无刺激性眼科聚维酮碘组合物的制作方法
【专利说明】无刺激性眼科聚维酮砩组合物
[0001]本申请是原案申请日为2010年12月15日、原案申请号为201080057483.9 (国际申请号为PCT/US2010/060489)、发明名称为“无刺激性眼科聚维酮碘组合物”的专利申请的分案申请。
[0002]背景
用于治疗眼睛发红、变态反应的眼部症状和微生物感染的眼科组合物经常在滴注时对眼睛有刺激。例如，某些含碘眼科组合物可在滴注时对眼睛有刺激。
[0003]使用冷却剂比如薄荷醇对皮肤和口腔提供冷却作用是已知的。冷却剂也加入到食物产品比如口香糖或薄荷糖中，以及香烟中，以提供消耗期间“凉爽或提神(freshness) ”的感觉。薄荷醇也被加入到局部药物组合物中，以缓解与昆虫叮咬和轻度擦伤有关的炎症和发痒的感觉。
[0004]由于应用薄荷醇得到的皮肤和粘膜表面上凉爽的感觉被认为应归于对感觉神经末梢的特异性作用。据信冷却剂比如薄荷醇通过干扰钙离子跨细胞膜的移动性而发挥它们对冷感受器的作用。例如，已经认识到某些薄荷醇制剂对眼睛有刺激，因此，薄荷醇没有广泛地应用于眼科制剂中。
[0005]发明概述
本文公开了一种眼科制剂，其包含:浓度为约0.1%至约2.5%的聚维酮碘；润滑剂和/或冷却剂。润滑剂和/或冷却剂以对眼睛无刺激的浓度存在于所述制剂中。任选地，眼科制剂还包含樟脑、冰片、润滑剂、软化剂、留体抗炎化合物和非留体抗炎化合物中的一种或多种。
[0006]在一个方面，PVP-1的存在浓度为 0.2 至 2.0%、0.3% 至 1.5%、0.36% 至 1.0% 和 0.4%至0.75%。在另一个方面，PVP-1的存在浓度为约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9% 和约 1.0%。
[0007]在一个实施方案中，所述眼科制剂包括非甾体抗炎化合物，比如富马酸酮替芬、双氯酚酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔，及其任意组合。
[0008]在另一个实施方案中，所述眼科制剂包括留体抗炎化合物，比如地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙(fluromethalone acetate)、氟米龙醇、依碳酸氯替泼诺(lotoprendol etabonate)、甲轻松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、二氟泼尼醋、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)，及其任意组合。
[0009]在一个方面，所述眼科制剂包括至少一种增粘剂。增粘剂可以包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素，及其任意组合。
[0010]在一个方面，所述眼科制剂包括至少一种基于人工泪液的润滑剂。基于人工泪液的润滑剂可以包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、右旋糖酐、共混(blended)聚乙烯醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、轻质矿物油、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、卡波普、卡波姆940 (聚丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮、白凡士林、大豆卵磷脂和羧基甲基纤维素钠。
[0011]在一个方面，所述眼科制剂包括至少一种生物粘附剂。生物粘附剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶、刺槐豆胶、金合欢树胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、果胶、明胶、卡波姆、聚乙烯醇、胞外多糖胶(gellan gum)、西黄蓍胶、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠。
[0012]本文公开了一种治疗和/或预防眼睛病症或至少一种眼组织的微生物感染的方法，其包括向眼睛给予一个或多个剂量的如本文公开的眼科制剂。
[0013]在一个方面，一种方法包括预防角膜擦伤或眼外科手术后的感染。
[0014]在一个方面，一种方法用于治疗病症，比如结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎(stromal keratitis)、疱瘆病毒相关角膜炎、眼表面不规则(ocular surface irregularity)、泪液不足、干燥综合征、睑板腺功能异常、睑炎(blepharitis)、葡萄膜炎，和至少一种眼组织的微生物感染。
[0015]本文公开了一种用于治疗和/或预防非眼科组织的微生物感染的方法，其包括用如本文公开的组合物接触所述组织。
[0016]发明详述
本发明部分地提供眼科组合物，其包括范围为约0.01%至约10% (重量/重量或重量/体积)的聚维酮碘和冷却有效量的化学试剂，当将该聚维酮碘溶液施用于眼睛时，所述组合物缓解轻度眼刺激、提高眼舒适度，和提供提神(refreshing)作用和改善的感觉。这样的试剂包括不同的化学种类，包括，但不限于冷却剂比如薄荷醇、薄荷醇衍生物包括薄荷酮甘油缩酮(methone glycerin acetyl)和薄荷基醋类、羧酰胺类、薄荷烧甘油缩酮类、烧基取代的脲类、磺酰胺类、萜烯类似物、呋喃酮类和氧化膦；或樟脑，和冰片。
[0017]如本领域技术人员应当理解的，各种冷却剂可以具有不同的性质，使用的冷却剂的量和类型可以取决于期望组合物的组分，以及期望的治疗或舒缓(soothing)作用或寻求的作用程度。冷却剂可以使用的浓度范围为约0.001%至约10%、约0.005%至约10%、约
