专利名称：抗真菌剂及益生元的药物组合物与念珠菌性阴道炎的治疗方法
技术领域：
本发明涉及医学和药学领域，即发明新的抗真菌剂及益生元的药物组合物，以有 助于显著提高局部治疗念珠菌性阴道炎和外阴阴道炎的疗效。
背景技术：
念珠菌性外阴阴道炎-在育龄妇女中非常普遍，也是妇女投医问药的常见疾病之 一。最近十年，念珠菌性外阴阴道炎的发病率增长了近一倍，在外阴及阴道病变病例中的比 例达30-45%。念珠菌性外阴阴道炎的病原体是念珠菌属酵母样真菌。现已有逾170种念珠 菌属酵母样真菌登记在案。85-90%女性患者的外阴阴道念珠菌病的病原体是白色念珠菌。 在其他种类念珠菌中，光滑念珠菌(5-10% )、热带念珠菌(3-5% )、近平滑念珠菌(3-5% ) 和克柔念珠菌(1-3% )具有临床意义。念珠菌性外阴阴道炎发病率的大幅上升是由一系列病因导致的，比如长期无节制 的使用抗生素、皮质类固醇、细胞抑制剂、口服避孕药、放射治疗、严重的传染病、内分泌失 调、免疫缺陷等。在使用广谱抗生素时没有考虑到，这些抗生素不仅抑制病原菌，而且抑制 阴道黏膜上的腐生物乳酸杆菌和双歧杆菌。结果，阴道内容物的PH值上升(趋向碱性)， 而自我清洁过程被破坏。此外，念珠菌属真菌具有利用某些抗生素作为营养基质的能力。同 时，为女性生殖器官内念珠菌的活跃繁殖创造有利条件。激素类药物也同样促进阴道分泌物pH值的改变。念珠菌性阴道炎发病率的显著 增长主要与口服避孕药的使用有关。有情况表明，在使用激素类药物的同时，阴道上皮细胞 中的糖原浓度也在升高，上皮开始松弛，PH值趋向碱性，非特异性的抵抗力下降。使用口服 避孕药的妇女中，有20%的妇女葡萄糖耐量发生改变，易导致念珠菌感染。由于荷尔蒙的改变，妊娠同样可促进念珠菌的生长。妊娠与念珠菌性外阴阴道炎 的关系显示，产后真菌分离物的结果显示出阳性的比率大幅降低(降低60% )。化纤面料内衣紧贴身体，创造高湿、高温的微空间，促使念珠菌性外阴阴道炎的发 病。实际上，从临床上不表现出念珠菌性外阴阴道炎症状的健康妇女的阴道中也可分 离出念珠菌属真菌(携带者)。这些真菌在某些情况下的内因和/或外因的作用下将变成 致病真菌。在大量风险因素存在的情况下，比如妊娠时，只要在阴道中发现念珠菌属真菌， 就可以证明念珠菌性外阴阴道炎的存在而不是携带病菌。这正在被研究结果证实，该项研 究表明阴道中具有白色念珠菌扩散情况的孕妇中，只有2%的孕妇被确定没有病变。有数据表明，对于复发性念珠菌性外阴阴道炎的患者，消化道是真菌的长期性宿 主和阴道再感染的源头。每当真菌从阴道扩散时，几乎也总能在粪便中发现这些真菌，而 且，对于大部分人来说，发现的这些阴道菌株和肠道菌株是相同的。一般情况下，念珠菌病 为内源性疾病，是微生态失调、新陈代谢紊乱、免疫系统异常的结果。鉴于从念珠菌性外阴阴道炎患者和从携带者分离出来的白色念珠菌菌株没有重大差别，可以得出结论免疫系统在念珠菌性外阴阴道炎病情发展中起主导作用。目前，已知几种治疗念珠菌性外阴阴道炎的抗真菌剂。他们是几种咪唑-克霉 唑、咪康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、奥莫康唑、芬替康唑、异康唑、特康唑、噻康唑和酮 康唑；环吡酮；丙烯胺萘替芬；多烯类抗生素-两性霉素、制霉菌素、制酵母菌素和纳他霉 素；三唑-氟康唑、伊曲康唑和其他杀菌剂、抑菌剂。上述抗真菌剂可用在局部及全身治疗念珠菌性阴道病和外阴阴道炎的药物剂型 中，也可以用于膏剂、乳剂和凝胶剂中，涂在真菌感染的皮肤和粘膜上。众所周知，益生元是不可被消化的食物成分，在人体体内刺激大肠微生物环境中 优势菌群的生长和增加。这里指的是乳酸杆菌和双歧杆菌。他们将益生元作为碳水化合物 的来源(us Na 6455068,2002)。