油单异硬脂酸酯、POE氢化蓖麻油三异硬脂酸酯、POE氢化蓖 麻油单焦谷氨酸单异硬脂酸二酯、POE氢化蓖麻油马来酸酯等。本发明中除上述以外的非离子表面活性剂也可任意使用，可列举出例如POE山梨 糖醇酐单油酸酯、POE山梨糖醇酐四油酸酯等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯类；POE山梨糖醇 POE山梨糖醇单月桂酸酯、POE山梨糖醇单油酸酯、POE山梨糖醇五油酸酯、POE山梨糖醇单硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯类；POE单油酸酯、二硬脂酸乙二醇酯等POE脂肪酸酯 类；POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚、POE 二壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类；Pluronic等 Pluronic类；Tetronic等四POE-四POP乙二胺缩合物类；POE山梨糖醇蜂蜡等POE蜂蜡/ 羊毛脂衍生物；椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等链烷醇 酰胺；POE丙二醇脂肪酸酯、POE烷基胺、POE脂肪酸酰胺、蔗糖脂肪酸酯、POE壬基苯基甲醛 缩合物、烷基乙氧基二甲基氧化胺、三油基磷酸等。本发明中的非离子表面活性剂/蜡的配合比率优选在含油溶性药剂的蜡的微细 分散组合物总量中为1.0以上(质量比)，更优选为1. 1以上。该质量比小于1.0时，难以 获得稳定性良好的组合物。另外，上述质量比的上限没有特别限定，优选为5. O左右以下， 更优选为3. O左右以下。若该质量比的值过大，则使用感触容易变差。<水系分散介质>本发明中，上述蜡以微粒的形式微细分散于水系分散介质中。作为该水系分散 介质，可以单独使用水，或者，也可以使用水与乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1， 3_ 丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘多糖(mucoitin sulfate)、栝楼仁酸、去端肽胶原、胆留醇基-12-羟基硬脂酸酯、乳酸钠、胆汁酸盐、短链可 溶性胶原、二甘油(EO)PO加成物、刺梨提取液、欧蓍草提取液、草木樨提取液等的混合液。 另外，蜡微粒(=微细的蜡)优选以粒径500nm以下的微细蜡分散于水系溶剂中。<油溶性药剂>作为本发明中通过内包于微细蜡中从而具有缓释效果而被皮肤吸收的油溶性药 剂，可列举出例如油溶性的美白剂、保湿剂、抗炎症剂、抗菌剂、激素剂、维生素类、各种氨基 酸及其衍生物、酶、抗氧化剂、生毛剂、紫外线吸收剂等药剂成分。具体而言，可列举出维生 素A(=视黄醇)及其衍生物(例如视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯等)、维生素B2衍生物 (例如核黄素醋酸酯等)、维生素B6衍生物(例如吡哆醇二辛酸酯、吡哆醇二棕榈酸酯、吡 哆醇二月桂酸酯等)、维生素D(=钙化醇)及其衍生物(例如麦角钙化醇、胆钙化醇等)、 维生素E(=生育酚)及其衍生物〔例如维生素E乙酸酯(=生育酚乙酸酯)等〕、必需脂肪 酸〔例如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、及含有它们的植物 提取物(例如柏子仁等)等〕、泛醌(=辅酶Q10)及其衍生物、维生素K类(例如叶绿醌、 维生素K2 (menaquinone)、甲萘醌等)、间苯二酚衍生物(例如4_烷基间苯二酚衍生物和/ 或其盐等)、甘草亭酸及其衍生物(例如甘草亭酸硬脂酸酯等)、油溶性的维生素C衍生物 〔例如维生素C 二棕榈酸酯(=二棕榈酸抗坏血酸酯)、硬脂酸抗坏血酸酯等〕、留族化合物 (例如女性激素、男性激素等)、烟酸苄酯(生毛剂成分)、三氯均二苯脲(杀菌剂成分)、三 氯羟基二苯基醚(防腐剂成分)、Y-谷维素(抗氧化剂成分)、二丁基羟基甲苯(抗氧化 剂成分)、作为紫外线吸收剂的辛基甲氧基肉桂酸酯、4-(1，1_ 二甲基乙基)-4’ -甲氧基苯 甲酰基甲烷及2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯(Octocrylene)等。但并不限定 于这些例子。油溶性药剂可以使用1种或2种以上。本发明中的油溶性药剂的配合量，优选在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物总 量中为0.0001 10质量％，特别优选为0.001 5质量％。小于0.0001质量％时，难以 充分发挥油溶性药剂的效果，另一方面，即使配合超过10质量％，也不能期待与配合量的 增加相当的效果的进一步提高。
