专利名称：含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的眼用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以聚维酮碘和糖皮质激素为活性成分的眼用药物组合物。
背景技术：
聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含 有效碘9 12%，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强 的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性， 用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游 离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体，当复合物接触到 细胞壁后，释放出的游离碘与菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的 活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1% 10%。中国专利 申请CN200780008873.5公开了一种含有聚维酮碘与糖皮质激素的眼用组合物，但在申请 说明书中公开了 0. 3%浓度的PI溶液与地塞米松配伍时，所得到的组合物的稳定性较低， 而优选了 0. 5 2%，特别优选采用了 的聚维酮碘溶液与地塞米松进行配伍。然而中国 文献“比较0. 10%与0. 04%聚维酮碘溶液对人眼表的影响”(李冰等，上海医学2008年第 31卷第9期，625 627)公开了即使是0. 1 %浓度的聚维酮碘也会对眼表组织产生刺激， 部分病例会发生眼表水肿、眼表损伤等情况，并且该文还公开了在实验室金黄色葡萄球菌 菌株药物敏感性实验中，0. 04%的PI溶液与0. PI溶液的杀菌效果差异并不显著(P > 0. 05)，此外该文献还指出，PI溶液的活性作用时间仅为数秒，10 30s产生快速杀菌作用。 PI溶液质量分数较高或在结膜囊内停留时间过长，会对眼内组织造成损伤。而中国专利申 请CN200780008873. 5提供的方案中聚维酮碘的浓度高达0. 5% 2%，在治疗时很容易对 眼内组织造成损伤。此外，由于聚维酮碘是一种含碘复合物，由于碘分子的氧化性，其与其他活性成分 配伍时的制剂稳定性一直都是制备含聚维酮碘制剂时要解决的重要技术问题。中国专利申 请CN200780008873. 5中声称意外的发现1 %浓度的聚维酮碘与地塞米松配伍时能够得到 稳定的组合物，并且该组合物的稳定性高于较低浓度的聚维酮碘与地塞米松配伍得到的组 合物，并且在该组合物中，地塞米松分子中的羟基意外的并未与游离碘反应，然该申请中未 公开采用何种技术手段避免了地塞米松分子与碘反应的技术手段，经过我们实验，发现按 该申请中优选的实施例制备的药物组合物的稳定性达不到其说明书中声称的技术效果，此 外由于其使用的聚维酮碘含量较高，在持续治疗时也会有相当可能造成刺激性或眼表组织 损伤。了因此提高聚维酮碘与其他活性成分的配伍稳定性和降低含聚维酮碘的眼用制剂的 刺激性成为需要解决的另外一个技术问题。
发明内容
本发明提供了一种眼用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与 一种或几种适用于眼部给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β "环糊精或其衍生物所包合。所述的眼用药用组合物，聚维酮碘含量为0. 01 % 1 %，优选0. 1 % 0. 5%，更优 选 0. 0. 3%。所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的 松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米 松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟 米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培 龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲 羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、 安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的 松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、氟替卡松、莫米松、倍他米松、甲泼尼龙或其可药用 的盐或酯。更优选可的松、地塞米松、氟米龙、泼尼松龙、醋酸泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙 中的一种或其可药用的盐或酯，进一步优选地塞米松、瑞美松龙(Rimexolone)、氟米龙、氯 替泼诺或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素的用量为0.01% 2%。优选0.05% 1%。所述的β-环糊精及其衍生物可选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊 精，羟乙基-β -环糊精，优选羟丙基_ β环糊精，所述羟丙基_ β _环糊精可选自2-羟 丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6_三羟丙 基-β -环糊精、最优选2-羟丙基-β -环糊精，所述的2-羟丙基-β -环糊精取代度为 2. 8 10. 5，优选取代度为4-7。所述糖皮质激素与β -环糊精及其衍生物的摩尔比为1 1 5。本发明提供的眼用药物组合物可以配制成滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶剂等所有适 用于眼用的制剂。所述的药物组合物的适用于眼部给药的辅料包括但不仅限于PH调节 剂、、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、稳定剂中的一种或几种。和其他适用 于眼部给药的辅料。所述辅料中的ρΗ调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及 其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾中的一种。所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、 甘露醇等，优选采用0. 4% -0. 9%的氯化钠。所述增粘剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等，用量优选0. 1% 2 % 。