化学意义上讲，益生元为短链欧力多(Oligo)和双糖(低聚果糖、低聚半乳糖、低 聚异麦芽糖、乳果糖等)，含于多种食物中。低聚糖进入人体后在上消化道不会被分解，而以 原始形态进入大肠。在大肠，这些低聚糖被乳酸杆菌和双歧杆菌消化利用，因此被称为“双 歧因子”。刺激肠道固有菌群的生长与抑制致病菌群的生长、提高肠道粘膜屏障功能和抵抗 包括致病真菌、致病酵母菌在内的其他菌群的集群密切相关。正常情况下，阴道菌群同样含有革兰氏阳/阴性好/厌氧类微生物。阴道优势菌群为乳酸杆菌。对于乳酸杆菌来说，最适宜的培养条件为低pH值(5. 5-6. 5)厌氧条件。健康妇女的阴道菌群可维持低pH值，具有完全保障阴道免遭致病细菌和致病真 菌重复感染的机制。在对育龄健康妇女进行的微生物学研究中，97. 8%的妇女的阴道菌群中含有乳 酸杆菌，其中86. 7%的为嗜酸乳酸杆菌；62. 2%的妇女的阴道菌群中含有双歧杆菌，其中 20%的为青春双歧杆菌。不同的资料表明，70-100%的情况下，阴道内容物中含有乳酸杆菌。阴道乳酸杆菌效价的降低是对营养基质竞争降低的结果，并且，这一情况的出现 是由正常条件下被乳酸生产者压制的机会菌群集约性增长和繁殖、PH值升高而导致的。阴道正常菌群防御外源性病原体的办法多种多样依靠抑菌力、对基质的竞争、产 生溶菌酶和粘结性，但是毫无疑问，主要的机制是乳酸产物和过氧化氢。这样一来，治疗念珠菌性外阴阴道炎面临的主要问题就是当黏膜的集群生理机 制有利于通过腐生物抑制潜在病原体(多半为念珠菌性真菌)的生长时，要恢复阴道正常 菌群。抗真菌剂抑制真菌的生长，有利于消灭病原体，但是不会为阴道正常菌群的恢复 创造条件，这样，当生理上经常性重复感染念珠菌时，会使念珠菌性阴道炎不断复发。在治 疗念珠菌性外阴阴道炎的过程中，为恢复正常菌群，有人曾建议使用乳果糖益生元阴道拭 子(US Na 377518，1973)。但是，该发明的不足是乳果糖以糖浆为剂型。其包含40%多的其他糖类(乳糖、果 糖、半乳糖)杂质，会刺激机会致病菌和致病菌的生长。上述曾被推荐的、浸透着液体糖浆的乳果糖拭子使用起来并不方便，因为用药时，
4一部分乳果糖会从组织中溢出、弄脏内衣。此外，使用沾满糖浆的乳果糖拭子是危险的，因 为这可引起致病微生物在拭子内部大量繁殖和分解，造成阴道黏膜带菌内/外霉素的吸 入。沾满糖浆的乳果糖拭子中并没有防腐剂，因此，考虑到以杆菌、真菌、细菌为代表 的微生物菌群对营养基质的竞争，在阴道正常菌群恢复及对真菌的竞争性抑制过程中，消 灭念珠菌的速度比较慢。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物和治疗念珠菌性外阴阴道炎的方法。保障解 决当前任务的技术成果旨在提供一种固定的、抗真菌剂及益生元的药物组合物，比如阴道 栓剂，用以局部治疗阴道炎。在治疗念珠菌性外阴阴道炎时，这种药物组合物有助于实现协 同作用通过益生元来刺激阴道正常菌群的生长；通过现代抗真菌剂来抑制并消除念珠菌
属致病真菌。本发明的实质在于创造一种抗真菌剂及益生元的药物组合物，以局部治疗的剂型 预防和治疗阴道炎、阴道病和外阴阴道炎。在抗真菌剂及益生元的药物组合物的各实施例中，用作抗真菌剂的抗生素和杀菌 剂选自唑类特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、芬替康唑、奥昔康 唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑；丙烯胺类萘替芬、特比萘芬；多烯类抗生素两性霉素B、制 霉菌素、制酵母菌素、纳他霉素；硝基呋喃类硝呋拉太、呋喃唑酮，以及药学上可接受的组