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<制造方法>在本发明中使用的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中，蜡内包油溶性药剂并 以固体 半固体状微细分散于水系分散介质中。这种蜡组合物的制造方法没有特别限定， 可列举出以下所示的制造方法作为优选例。S卩，为如下制造方法将含有蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质、油溶性药剂的 体系加热至蜡的熔点以上、熔化温度范围内，经历熔化状态后，冷却至常温而获得。作为更 具体的优选方案，例如，将非离子表面活性剂、根据期望的多元醇溶解于离子交换水中，加 热至85 95°C，再添加蜡(例如巴西棕榈蜡等)，螺旋桨式搅拌30分钟 2小时左右，确 认到熔化状态后，添加油溶性药剂，然后用冰冷却，得到含油溶性药剂的蜡的微细分散组合 物。此时，如上所述，作为非离子表面活性剂，可以将选自POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类 中的1种或2种以上与POE甘油醚脂肪酸酯类同时使用，从而可格外提高蜡的熔化速度，可 实现制造效率的提高。由此，在水分散介质中以油溶性药剂被内包于微细蜡内的形态分散。 另外，该具体例子中所示的条件当然并不限定制造方法。除上述制造方法以外，也可以在蜡的熔点以上用高剪切力乳化机来调制含有蜡、 非离子表面活性剂、水系分散介质、油溶性药剂的体系。使用可赋予强有力的剪切力的乳化 机、例如高压均化器时，优选在400个大气压以上的压力下进行乳化，进一步优选在蜡的熔 点以上的温度下在600个大气压以上的压力下进行乳化。[皮肤外用剂]本发明的皮肤外用剂含有上述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。发明的皮肤 外用剂中，除含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物以外，还可根据需要适当配合通常皮肤 外用剂等化妆品中可添加的成分。作为这样的任意添加成分，可列举出例如多元醇(甘油 等)等保湿剂、香料、PH调节剂、防腐剂、各种粉末、水溶性高分子(例如天然的水溶性高分 子、半合成的水溶性高分子、合成的水溶性高分子、无机的水溶性高分子等)、硅酮系化合物 等，但并不限定于这些例子。具体而言，本发明皮肤外用剂适合用作化妆水、乳液状美容液、凝胶状美容液、护 肤膏等。剂型可以列举出透明 半透明的微分散化妆水、增稠了的凝胶等作为优选例。但 并不限定于这些例子。实施例以下列举出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施 例。关于配合量，只要没有特别说明，以该成分相对于所配合的体系的质量％表示。[实施例1非离子表面活性剂的合适的HLB]在下述基本配方1中，按照表1所示改变非离子表面活性剂的HLB，调查其乳化状 态，对非离子表面活性剂的合适的HLB进行研究。<基本配方1>巴西棕榈蜡10质量％视黄醇0.1质量％非离子表面活性剂(表1所示的各非离子表面活性剂)13. 5 质量 ％离子交换水剩余部分
