专利名称：：一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药制剂领域，特别是一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法。
背景技术：
：肺炎和上呼吸道感染的诱发病因主要有两种一种是由于细菌感染引起的，另一种是由于病毒感染引起的。林可霉素是治疗肺炎和上呼吸道感染的抗细菌药物，而穿琥宁则是治疗肺炎和上呼吸道感染的抗病毒药物，临床应用效果良好。穿琥宁来源于爵床科植物穿心莲，它是由穿心莲叶中含量最多的穿心莲内脂与琥珀酸酐反应，生成脱水穿心莲内脂琥珀酸半酯后，再成单钾盐而制得，其注射剂系一良好的抗病毒药，具有解热、消炎作用，临床上被广泛用于病毒性肺炎及上呼吸道感染等。但是由于林可霉素和穿琥宁药物剂型简单，在临床应用中出现的不良反应难以消除。林可霉素注射剂的不良反应有胃肠反应、局部疼痛、肝功能轻微异常等；穿琥宁注射剂的不良反应主要有过敏、血小板和白细胞减少、胃肠道反应、发热、剌激血管等。其主要原因有两个一是药物本身对人体引发的不良反应，二是药物的水解氧化产物引发的人体不良反应。
发明内容针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就在于提供一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，联合用药，以提高疗效降低不良反应发生；本发明还提供所述组合药物的制备方法。为达到上述目的，本发明所述组合药物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水经过加工制成的，其中所述穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水的重量比为220280:8001000:3050:2030:1.01.5:1100013500。本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下1、把所述重量比的EDTA-Ca加注射用水溶解后加入所述重量比的巯基乙酸钠，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.07.0为准)调PH值为6.07.0，得1号备用液；2、把所述重量比的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测PH值至9.010.0，温度控制在42'C48r，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入所述重量比的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；3、把所述重量比的盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.07.0，得3号备用液；4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节ra值至6.36.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.36.7为准)，加注射用水定容至制备量(所说的制备量以含穿琥宁和盐酸林可霉素为准，每10L穿琥宁注射液含有200g穿琥宁、600g林可霉素)；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为855mg/ml65mg/ml，得4号备用液；5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。穿琥宁、盐酸林可霉素的含量测定和有关物质分析使用高效液相色谱法(HPLC)分析。其中巯基乙酸钠为稳定剂和抗氧剂，磷酸氢二钠为碱化和缓冲剂。所述的穿琥宁采用符合国家药品标准的高纯度原料，含量在99.0%以上；盐酸林可霉素采用符合国家药品标准的高纯度原料，林可霉素含量在90.0%以上，林可霉素B组分含量在2.0%以下；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠釆用药用注射级原料；巯基乙酸钠、EDTA-Ca采用分析纯级试剂。按照本发明制成的组合药物稳定性好，工艺简便、生产效率高，成本低廉、经济性好。联合用药效果好，耐受性好，具有巨大的经济和社会效益。具体实施例方式本发明所述组合药物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水经过加工制成的，其中所述穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水的重量比为220280:8001000:3050:2030:1.01.5:1100013500。本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下1、把所述重量比的EDTA-Ca加注射用水溶解后加入所述重量比的巯基钠，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.07.0为准)调TO值为6.07.0，得1号备用液；2、所述重量比的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测ra值至9.010.0，温度控制在42。C48。C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入所述重量比的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；3、把所述重量比的盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.07.0，得3号备用液；4、把歩骤1制得的1号备用液缓慢加入歩骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入歩骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节ra值至6.36.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节ra值至6.36.7为准)，加注射用水定容至制备量(所说的制备量以含穿琥宁和盐酸林可霉素为准，每10L穿琥宁注射液含有200g穿琥宁、600g林可霉素)；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100。C30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。以下根据实际情况和实施例对本发明的具体实施方式作进一步说明。但本发明不止局限于这些实施例。实施例l本发明制成的组合药物是由穿琥宁220g、盐酸林可霉素800g、磷酸氢二钠30g、巯基乙酸钠20g、EDTA-Cal.Og，用注射用水加至11L制成。本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下1、取EDTA-Cal.Og加注射用水1L溶解后加入巯基乙酸钠20g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节ra值至6.07.0为准)调PH值为6.07.0，得1号备用液；2、取磷酸氢二钠30g经过加注射用水溶解，测PH值至9.010.0，温度控制在42"C48。C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁220g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；3、把800g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测ra值至5.07.0，得3号备用液；4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测ra值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.36.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.36.7为准)，加注射用水定容至11L;加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针11剂；6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。药效学试验验证如下以健康小鼠感染肺炎链球菌和病毒(流感病毒AI型)共同引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40呢/kg、林可霉素120mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品、本发明产品和不给药组为6个对照组。试验结果如下.-<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例2本发明制成的组合药物还可由穿琥宁250g、盐酸林可霉素900g、磷酸氢二钠40g、巯基乙酸钠25g、EDTA-Cal.2g，用注射用水加至12L制成。本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下1、取EDTA-Cal.2g加1.2L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠25g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节ra值至6.07.0为准)调PH值为6.07.0，得1号备用液；2、取磷酸氢二钠40g经过加注射用水溶解，测ra值至9.010.0，温度控制在42。C48。C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁250g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；3、把900g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测ra值至5.07.0，得3号备用液；4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入歩骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测ra值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.36.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节Hi值至6.36.7为准)，加注射用水定容至12L;加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。药效学试验验证如下以健康小鼠感染肺炎链球菌和病毒(流感病毒AI型)共同引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg、林可霉素120mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品、本发明产品和不给药组为6个对照组。试验结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例3本发明制成的组合药物还可由穿琥宁280g、盐酸林可霉素1000g、磷酸氢二钠50g、巯基乙酸钠30g、EDTA-Cal.5g，用注射用水加至13.5L制成。