专利名称：：一种奥扎格雷钠与聚乙二醇的组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种奥扎格雷钠与聚乙二醇的组合物及其制备方法，以及该组合物在制备用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍药物中的用途。
背景技术：
：奥扎格雷钠(OzagrelSodium)是一种高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷AJTXA》的产生及促进前列环素(PGI2)的生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张血管作用。能抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常，从而改善蛛网膜下腔出血术后患者的大脑局部缺血症状和脑血栓(急性期)患者的运动失调。奥扎格雷钠的pH值为8.09.5，在中性pH条件下稳定性不好，易析出，产生异构体，不利于其长期储藏，另外其异构体的药效不好，从而影响了奥扎格雷钠在体内的药效。同时作为一个作用于脑部的药物，血-脑屏障的透过性是药物活性的重要因素，现有奥扎格雷钠的脑靶向性并不理想，到达脑部的药量有限，从而影响了其药效。聚乙二醇能够使奥扎格雷钠稳定存在，不析出，另外我们研究表明奥扎格雷钠与聚乙二醇组合物有很好的脑靶向性，进而增加了奥扎格雷钠通过血-脑率和通过速度，达到了增加奥扎格雷钠药效的结果。
发明内容本发明提供一种奥扎格雷钠与聚乙二醇制成的药物组合物，其稳定性较奥扎格雷钠要好，提高了用药稳定性。同时该组合物也比奥扎格雷钠单独制成制剂的作用效果更好。本发明的目的在于提供了一种含有奥扎格雷钠的药物组合物，该药物组合物中奥扎格雷钠和聚乙二醇重量份数比为i:o.oo2o.i，优选为该药物组合物中奥扎格雷钠和聚乙二醇的重量份数比为i:o.oi。本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成注射剂；优选制成注射用冻干粉针。所述辅料选自乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠。中的一种或多种；优选为甘露醇。本发明的另一目的在于提供了本发明奥扎格雷钠和聚乙二醇的药物组合物注射用冻干粉针的制备方法(1)奥扎格雷钠内外包装进行灭菌处理；(2)按处方量称取奥扎格雷钠，聚乙二醇，甘露醇，加入适量灭菌注射用水，搅拌使完全溶解；加入适量针用活性碳，搅拌，过滤脱碳，加注射用水至全量；(3)测定滤液的主药含量及pH值，入冷冻干燥机冻干、扣塞，轧盖，经检验合格后包装。经过本发明人的长期研究发现，将盐酸奥扎格雷钠与聚乙二醇组成药物组合物联合应用，聚乙二醇可有效吸收制剂和贮藏过程中引入的水分，形成内水，防止奥扎格雷钠在体内析出提高了奥扎格雷钠在体内的稳定性，以达到更好的药效。与现有技术相比，本发明组合物的优点在于奥扎格雷钠与聚乙二醇联合应用，与单用奥扎格雷钠相比，体内稳定性明显提高，并具有很好的脑靶向性，提高了临床用药的有效性。以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学试验和稳定性试验。本发明药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明药物组合物仅具有下列有益效果。以下实验例中用0J代替奥扎格雷钠与聚乙二醇制成的药物组合物。实验例l聚乙二醇的型号筛诜供试品奥扎格雷钠与不同型号的聚乙二醇的药物组合物，配比1:0.01，不同型号的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG_8000。实验方法将供试品置于相对湿度为92.5%的干燥器内放置10天，在第5天和第10天分别取样检测以下检测项目。吸湿性根据供试品放置0天、5天和10天的重量，计算供试品的吸湿性。有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-碳酸铵水溶液(1.57g—lOOOmL)-乙醚(20:55:25:3)为流动相；检测波长为273nm，理论板数按奥扎格雷钠峰计应不低于1500。取供试品适量，加流动相制成每lmL中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lmL，置lOOmL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20yl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高为满量程的10%20%;再精密量取上述两种溶液各20iU分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。根据杂质峰与主峰面积计算有关物质含量。