总计100质量％(试验方法)调制下述表1所示组成的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。即，将表面活性 剂溶解于离子交换水中，加热至85 95°C，添加巴西棕榈蜡，螺旋桨式搅拌约2小时。进而 添加视黄醇，螺旋桨式搅拌约10分钟。其后，用冰冷却，得到组合物。将这些组合物在室温下静置1小时后，目视观察外观(乳化状态)。结果示于表1 中。[表 1] 由表1的结果可知，非离子表面活性剂的HLB为10以上且小于等于15时，可形成 均勻的乳化体系。另外，非离子表面活性剂的HLB为11 14时，可获得透明 半透明的单 液相(singleliquid phase)体系，特别是确认到为了获得透明体系，HLB为12 13。[实施例2非离子表面活性剂的种类和体系的分散状态]上述基本配方1中，作为非离子表面活性剂，使用POE直链烷基醚、POE支链烷基 醚，通过改变其POE加成摩尔数，从而使HLB在9 15之间变化，根据下述评价基准评价体 系的分散状态。结果示于表2中。(试验方法)将表面活性剂溶解于离子交换水中，加热至85 95°C，添加巴西棕榈蜡，螺旋桨 式搅拌约2小时。进而添加视黄醇，螺旋桨式搅拌约10分钟。其后，用冰冷却，得到含油溶 性药剂的蜡的微细分散组合物。将这些组合物在室温下静置1小时后，目视观察外观。结果示于表2中。(评价)〇形成透明的单液相Δ 半透明或显示均勻的膏状X 分离。[表 2]
O η=20
(n: POE加成靡尔勤由表2所示的结果可知，单独使用各非离子表面活性剂时，大概HLB为12 13时 可形成透明的单液相。另外确认，也可以组合使用多种非离子表面活性剂。[实施例3经时稳定性]下述基本配方2中，按照下述表3所示改变非离子表面活性剂，根据下述评价基准 对体系的稳定性进行评价。<基本配方2>巴西棕榈蜡10质量％视黄醇(表3所示的配合量)非离子表面活性剂(表3所示的各非离子表面活性剂)15 质量 ％离子交换水剩余部分总计100质量％
10
(试验方法)将表面活性剂溶解于离子交换水中，加热至85 95°C，添加巴西棕榈蜡、视黄醇， 螺旋桨式搅拌约2小时。其后，用冰冷却，调制透明单液相的含油溶性药剂的蜡的微细分散 组合物。目视观察将该组合物(试样1 8)在50°C下放置1周后的状态，利用下述评价基 准评价经时稳定性。结果示于表3中。(评价)〇与刚调制后没有不同，状态没有变化X 分离。[表 3] 由表3所示的结果可知，非离子表面活性剂/蜡(质量比)小于1的试样7产生 分离，无法得到良好的稳定性。[实施例4油溶性药剂(生育酚乙酸酯)释放控制效果]按照下述表4所示的配方调制含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物(试样X Z)，进行生育酚乙酸酯的皮肤渗透量的评价。关于生育酚乙酸酯的皮肤渗透量的评价，在刚 将各试样涂布到皮肤上后 经过20小时之间，每5小时进行测量。结果示于图1中。另外， 试样X Z的稳定性均良好。[表4] 如图1所示，与试样X所表示的、油相在常温下为液体状态的通常的0/W乳化物相 比，试样Y和试样Z的蜡的微细分散物能够有效地控制初期渗透量，渗透到皮肤中的生育酚
乙酸酯量大体上保持一定。[实施例5 8、比较例1 2皮肤刺激和使用性的评价]调制下述表5所示组成(实施例5 8、比较例1 2)的试样，通过20名专业评 委将上述试样涂布到皮肤上，利用下述评价基准进行皮肤刺激性和使用感触的评价。结果 示于表5中。另外，实施例5 8、比较例1 2的稳定性均良好。(皮肤刺激性评价)〇20人中15人以上回答没有皮肤刺激Δ 20人中10 14人回答没有皮肤刺激X 20人中9人以下回答没有皮肤刺激。(水润性)〇20人中15人以上回答水润Δ 20人中10 14人回答水润X 20人中9人以下回答水润。[表5] [实施例9、比较例3蜡的熔化速度]将下述表6中表面活性剂、二丙二醇溶解于离子交换水中，加热至85 95°C，添加 巴西棕榈蜡，进行螺旋桨式搅拌，测定至巴西棕榈蜡熔化为止的时间。结果示于表6中。[表6] 由表6的结果可知，同时使用P0E(20)山嵛醚和P0E(20)甘油醚异硬脂酸酯作为 非离子性表面活性剂的实施例9，与仅使用P0E(20)山嵛醚1种的比较例3相比，能够大幅 度缩短蜡熔化的时间。[实施例10 11油溶性药剂(视黄醇)的残存率]调制下述表7所示组成的试样，在50°C下保存2个月后，通过下述方法测定油溶性 药剂(视黄醇)的残存率。结果示于表7中。
