专利名称：提高葛根素生物利用度的口服葛根素纳米混悬剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利用白蛋白来提高葛根素生物利用度的口服葛根素纳米混悬剂。
背景技术：
葛根素是从豆科植物野葛Puerarialobata (Wild.) Ohwi或甘葛藤的干燥根中提取分离得到的8-p-D-葡 萄糖吡喃糖-4'、 7-二羟基异黄酮，其药理作用包括降低血压、抗心律失常、扩张冠状血管、抑制动脉硬化、 调节血糖和血脂等，长期临床试验表明其疗效确切。目前，葛根素的临床用药剂型只有葛根素注射制剂， 用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病 毒性心肌炎、糖尿病等。
葛根素注射液在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性脑血管病等方面有独特效果，国内有逾二百 家企业生产，然而其不良反应报道也日渐增多，SFDA多次发文对其不良反应发出警告并严格管理。为避 免注射液的不良反应和方便用药，众多学者和企业致力于口服制剂的研发，但由于葛根素溶解度小，体内 吸收差，生物利用度低(《5%)等原因，目前国内外未见有口服制剂上市。尽管有口服自乳化制剂、混合胶 束、磷脂复合物等的研究报道，但生物利用度并不理想。
发明内容
本发明针对上述问题，发明了一种利用白蛋白来提高葛根素生物利用度的口服葛根素纳米混悬剂。本 发明中的白蛋白和葛根素在制备过程中利用机械力的作用形成纳米结构，利用白蛋白的促吸收作用提高葛 根素的口服生物利用度。
本发明的另一个目的是研究出制备上述口服葛根素纳米混悬剂的方法。
本发明的一种口服葛根素纳米混悬剂，它含有100重量份的葛根素和10-5000重量份的白蛋白。 本发明所述白蛋白选自人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
在本发明的一个优选实例中，口服葛根素纳米混悬剂含有100重量份的葛根素和100-3000重量份的白 蛋白。
在本发明的葛根素纳米混悬剂中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没 有任何限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的pH调 节剂中的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中， 含有所述添加剂的含量为50-8000重量份，优选为100-5000重量份，最优选为200-3500重量份。在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。 在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自麦芽糖糊精、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤 维素、或其组合。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本 发明的一个优选实例中，含有所述填充剂的含量为50-8000重量份，优选为100-5000重量份，最优选为 200-3500重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的pH调节剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的pH 调节剂。在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂选自柠檬酸、酒石酸、氨丁三醇、或其组合。在本 发明中，对于pH调节剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。通过加入pH调节剂将 白蛋白溶液的pH值调节至3.0-8.5为好，又以其pH值为4.0-7.5更佳。
在本发明中，所用术语"药学上可接受的添加剂"是指药学上可接受的加强制剂性能的添加剂。此类 添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括pH调节剂、填充剂及其他。其中pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、 盐酸、氢氧化钠、氨丁三醇等；填充剂为麦芽糖糊精、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素 等。
本发明另一方面，提供了一种制备葛根素纳米混悬剂的方法，它包括步骤
(a) 将白蛋白溶于20-35%的乙醇溶液中，球磨机研磨；
(b) 将葛根素溶于适量乙醇，加入上述溶液中，高压均质机均质循环；
(c) 喷雾干燥。
在所述步骤(a)中还可加入药学上可接受的pH调节剂； 在所述步骤(b)中还可加入药学上可接受的填充剂。
采用上述制备工艺制备得到的葛根素纳米混悬剂用水适当稀释后，采用Zetasizer 3000 (Malvem公司) 粒径测定仪测定粒径为150 600nm。
服用本发明的口服葛根素纳米混悬剂的方法，是将葛根素纳米混悬剂加入至适量饮用温水中，摇匀或 搅拌均匀后服用。
为了比较本发明的葛根素纳米混悬剂和葛根素原料药在0.5%羧甲基纤维素钠溶液中所得的混悬液(葛 根素混悬剂)在体内达到最大血药浓度的时间、最大血药浓度及生物利用度，分别测定了服用上述两种制 剂后的家兔的体内血药浓度及静脉注射葛根素注射液后的体内血药浓度。方法是将9只家兔随机分为三 组，每组三只，按单剂量葛根素0.2克/千克分别灌胃给予本发明的葛根素纳米混悬剂、葛根素混悬剂以及 静脉注射给予等剂量的葛根素注射液。在0 24小时内，每隔一定时间取家兔耳缘静脉血2ml，分离出血 浆。取血浆0.3ml加入生理盐水0.3ml和5%高氯酸溶液0.25ml沉淀处理后制备出供试品溶液。取供试品 溶液20W注入高效液相色谱仪进行峰面积测定。高效液相色谱条件为色谱柱ShimadzuVP-0DSC18 柱(4.6mmx250mm， 5 Mm);流动相为甲醇-水(24:76);柱温30度；检测波长251mn;流速lml/min所用仪器为Shmiadzu高效液相色谱仪。试验结果表明，灌胃给予葛根素混悬液后在1小时时达到最大血 药浓度(162ng/ml)，而灌胃给予葛根素纳米混悬剂后在0.5小时时达到最大血药浓度(1,58吗/ml)。葛根 素混悬液的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为29065 ng/ml'min,葛根素纳米混悬剂AUC为270894 ng/mlmin，静脉注射葛根素注射液的AUC为622745 ng/mlmm，葛根素纳米混悬剂的绝对生物利用度为 43.5%，与葛根素混悬剂相比，相对生物利用度为932%。这表明了本发明的葛根素纳米混悬剂作用速度 快于葛根素，且较葛根素有更高的血药浓度和生物利用度。
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1
纳米混悬剂1的配方
纳米混悬剂中组分含量 10克 32克 83克 2克
纳米混悬剂处方组成 葛根素 牛血清白蛋白 麦芽糖糊精 羟丙基甲基纤维素
制备过程
(a) 将牛血清白蛋白溶于20 %的乙醇溶液中，采用球磨机研磨；
(b) 将葛根素溶于适量乙醇，加入上述溶液中，搅拌均匀，再加入羟丙基甲基纤维素的水溶液和麦芽
糖糊精，经高压均质机均质10个循环；
(c) 喷雾干燥，得到葛根素纳米混悬剂。
权利要求
1、一种口服葛根素纳米混悬剂，它含有100重量份的葛根素和10-5000重量份的白蛋白。
2、 如权利要求1所述的葛根素纳米混悬剂，其特征在于，它含有100重量份的葛根素和100-3000重量份 的白蛋白。
3、 如权利要求1所述的葛根素纳米混悬剂，其特征在于，白蛋白选自人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
4、 一种制备葛根素纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(a) 将白蛋白溶于20-35%的乙醇溶液中，球磨机研磨；(b) 将葛根素溶于适量乙醇，加入上述溶液中，高压均质机均质循环；(c) 喷雾干燥；在所述步骤(a)中还可加入药学上可接受的pH调节剂； 在所述步骤(b)中还可加入药学上可接受的填充剂。
全文摘要
本发明涉及一种提高葛根素生物利用度的口服葛根素纳米混悬剂。它包括葛根素和白蛋白。白蛋白选自人血清白蛋白或牛血清白蛋白。本发明利用白蛋白来制备葛根素口服纳米混悬剂，可显著增加葛根素的生物利用度。
文档编号A61K47/42GK101513389SQ20091003036
公开日2009年8月26日 申请日期2009年3月20日 优先权日2009年3月20日
发明者吕慧侠, 张建军, 缘 高 申请人:中国药科大学