实验结果表l聚乙二醇型号筛选供试A叫时间性状吸湿性(％)有关物质(％)奥扎格雷钠+PEG-15000天白色蜡状粉末5天白色蜡状块状物10天无色液体25.331.41.311.425.68奥扎格雷钠+PEG-20000天5天10天白色粉末白色粉末白色块状物18.522.61.331.553.86奥扎格雷钠+PEG-40000天5天10天白色粉末白色粉末白色粉末/13.218.61.351.421.73奥扎格雷钠+PEG-6000奥扎格雷钠+PEG-80000天白色粉末5天白色粉末10天白色粘稠块状物0天白色粉末5天白色块状物10天白色粘稠块状物16.326.118.524.31.372.184.161.425.338.65由表1可见，供试品在湿度为92.5%的干燥器内放置10天(1)奥扎格雷钠与PEG-1500的药物组合物放置10天的有关物质明显升高，吸湿性较强，性状变化较大；(2)奥扎格雷钠与PEG-2000的药物组合物放置5天的有关物质及性状均无明显变化，放置10天有关物质稍有升高，性状有结块；(3)奥扎格雷钠与PEG-4000的药物组合物的有关物质及性状均无明显变化；(4)奥扎格雷钠与PEG-6000的药物组合物放置5天的有关物质及性状均无明显变化，放置10天有关物质稍有升高，性状为白色粘稠块状物；(5)奥扎格雷钠与PEG-8000的药物组合物的有关物质显著升高，性状也有明显变化。因此，可选用PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000与奥扎格雷钠联合应用，优选PEG-4000。实验例2本发明药物组合物对大脑中动脉缺血再灌注神经功能的作用受试动物健康Wistar大鼠，雌雄不限，鼠龄34个月，体重250280克，90只，随机分为9组，每组10只。供试品生理盐水市购。奥扎格雷钠注射液组自制。50J注射剂组自制，见表1-2。实验方法大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型。尼龙线选市售尼龙鱼线，直径0.26mm，长5.0cm，头端去棱角使其光滑，酒精清洁后置生理盐水中备用。以10%水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉后，仰卧固定。消毒术野皮肤，行颈部正中切口，钝性分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)、颈内动脉(ICA)。于CCA近心端CCA分叉15mm处结扎CCA主干，靠近CCA分叉处结扎ECA(以免尼龙线误入ECA)。在靠近分叉处以血管夹夹闭CCA，用眼科剪在CCA管壁上剪一斜向远心端的小口，再以眼科镊夹起备用的尼龙鱼线近圆钝的一端，自剪好的缺口插入CCA管壁，向前送入血管夹夹闭处，开放血管夹，将尼龙鱼线通过CCA分叉处缓慢地向ICA入颅内的方向推进，当有轻微阻力时停止，尼龙鱼线插入深度为1920mm可使其头端通过MCA起始处，阻断MCA的血流来源，从而达到MCA闭塞(MCAO)的作用。于CCA剪口远心端以丝线结扎以防止尼龙鱼线滑脱和出血，缝合皮肤，外留约25mm线栓。模型成功后将大鼠侧卧置于单独笼内。假手术组线栓插入深度为lOmm，使其位于ICA而未进入MCA。正常对照组仅以水合氯醛麻醉而不进行手术操作。在缺血90min时，缓慢地轻拉线栓约15mm，使其头端回撤至CCA内即完成再灌注。各组大鼠于缺血90min/再灌注48h进行神经功能缺损评分。治疗组分别于缺血90min再灌注后Oh、再灌注12h、再灌注24h按35mg/kg尾静脉注射给予奥扎格雷钠，盐水对照组按与药物相同剂量，同一时间点注射同体积生理盐水。神经功能评定5分制评分标准评分，O分无神经损伤症状；1分不能伸展对侧前爪；2分向对侧划圈；3分向对侧倾倒；4分不能自发行走，意识丧失。l分以上(包括l分)即为模型成功。表2缺血再灌注手术后本发明药物组合物对大鼠神经功能的影响(5C土S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与模型组相比较**p<0.01;与奥扎格雷钠注射液组相比较ap<0.05。实验结果及结论治疗组和盐水对照组的大鼠均于缺血再灌注后23h苏醒，醒后均出现行动迟缓、站立不稳等神经功能缺损症状，主要表现有行走时向右侧转圈、倾倒，无自发行走等。由表2可见，各个治疗组于再灌注48h进行的神经功能缺损评分较实验组低，组间的差异有统计学意义(P〈0.01)，并且0J注射剂组(1:0.01)与奥扎格雷钠注射液组比较神经功能缺损评分较低(P<0.05)。正常组和假手术组两组未见神经功能障碍。治疗组及盐水对照组均无死亡。奥扎格雷钠与PEG-4000联合应用能明显的增加了奥扎格雷钠通过血_脑率和通过速度，以达到增加奥扎格雷钠药效。实验例3奥扎格雷钠与PEG-4000纟目合物的稳定件考察供试品奥扎格雷钠与PEG-4000的药物组合物，参见实施例处方3，按市售药品包装，简称供试品B;注射用奥扎格雷钠，市购，简称供试品A;试验方法取上述两种供试品，于温度为40士2t:、相对湿度为75±5%的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，测定有关物质和含量，方法参考前文。