(视黄醇残存率测定法)精密称量实施例10、11的各试样各0.5g，分别添加5mL 二甲苯，在水浴上加热后， 分散，添加二丁基羟基甲苯的丙酮溶液(0. 5% )30mL，进一步加热至约80°C后，放置冷却至 常温，分别准确量取添加5mL甘草酸硬脂酯内标溶液(=精密称量约2g甘草酸硬脂酯，添 加丙酮使其溶解，准确制成3000mL的溶液)并混合。各取样2μ L该混合液作为试验溶液， 求出视黄醇的峰面积相对于内标物质的峰面积的峰面积比，由预先制作的标准曲线求出质 量比，利用下述数学式2所示的式子求出视黄醇的量(IU/g)。[数学式2]视黄醇的量(IU/g)=(由标准曲线求得的质量比X内标溶液5mL中的甘草酸硬 脂酯的量(mg) X定量用视黄醇的国际单位(IU/g))/(本品的取样量(g) X 1000)〈试验条件〉检测器紫外分光光度计(测定波长0 10分钟280nm，10分钟以后254nm)柱在内径3. 0mm、长度50mm的不锈钢管中填充用硅酮树脂包覆处理后再化学键 合十八烷基而得到的3 μ m的硅胶。柱温度40°C左右的恒定温度流动相A 水流动相B:甲醇流动相的送液如下所示改变流动相A及B的混合比进行浓度梯度控制。注入后0 5分钟流动相A 15 — 0、流动相B 85 — 100注入后经过5分钟以后流动相A 0、流动相B 100另外，关于流量，注入后0 5分钟，为每分钟0. 4mL左右的恒定量，经过5分钟后， 为每分钟0. 6mL左右的恒定量。〈标准曲线的制作〉精密称量约0. Ig定量用视黄醇，添加二丁基羟基甲苯的丙酮溶液(1 — 200)使其 溶解，准确制成200mL。分别准确取该溶液0. lmL、0. 25mL、0. 5mL和lmL，分别准确添加甘草 酸硬脂酯内标溶液各5mL，添加二丁基羟基甲苯的丙酮溶液(1 — 200)，制成40mL，作为标准 曲线用标准溶液。取标准曲线用标准溶液5μ L，在上述试验条件下进行试验，以所得到的色 谱图的峰面积比(视黄醇/内标物质)为横轴，以质量比(视黄醇/内标物质)为纵轴，制 作标准曲线。[表7] 由表7的结果可知，同时使用POE(20)山嵛醚和POE(20)甘油醚异硬脂酸酯作为 非离子性表面活性剂时，即使在50°C下保存2个月后，油溶性药剂(视黄醇)的配合量为 0. 01质量％、0. 1质量％时均显示出良好的残存率。以下进一步示出本发明的配方例。[配合配方例1化妆水](配合成分)(1)巴西棕榈蜡(2) POE (20)山嵛醚(3)视黄醇(4) 二丁基羟基甲苯(5)生育酚乙酸酯(6)甘油(7)离子交换水(8)香料(9)苯氧基乙醇(制法)将⑴ (5)及(8)、(6)和(7)的一部分在约95°C下搅拌混合，带有透明性后，用 冰冷却，得到蜡的微细分散物后，将该蜡的微细分散物添加到(6)和(7)的剩余部分与(9)
(质量％) 1. 5 1. 8 0. 1 0. 05 0. 05
5
剩余部分 适量 0. 5的混合物中，得到化妆水。
配合配方例2 化妆水]
配合成分)(质量％)
1)巴西棕榈蜡1. 5
2)POE(10)山嵛醚0. 9
3) POE (30)山嵛醚0. 9
4) POE (30)甘油醚异 更脂酉頻旨0. 05
5)小烛树蜡0. 5
6)离子交换水剩余部分
7)视黄醇乙酸酯0. 05
8)异丁基间苯二酚0. 3
9)维生素C 二棕榈麵■旨0. 05
10)对羟基苯甲酸酯0. 3
11) 二丙二醇5
制法)
^⑴与⑵ ⑷、(6)、(11)的一部分在约95°C下搅拌混合，带有透明性后添加(7) 9)的一部分，用冰冷却，得到作为蜡的微细分散物的药剂组合物Α。另一方面，将(5)与(2 (4)的剩余部分及(6)、(11)的一部分在95°C下搅拌混合，带有透明性后添加(7) (9的剩余部分，用冰冷却，得到作为蜡的微细分散物的药剂组合物B。将(6)、(11)的剩余部分与(10)混合，进一步混合A和B，得到的蜡组成不同的化妆水。
配合配方例3 抗老化化妆水]
配合成分)(质量％)
1)巴西棕榈蜡1. 5
2)POE(10)山嵛醚0. 1
3) POE (20)山嵛醚2
4) POE (30)山嵛醚0. 1
5)POP(I)POE(15)山嵛醚0. 2
6) POE (20)甘油醚异 更脂酉頻旨0. 2
7) POE (60)氢化蓖麻油0. 2
8)视黄醇0. 01
9)视黄醇乙酸酯0. 01
10)视黄醇棕榈酸酯0. 01
11) α-生育酚0. 01
12)生育酚乙酸酯0. 05
13) 二丁基羟基甲苯0. 02
14)抗坏血酸钠0. 1
15)抗坏血酸磷酸钠0. 01
16)抗坏血酸-2-葡)|瘡苷0. 5
17)凝血酸2
(18)赤藓糖醇0．0l
(19)木糖醇0．0l
(20)甘油5
(21)二丙二醇5
(22)POE—POP二甲基醚0．5
(23)苯氧基乙醇0．5
(24)乙二胺四乙酸三钠0．02
0] (25)柠檬酸适量
、] (26)柠檬酸钠适量
2] (27)氢氧化钾适量
3] (28)甲基聚硅氧烷2
4] (29)山嵛醇0．1
5] (30)硬脂酰基甲基牛磺酸钠0．05