I=I O优选的，所述药物组合物中含有至少一种浓度占所述药物组合物总量的 0. 0001% -5%重量/体积的抗真菌剂。在抗真菌剂及益生元的药物组合物的各实施例中，所述药物组合物中含有药用适 宜浓度的益生元，选自天然或合成糖及聚合度在2-30的低聚糖组成的组中乳果糖、低聚 果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚异麦芽酮糖，及其组合。优选的，所述药物组合物中的益生元的浓度占所述药物组合物总量的 0. 1% -40%重量/体积。在各实施例中，用于预防和治疗阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的抗真菌剂及益生元 的药物组合物被制成剂型栓剂、子宫托、丸剂、软胶囊剂、拭子、膏剂、凝胶剂、乳剂，以及其 他局部用药剂型。本发明的真菌性或细菌性阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的治疗方法是使用抗真 菌剂及益生元药物组合物，进行局部用药，以通过抗真菌剂抑制致病真菌、致病酵母菌的生 长，同时，刺激阴道正常菌群的生长。优选的，在使用抗真菌剂及益生元的药物组合物治疗真菌性或细菌性阴道病、阴 道炎、外阴阴道炎的方法中，进行局部用药的剂型选自栓剂、丸剂、子宫托、拭子、软胶囊 剂、片剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、悬浮剂、溶液剂及其他。同时，使用不会抑制阴道微生物环境中优势菌群-乳酸杆菌和双歧杆菌-生长繁 殖的抗真菌剂。所申请专利的本药物组合物采用栓剂剂型，制备流程为准备规定剂量的抗真菌剂和益生元，将各药物成分混合，加入适于制作为阴道栓剂的溶栓，铸造药栓，吸塑包装。还 可以往栓剂里加入其它增强药栓药性、喜用性的成分(乳化剂、香料等)。
图1和图2示出为各唑类-特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫 康唑、芬替康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑(此处及下面横轴下方标注的即是) 混合各种益生元(此处及下面图中用不同阴影长条标注的即是)对小白鼠实验性阴道炎7 天治疗的疗效，
图2说明的是唑类-特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、芬替康唑、 奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑(横轴下方标注的即是)混合各种益生元对小白鼠实 验性阴道炎14天治疗的疗效，
图4是丙烯胺、多烯、硝基呋喃混合各种益生元对小白鼠实验性阴道炎7天治疗的疗效图， 图5是丙烯胺、多烯、硝基呋喃混合各种益生元对小白鼠实验性阴道炎14天治疗的疗效图， 图6是3组(其中一组为对照组)外阴阴道炎念珠菌带菌患者在治疗前后(此处及下面图 中用不同阴影长条标注)的念珠菌含量图，
图7是3组(其中一组为对照组)外阴阴道炎念珠菌带菌患者在治疗前后(此处及下面图 中用不同阴影长条标注)的乳酸杆菌含量图。图1-5 使用 了如下缩略语:F0S-低聚果糖(Raftiline HP, Orafti, Belgium)； GOS-低聚半乳糖(Oligomate 55，Yakut, Japan) ；KOS-低聚木糖(Xylooligo-95P, Suntory) ；MOS-低聚异麦芽糖(Maltotetraose，Chemos GmbH, Germany) ；iMOS-低聚异麦芽 酮糖(IMO, Chemos GmbH, Germany)；乳果糖-(Sigma-Aldrich，USA)。图1-7纵轴显示的是相应菌群的含量，单位为Ig CFU/ml。