所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙 烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚， 聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊，用量优选为0.1% 2%。所述稳定剂可以举出但不仅限于乙二胺四乙酸二钠。优选0.1% 0.01%的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)本发明提供的药物组合物的pH选自5-7，优选5-6。本发明提供的眼用药物组合物中，糖皮质激素包含物的制备方法如下将β-环 糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加 稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来 配制本发明提供的眼用药物组合物。所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一 种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶 剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用 80% -96%的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94% -96% )均可以使用；比如水分不超过 10%的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入， 也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两 次；或者在浓缩蒸除过程分多次加入。配制过程温度要求不严格，0-50°C下都可以，一般室 温下20-25 °C最好。稀释水优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程 使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。配制糖皮质激素包合溶液时糖皮质激素和水的重量比为1 2到1 500，糖皮质 激素和有机溶剂的重量比为1 3到1 200。糖皮质激素和水的重量比优选为1 5到 1 100 ；糖皮质激素和有机溶剂的重量比优选为1 5到1 50。所述的药物组合物可以用以下方法配制取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅勻，加入处方量的聚维酮碘溶 解，与前述糖皮质激素包合物混和，补加注射用水至处方量，分装即得。本发明还公开了所述眼用药物组合物在制备治疗人或动物眼部炎症药物中的应用。本发明还公开了所述眼用药物组合物在制备治疗人或动物眼部感染性炎症药物 中的应用。所述的药物组合物用于治疗人类眼部炎症时可用的单眼用日剂量(以药物组合 物质量计)为10mg到200mg，优选单眼日剂量30mg到100mg。本发明提供的眼用药物组合物，与现有的中国专利申请CN200780008873. 5所 公开的地塞米松由于采用了环糊精包合糖皮质激素的方法，使得聚维酮碘与糖皮质激 素分子间的相互作用得到有效的抑制，同时环糊精及其衍生物的加入也对聚维酮 碘起到了稳定作用。从而提高了制剂的稳定性，此外，我们发现，在优选的较低的聚维酮 碘含量范围内，本发明提供的眼用药物组合物在治疗眼部感染时具有和中国专利申请 CN200780008873. 5相当的治疗效果，其对角膜的由于本发明技术方案优选的聚维酮碘浓度 较低，避免了在使用产生刺激性和眼表组织损伤的副作用，并提高了制剂的顺应性。同时， 即使是聚维酮碘浓度较高的实施例，其对角膜的伤害也显著低于相同浓度的按中国专利申 请CN200780008873. 5实施例中方案制得的药物组合物。
具体实施例方式一、糖皮质激素物包合水溶液的制备
实施例1氢化可的松环糊精包合水溶液的制备室温下将3-羟丙基β环糊精IOg溶于95%乙醇75ml中，加入Ig醋酸氢化可的 松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入40ml的注射用水，搅拌5分钟，减 压浓缩，蒸除乙醇，得到醋酸氢化可的松/3-羟丙基β环糊精包合物水溶液，备用。 实施例2地塞米松环糊精包合水溶液的制备40士2°C下将2-羟丙基-β -环糊精4g溶于20ml丙酮中，加入Ig地塞米松，搅拌 溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入6mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓 缩过程分两次加入，每次加入8ml注射用水，除尽丙酮，得到地塞米松/2-羟丙基-β -环糊 精包合水溶液，备用。实施例3瑞美松龙环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β -环糊精14g溶于20ml无水乙醇中，加入Ig瑞美松龙，搅 拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入 3. 5ml注射用水，蒸除乙醇，得到瑞美松龙/_羟乙基_ β _环糊精包合水溶液，备用。实施例4、醋酸甲泼尼龙包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β-环糊精35g溶于IOOml丙酮中，加入Ig醋酸甲泼尼龙， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入IOOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸甲泼尼龙/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。实施例5、氟米龙包合水溶液的制备温下将14g羟乙基β环糊精溶于40ml无水乙醇中，加入Ig氟米龙，搅拌溶清，再 搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入，每次加入 IOml注射用水，蒸除乙醇，得到氟米龙/羟乙基β环糊精包合水溶液，备用。实施例6、依碳氯替泼诺包合水溶液的制备室温下将40g 2-羟丙基- β -环糊精溶于IOOml丙酮中，加入Ig地塞米松，搅拌 溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入IOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩， 蒸除丙酮，得到地塞米松/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的眼用组合物的制备，本发明实施例中所 提供的眼用组合物总量均以IOOOml计。配制过程优选在氮气保护下进行。实施例7、聚维酮碘10g，EDTA-2Na 0. lg，氯化钠适量，羟乙基纤维素2. 5g，泰洛沙泊0. 5g 氢氧化钠适量实施例2制得的地塞米松包合物水溶液，相当于地塞米松lg，余量的注射用水配制方法将处方量的EDTA、羟乙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至5. 5。加入处方量的醋酸地塞米松包合 物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。实施例7-1将地塞米松包合物替换为粒径为D90 ^ IOym的微粉，相当地塞米松lg，不加入 β环糊精或其衍生物，其余配方与配制方法与实施例7相同。实施例8、