6] (31)乙醇5
7] (32)香料适量
8] (33)离子交换水剩余部分
9] [配合配方例4美白凝胶]
(配合成分)(质量％)
] (1)巴西棕榈蜡0．5
(2)小烛树蜡0．3
(3)米糠蜡0．2
(4)蜂蜡0．1
(5)微晶蜡0．1
(6)石蜡0．1
(7)凡士林0．1
(8)山嵛醇0．1
(9)硬脂醇0．03
(
] (11)POE(20)山嵛醚1．5
(12)POE(30)山嵛醚0．1
(13)POE(20)甘油醚异硬脂酸酯0．1
(14)视黄醇棕榈酸酯0．0l
(15)o一生育酚0．0l
(16)四异棕榈酰基抗坏血酸(一油溶性维生素C)0．0l
(17)异丁基间苯二酚0．0l
(18)亚油酸0．03
(19)亚麻酸0．02
(20)抗坏血酸磷酸钠0．0 l
] (21)抗坏血酸磷酸镁0．01
(22)抗坏血酸2-葡糖苷 2(23)乙基抗坏血酸 0.01(24)泛醇乙醚(panthotenyl ethyl ether) 1
(25)熊果苷 0.01(26)凝血酸甲酰胺盐 1(27)甘草酸二钾 0.01
(28)4-甲氧基水杨酸盐 1(29)甘油 1(30) 二丙二醇 10(31)聚乙二醇 1(32)对羟基苯甲酸酯 0.15(33)苯氧基乙醇 (34)乙二胺四乙酸三钠 (35)柠檬酸 (36)柠檬酸钠 (37)氢氧化钾 (38)甲基聚硅氧烷 (39)苯基聚硅氧烷 (40) 硬脂酰基甲基牛磺酸钠
(41) 羧基乙烯基聚合物(42)丙烯酸/丙烯酸烷基酯(Cich3ci)共聚物
(43)羟基乙基纤维素
(44)甲基纤维素(45)2_甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱/甲基丙烯酸丁酯共聚物0.1(46)乙醇 10(47)香料 适量(48)离子交换水 剩余部分[配合配方例5 皮肤粗糙改善膏]
(配合成分) (质量%) (1)巴西棕榈蜡 0.8 (2)小烛树蜡 0.2
⑶蜂蜡 0.1 ⑷微晶蜡 0.1 (5)凡士林0.1 (6)液体石蜡0.1 (7)角鲨烷 0.1 (8)POE (20)山嵛醚 2 (9)POP(I)POE(15)山嵛醚 2
0. 01 0. 01 0. 01 1
0. 01 1 1 10 1
0. 15 0. 3 0. 02
适量 适量 适量 2 1
0. 05
2
0. 5 0. 1 1
10
适量
剩余部分
(质量％) 0. 8 0. 2 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 2 0. 20.8
[配合配方例6保湿凝胶](配合成分)(质量％)(1)巴西棕榈蜡0.5(2)米糠蜡0. 4(3)石蜡0. 1(4) POE 胆固醇醚0.1(5)硬脂酸甘油酯0. 05(6)氢化蓖麻油0. 1(7)山嵛醇0. 2(8)鲨肝醇0. 05(9)硬脂酸0. 05(10)三甘油0. 05(11)三辛酸甘油酯0.05(12)石蜡0. 1(13)P0E(10)山箭醚0.7(14)POE(30)山嵛醚0.8(I5)POP(I)POEd5)山嵛醚0.2(16) POE (20)甘油醚异硬脂酸酯0.01(17) POE (60)氢化蓖麻油0.5(18)生育酚乙酸酯0. 01(19)甘草亭酸硬脂酯0. 01(20)泛醌0. 01(21) β-胡萝卜素0.01(22)麦角钙化醇(=维生素D2)0. 005(23)胆钙化醇(=维生素D3)0. 005(24) Y-谷维素0.01(25)抗坏血酸磷酸镁1(26)烟酸0. 01(27)尿素2(28)透明质酸0. 001(29)乙酰化透明质酸0. 001(30)海藻糖1(31)赤藓糖醇1(32)木糖醇1(33)甘油5(34)聚乙二醇5(35) POE-POP 二 甲基醚1(36)苯氧基乙醇0. 5(37)乙二胺四乙酸三钠0.02
20
(26) POE-POP 二 甲基醚5(27)对羟基苯甲酸酯0.1(28)苯氧基乙醇0. 5(29)乙二胺四乙酸三钠0.02(30)柠檬酸适量(31)柠檬酸钠适量(32)氢氧化钾适量(33)甲基聚硅氧烷3(34)苯基聚硅氧烷2(35)羧基乙烯基聚合物5(36)丙烯酸/丙烯酸烷基酯(Cich3q)共聚物 0. 5(37)黄原胶(KELTR0L)0. 05(38)乙醇5(39)香料适量(40)离子交换水剩余部分产业上的可利用件 本发明的皮肤外用剂通过控制油溶性药剂的初期渗透速度以进行缓释，从而降低 了皮肤刺激，且具有水润的感触，安全性优异，且稳定性也优异。