实验结果表3奥扎格雷钠与PEG-4000组合物的稳定性考察供试品时间(月)_^_有关物质(％)含量(％)A0白色结晶粉末1.38100.41白色结晶粉末1.59100.8<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3可见，于温度为40±2°C、相对湿度为75±5%的条件下放置6个月，供试品A的性状在第3个月和第6个月为白色粉末，有关物质有所增加，含量有所降低；供试品B在6个月内有关物质稍有增加，性状和含量均无明显变化，与供试品A相比具有更好的稳定性。奥扎格雷钠与PEG-4000联合应用，能有效地提高奥扎格雷钠的稳定性，有利于药品长期贮藏。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中无菌粉针的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例O.T冻干粉针制剂的制备1、处方处方1:奥扎格雷钠20gPEG-40000.008g甘露醇4g注射用水加至lOOOmL_共制成1000瓶处方2:奥扎格雷钠20gPEG-40000.02g甘露醇4g注射用水加至lOOOmL共制成1000瓶处方3:奥扎格雷钠40gPEG-40000.08g甘露醇8g注射用水加至lOOOmL共制成1000瓶处方4:奥扎格雷钠40gPEG-40000.4g甘露醇8g注射用水加至lOOOmL共制成1000瓶处方5:奥扎格雷钠80gPEG-4000l』g甘露醇16g注射用水加至lOOOmL共制成1000瓶2、制备方法(1)玻璃瓶处理容积为10mL的管制抗生素瓶，经饮用水内，外刷洗，再用纯化水(去离子水)反复漂洗，最后用灭菌注射用水冲洗干净，送隧道烘箱35(TC，6min干燥。(2)胶塞处理用0.4%盐酸液加热煮沸30min，漂洗后90-10(TC硅化lh，先用纯水再用注射用水冲洗，12(TC2.5h干燥消毒。(3)铝盖处理先用50-6(TC肥皂水洗涤，再分别用饮用水冲洗、纯水和注射用水漂洗，120。C干燥4h。(4)将奥扎格雷钠、甘露醇按处方量置灭菌容器中加适量灭菌注射用水，搅拌使完全溶解，加入适量活性炭搅拌约20min，过滤脱炭，再用0.22y的微孔滤膜过滤至澄明。(5)滤液测定含量及pH值，根据含量分装(装量差异20mg控制在士10X、40mg控制在±7%、80mg控制在±5%)，用冷冻干燥机冻干、扣塞。(6)冻干后出箱、轧盖，检验合格包装入库。权利要求一种含有奥扎格雷钠的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由奥扎格雷钠和聚乙二醇制成，其中奥扎格雷钠和聚乙二醇重量份数比为1∶0.002～0.1。2.如权利要求2所述的奥扎格雷钠和聚乙二醇的组合物，其特征在于，奥扎格雷钠和聚乙二醇的重量份数比为i:o.oi。3如权利要求12任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇为PEG-2000、PEG-4000或PEG_6000。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇为PEG-4000。5.如权利要求12任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，制成注射剂。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，制成冻干粉针。7.如权利要求6所述的一种奥扎格雷钠和聚乙二醇的组合物的冻干粉针，其特征在于，其辅料选自乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸橼酸_枸橼酸钠、碳酸氢钠_碳酸钠。8.如权利要求7所述的一种奥扎格雷钠和聚乙二醇的组合物的冻干粉，其特征在于，所述的辅料为甘露醇。9.如权利要求6所述的一种奥扎格雷钠和聚乙二醇的组合物的冻干粉针，其特征在于，其制备方法为(1)奥扎格雷钠内外包装进行灭菌处理；(2)按处方量称取奥扎格雷钠，聚乙二醇，甘露醇，加入适量灭菌注射用水，搅拌使完全溶解；加入适量针用活性碳，搅拌，过滤脱碳，加注射用水至全量；(3)测定滤液的主药含量及pH值，入冷冻干燥机冻干、扣塞，轧盖，经检验合格后包装。10.如权利要求13任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种奥扎格雷钠与聚乙二醇的组合物及其制备方法，该药物组合物中奥扎格雷钠和聚乙二醇的重量比为1∶0.002～0.1。该药物组合物与药学上可接受的辅料制成注射剂，其辅料选自乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸橼酸-枸橼酸钠和碳酸氢钠-碳酸钠的一种或多种。该药物组合物用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。文档编号A61K31/4174GK101780072SQ200910001260公开日2010年7月21日申请日期2009年1月16日优先权日2009年1月16日发明者孟宪慧,贾中新,车冯升,郭维城,霍彩霞申请人:北京四环制药有限公司;海南四环医药有限公司