0.01%至约10%、约0.0.5%至约10%、约0.1%至约10%、约0.25%至约9%、约0.5%至约8%、约0.75%至约7%、约0.9%至约6%，或约1.0%至约5.0%。在一个实施方案中，冷却剂在组合物中的存在水平为约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约 0.08%、约 0.09%、约 0.1%、约 0.2%、约 0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0%、约 1.1%、约 1.2%、约 1.3%、约 1.4%、约 1.5%、约 1.6%、约 1.7%、约 1.8%、约
1.9%或约2.0%。在一个实施方案中，冷却剂在组合物中的存在水平为0.01%,0.02%,0.03%、
0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、
0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、3%、4% 或 5%。
[0018]眼科制剂可以进一步包括基于人工泪液的润滑剂，以改善舒适度。基于人工泪液的润滑剂包括，但不限于丙二醇、甘油、聚乙二醇、右旋糖酐、共混聚乙烯醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、轻质矿物油、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波普、卡波姆940 (聚丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮、白凡士林、大豆卵磷脂和羧基甲基纤维素钠以及本领域技术人员已知的其它试剂，或其任意组合。通常，这样的润滑剂的应用水平为0.1%至2%重量。在一个实施方案中，润滑剂为1.0%丙二醇、0.3%甘油、2.7%共混聚乙烯醇、1%聚乙烯醇、1%聚乙二醇、轻质矿物油、0.3%羟丙基甲基纤维素、1.0%大豆卵磷脂、0.25%或0.5%羧基甲基纤维素钠。在一个实施方案中，润滑剂在组合物中的存在水平为约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0%、约 1.1%、约 1.2%、约 1.3%、约 1.4%、约 1.5%、约
1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%或约2.0%。在一个实施方案中，润滑剂在组合物中的存在水平为约 0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、约 1.0%、约 1.1%、约 1.2%、
1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9% 或 2.0%。
[0019]在一个实施方案中，组合物包含浓度范围为约0.1%至约2.5%的聚维酮碘(PVP-1)。在另一个实施方案中，组合物包含浓度范围为0.2至1.5%的聚维酮碘(PVP-1)，且在另一个实施方案中，组合物包含浓度范围为0.3%至1.0%的聚维酮碘(PVP-1)。在一个实施方案中，组合物包含浓度范围为约0.2至约2.0%、约0.3%至约1.5%、约0.36%至约1.0%和约0.4%至约0.75%的PVP-1。在一个实施方案中，组合物包含浓度为约0.05%、约0.1%、约0.2%、约 0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9% 或约 1.0% 的 PVP-L.在一个实施方案中，组合物包含浓度为 0.05%, 0.1%,0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%、
0.9%或1.0%的聚维酮碘PVP-1。在另一个实施方案中，组合物包含浓度为约2%、约3%、约4%、约 5%、约 6%、约 7%、约 8%、约 9% 或约 10% 的 PVP-L.
[0020]在本发明的另一个实施方案中，提供一种组合物，其包含浓度为约0.1%至约10%的聚维酮碘；润滑剂；和浓度为对非眼科组织无刺激性的冷却剂。任选地，所述组合物可以进一步包括樟脑、冰片、润滑剂、软化剂、留体抗炎化合物和非留体抗炎化合物中的一种或多种。在又一个实施方案中，本文列出的眼科组合物可用于非眼科应用。
[0021]方法
在一个方面，本发明的组合物可用于治疗结膜和角膜的感染。在另一个方面，聚维酮碘的广谱抗微生物活性使本发明的组合物能够用于治疗分支杆菌、病毒、真菌和阿米巴引起的眼结膜或角膜感染。另外，所述组合物可用于正从眼科手术后恢复的病人的感染预防。目前没有对于反复眼内应用舒适的可获得的聚维酮碘溶液。本发明部分地提供符合这一需要的组合物。
[0022]在本发明的一个实施方案中，提供一种眼科组合物，其适于向眼睛局部给药，有效于治疗和/或预防至少一种眼组织的微生物感染或病症。预防可以是例如预防外科手术后感染、预防新生儿出生后感染，或预防偶然接触污染物质。偶然接触污染物质可以例如出现在外科手术期间或食品加工期间。
[0023]令人惊奇地，当在合适的pH范围存在时，本文列出的包含聚维酮碘与本文列出的冷却剂、和/或樟脑、和/或冰片、和/或润滑剂、和/或软化剂的组合的组合物消除了 PVP-1对眼睛的不期望的刺激作用。
[0024]在一个实施方案中，眼科组合物可以进一步包括以下的一种或多种:(I)提高聚维酮碘渗透到眼组织内的渗透促进剂(这可以是局部麻醉剂)(2)共溶剂或非离子表面试剂-表面活性剂，其例如可以为约0.01%至2%重量；(3)增粘剂，其例如可以是约0.01%至2%重量；和⑷合适的眼科载体。
[0025]眼科组合物可以是溶液、悬浮液、乳剂、制剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或控释/持续释放载体的形式。作为非限制性实例，组合物可以是隐形眼镜护理液、洗眼药水、滴眼液等形式。
在一个方面，可以使用所述眼科组合物治疗和/或预防微生物感染。微生物可以是细菌、病毒、真菌或阿米巴、寄生虫或其组合。在一个实施方案中，细菌可以是分支杆菌。
[0026]在一个方面，眼科组合物可用于治疗病症，比如但不限于结膜炎、角膜