2权利要求
一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂含有含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物，所述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上，其通过蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成。
2.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，其中，油溶性药剂为选自维生素A及其衍生物、 维生素B2衍生物、维生素B6衍生物、维生素D及其衍生物、维生素E及其衍生物、必需脂肪 酸、泛醌及其衍生物、维生素K类、间苯二酚衍生物、甘草亭酸及其衍生物、油溶性的维生素 C衍生物、留族化合物、烟酸苄酯、三氯均二苯脲、三氯羟基二苯基醚、甘草亭酸硬脂酸酯、 Y-谷维素及二丁基羟基甲苯中的1种或2种以上。
3.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中的全部 非离子表面活性剂的加权平均HLB为10 15。
4.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，作为非离子表面活性剂，含有选自聚氧乙烯烷 基醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类、聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类、及聚氧乙烯蓖麻油或聚 氧乙烯氢化蓖麻油及其衍生物中的1种或2种以上。
5.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，作为非离子表面活性剂，含有聚氧乙烯烷基醚 类和/或聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类、以及聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类。
6.根据权利要求4或5所述的皮肤外用剂，其中，聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯聚氧丙 烯烷基醚类为选自下述式(I)和/或下述式(II)所示的化合物中的1种或2种以上，CH3R(OCH2CH2)m(OCH2CH)nOH (I) CH3IR(OCH2CH)n(OCH2CH2)mOH (II)式(I)、(II)中，R表示碳原子数12 24的烷基或链烯基，m表示5 30的数，η表示 O 5的数。
7.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物如下获 得将含有常温下为固体 半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂且 非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上的体系加热至蜡的熔点以上、熔化温度范围内， 经历熔化状态后，冷却至常温而获得。
全文摘要
提供一种皮肤外用剂，其通过控制油溶性药剂(视黄醇、生育酚乙酸酯等)的初期渗透速度以进行缓释，从而降低了皮肤刺激，具有水润的感触，安全性优异，且稳定性也优异。一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂含有含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物，前述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上，其通过蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成。
文档编号A61K47/34GK101918031SQ200880119618
公开日2010年12月15日 申请日期2008年12月5日 优先权日2007年12月7日
发明者勅使河原乔史, 松尾玲, 武冈永里子, 田村淳子, 草场健太郎 申请人:株式会社资生堂