具体实施例方式1.实验性药栓成分的确定实例为将抗真菌剂、纳他霉素、硝呋拉太与乳果糖益生元混合，使用不同栓剂基 质，各种成分按如下比例制成的阴道药栓。1号药栓成分
权利要求
1.一种适合于局部用药栓剂的用于预防和治疗阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的抗真菌 剂及益生元的药物组合物。
2.如权利要求1所述的抗真菌剂及益生元的药物组合物，其特征在于用作抗真菌剂 的抗生素和杀菌剂选自唑类特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、 芬替康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑；丙烯胺类萘替芬、特比萘芬；多烯类抗生 素两性霉素B、制霉菌素、制酵母菌素、纳他霉素；硝基呋喃类硝呋拉太、呋喃唑酮，以及 药学上可接受的组合。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有至少一 种浓度占所述药物组合物总量的0. 0001% -5%重量/体积的抗真菌剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有药用适宜浓 度的益生元，选自天然或合成糖及聚合度在2-30的低聚糖组成的组中乳果糖、低聚果糖、 低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚异麦芽酮糖，及其组合。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述益生元的浓度占所述药物组合 物总量的0. -40%重量/体积。
6.如权利要求1所述的用于预防和治疗阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的抗真菌剂及益 生元的药物组合物，其特征在于选自以下剂型-栓剂、子宫托、丸剂、软胶囊剂、拭子、膏 剂、凝胶剂、乳剂，以及其他局部用药剂型。
7.一种局部用药的使用抗真菌剂及益生元的药物组合物治疗真菌性或细菌性阴道病、 阴道炎、外阴阴道炎的方法，通过抗真菌剂抑制致病真菌、致病酵母菌的生长的同时刺激阴 道正常菌群的生长。
8.如权利要求7所述的使用抗真菌剂及益生元的药物组合物治疗真菌性或细菌性阴 道病、阴道炎、外阴阴道炎的方法，其特征在于进行局部用药的剂型选自栓剂、丸剂、子宫 托、拭子、软胶囊剂、片剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、悬浮剂、溶液剂。
全文摘要
本发明涉及医学和药学领域，更具体地涉及含有抗真菌剂和益生元的用于治疗念珠菌性阴道炎和外阴阴道炎的阴道栓剂的药物组合物。用于治疗的组合物成分可起到协同作用通过益生元来刺激阴道正常菌群的生长；通过现代抗真菌剂来抑制并消除念珠菌属致病真菌。另外，该组合物主要含有对典型正常菌群，例如乳酸杆菌和双歧杆菌不敏感的抗真菌剂。用于治疗真菌性或细菌性阴道病、阴道炎和外阴阴道炎的方法是利用抗真菌剂和益生元的药物组合物进行局部用药。
文档编号A61K31/702GK102123736SQ200880130753
公开日2011年7月13日 申请日期2008年9月30日 优先权日2008年9月30日
发明者亚历山大·弗拉基米罗维奇·季科夫斯基, 奥格列·瓦连京诺维奇·多罗日科, 鲍里斯·阿纳托列维奇·鲁多伊 申请人:亚历山大·弗拉基米罗维奇·季科夫斯基