本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下1、取EDTA-Cal.5g加1.1L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠30g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢—钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.07.0为准)调PH值为6.07.0，得1号备用液；2、取磷酸氢二钠50g经过加注射用水溶解，测PH值至9.010.0，温度控制在42。C48'C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁280g，使其完全溶解至澄清，测ra值为6.07.0，得2号备用液；3、把1000g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.07.0，得3号备用液；4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节ra值至6.36.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.36.7为准)，加注射用水定容至13.5L;加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。药效学试验验证如下以健康小鼠感染肺炎链球菌和病毒(流感病毒AI型)共同引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg、林可霉素120mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品、本发明产品和不给药组为6个对照组。试验结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本发明经过实验表明，通过处方和方法的创新，使用新型药用辅料和工艺，解决了穿琥宁和林可霉素注射剂的不稳定问题，制备出一种稳定性好、临床疗效好、副作用低的组合药物注射剂，联合用药效果好，耐受性好；以巯基乙酸钠为稳定剂和抗氧剂，磷酸氢二钠为碱化和缓冲剂，在特定的工艺条件下形成了一个保持有效成分穿琥宁、盐酸林可霉素稳定的水溶液和冻干粉针体系，保证了穿琥宁、盐酸林可霉素注射剂在生产、贮存、使用过程中的稳定性和临床疗效，同时大大减少临床副作应发生率，提高了患者适应性，具有巨大的经济和社会效益。权利要求1、一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水经过加工制成的，其中所述穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水的重量比为220～280∶800～1000∶30～50∶20～30∶1.0～1.5∶11000～13500。2、根据权利要求l所述治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁220g、盐酸林可霉素800g、磷酸氢二钠30g、巯基乙酸钠20g、EDTA-Cal.Og、注射用水加至11L制成的。3、根据权利要求1所述治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，'其特征在于所述组合药物是由穿琥宁250g、盐酸林可霉素900g、磷酸氢二钠40g、巯基乙酸钠25g、EDTA-Cal.2g、注射用水加至12L制成的。4、根据权利要求l所述治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁280g、盐酸林可霉素1000g、磷酸氢二钠50g、巯基乙酸钠30g、EDTA-Cal.5g、注射用水加至13.5L制成的。5、一种如权利要求1所述的治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下步骤实现的a、把所述重量比的EDTA-Ca加注射用水溶解后加入所述重量比的巯基乙酸钠，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.07.0，得1号备用液；b、把所述重量比的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测ra值至9.010.0，温度控制在42"C48。C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入所述重量比的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；c、把所述重量比的盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.07.0，得3号备用液；d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测ra值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节ra值至6.36.7，加注射用水定容至制备量；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。6、根据权利要求5所述的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下歩骤实现的a、取EDTA-Cal.Og加注射用水1L溶解后加入巯基乙酸钠20g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.07.0，得1号备用液；b、取磷酸氢二钠30g经过加注射用水溶解，测ra值至9.010.0，温度控制在42。C48。C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁220g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；，c、把800g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测ra值至5.07.0，得3号备用液；d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入歩骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节ra值至6.36.7，加注射用水定容至11L;加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测ra值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压火菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。7、根据权利要求5所述的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下步骤实现的a、取EDTA-Cal.2g加1.2L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠25g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.07.0，得1号备用液；b、取磷酸氢二钠40g经过加注射用水溶解，测ra值至9.010.0，温度控制在42。C48"C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁250g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；c、把900g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.07.0,得3号备用液；d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.36.7，加注射用水定容至12L;加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测ra值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌10(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。8、根据权利要求5所述的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下歩骤实现的a、取EDTA-Cal.5g加1.1L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠30g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调ra值为6.07.0，得1号备用液；b、取磷酸氢二钠50g经过加注射用水溶解，测ra值至9.010.0，温度控制在42"C48。C，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁280g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.07.0，得2号备用液；c、把1000g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.07.0，得3号备用液；d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.36.7，加注射用水定容至13.5L;加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.36.7、穿琥宁含量为19mg/ml21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml65mg/ml，得4号备用液；e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌IO(TC30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。全文摘要本发明涉及一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法，该组合物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水配比经过加工制成，其生产方法为把EDTA-Ca加注射用水溶解加入巯基乙酸钠，测调pH，得备用液；磷酸氢二钠加注射用水溶解，测pH，加入穿琥宁溶解至澄清，测pH，得备用液；盐酸林可霉素加注射用水溶解，测pH，得备用液；把上述各备用液制得混合料液，通氮气、测调pH，加注射用水得新备用液，该新备用液经过滤、充氮、灭菌，制得水针剂；新备用液也可以经除菌过滤，制得冻干粉针剂。按照本发明制成的组合药物稳定性好，工艺简便、成本低廉、经济性好；联合用药效果好，耐受性好，具有巨大的经济和社会效益。文档编号A61K31/7056GK101507723SQ200910064368公开日2009年8月19日申请日期2009年3月3日优先权日2009年3月3日发明者冯剑波,夏红伟,屈凌波,张永杰,李静仁,新袁,晴赵,赵培源,雷翊颢,马丽娜,高同伟申请人:南阳普康药业有限公司;邵建福