聚维酮碘5g，EDTA-2Na 0. 2g，氯化钠适量，羟丙基纤维素2. 5g，泰洛沙泊1. Og氢 氧化钠适量实施例1制得的醋酸氢化可的松包合物水溶液，相当于醋酸氢化可的松5g，余量的注射用水配制方法将处方量的EDTA、羟丙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的醋酸氢化可的松包 合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。实施例8-1将醋酸氢化可的松包合物替换为粒径为D90 ^ IOym的微粉，相当醋酸氢化可的 松10g，其余配方与配制方法与实施例8同。实施例9聚维酮碘3g，EDTA_2Na 0. 5g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素5g，泰洛沙泊2g 氢氧化钠适量实施例3制得的瑞美松龙包合物水溶液，相当于瑞美松龙10g，余量的注射用水配制方法将处方量的EDTA、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水 中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至5. 5。加入处方量的醋酸氢化可 的松包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。实施例9-1将瑞美松龙包合物替换为粒径为D90 ^ 10 μ m的微粉，相当瑞美松龙10g，其余配 方与配制方法与实施例9同。实施例10聚维酮碘lg，EDTA-2Na 0. lg，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0. Ig,泊洛沙姆2g 氢氧化钠适量实施例3制得的依碳氯替泼诺包合物水溶液，相当依碳氯替泼诺lg，余量的注射 用水配制方法将处方量的EDTA、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水 中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的醋酸氢化可 的松包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。实施例10-1将依碳氯替泼诺包合物替换为粒径为D90 ^lOum的微粉，相当依碳氯替泼诺lg， 其余配方与配制方法与实施例9同。实施例11按照中国专利申请CN200780008873. 5中实施例所公开配方与配制方法，配制聚 维酮碘浓度为w/w的地塞米松水悬浮液，地塞米松含量为0. 1% w/w。实施例12聚维酮碘稳定性实验实验药物的制备将实施例7 11与实施例7-1 10-1制得的药物组合物分别 封装于IOml滴眼液瓶中。实验药物分组如下
权利要求
一种眼用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于眼部给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β 环糊精或其衍生物所包合。
2.如权利要求1所述的眼用药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量为0.01% 1%。
3.如权利要求1至2中任一所述的眼用药物组合物，所述的糖皮质激素可选自可的松、 氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地 奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、 氯可托龙、氯泼尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯 奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙酯、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西 奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松酯、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕 拉米松、泼尼卡酯、泼尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的 松、曲安西龙中的一种化合物或其可药用的盐或酯。
4.如权利要求1至3任一所述的眼用药物组合物，其特征是所述糖皮质激素的用量为 0. 01% 2%。
5.如权利要求1至4中任一所述的眼用药物组合物，其特征是所述的β-环糊精及其 衍生物可选自羟丙基_ β _环糊精、二羟基_ β _环糊精，羟乙基_ β _环糊精。
6.如权利要求5中所述的眼用药物组合物，其特征是所述环糊精及其衍生物优选 羟丙基-β-环糊精。
7.如权利要求1-6中任一所述的眼用药物组合物，所述糖皮质激素与β-环糊精及其 衍生物的摩尔比为1 1 5。
8.如权利要求1至7中任一所述的眼用药物组合物，所述的眼用药物组合物可以配制 成滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶剂。
9.如权利要求1至8中任一所述的眼用药物组合物，所述的适用于眼部给药的辅料包 括但不仅限于PH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、稳定剂中的一 种或几种。
10.如权利要求1至9中任一所述的眼用药用组合物，所述的药物组合物用以下方法配 制取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅勻，加入处方量的聚维酮碘溶解，与 前述糖皮质激素包合物混和，补加注射用水至处方量，分装即得。
全文摘要
含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的眼用组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于眼部给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合，所述的眼用药用组合物，聚维酮碘含量为0.01％～1％。
文档编号A61P27/02GK101987109SQ20091007006
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月5日 优先权日2009年8月5日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司