专利名称：一种庆大霉素注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药品的制备方法，具体地说是一种庆大霉素注射液的制备方法。
背景技术：
硫酸庆大霉素注射液为氨基糖苷类抗生素。主要成份为硫酸庆大霉素，为一种多 组分抗生素，含Cl、Cla, C2a、C2等组分。对各种革兰阴性细菌及革兰阳性细菌都有良好 抗菌作用，对各种肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌 属、肠杆菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌等有良好抗菌作用。适用于治疗敏感革兰阴性杆 菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄 球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔 感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。治疗腹腔感染及盆腔感染时应与抗厌氧菌药物 合用，临床上多采用庆大霉素与其他抗菌药联合应用。与青霉素(或氨苄西林)合用可治 疗肠球菌属感染。用于敏感细菌所致中枢神经系统感染，如脑膜炎、脑室炎时，可同时用本 品鞘内注射作为辅助治疗。由于本品安全、有效、作用明确、针对性强、作用广泛、患者对于 本品的疗效与毒副作用了解程度较深便于合理用药、有利于医患沟通等优势，使得本品销 售稳定，市场占有率较高，前景广阔。目前采用普通方法制备的硫酸庆大霉素注射液，色泽深，产品质量的稳定性差。为 解决这一问题，研究人员采用在配制液中加入亚硫酸氢钠、EDTA—2Na抗氧剂，在封装时充 入氮气等措施来防止产品氧化变色。但效果并不理想。如该方法所制备的产品有效期内色 级会逐渐加深，且同一批次的产品可出现色泽不勻的现象。上海市食品药品监督管理局公 布的2008年第一季度对本市药品、医疗器械和药包材生产、经营和使用情况进行的质量监 督抽验结果显示，四家、六个批次的硫酸庆大霉素注射液不合格。由此证明，现有的生产工 艺存在一定的技术缺陷。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种庆大霉素注射液的制备方法，以有效提高硫酸庆大 霉素注射液的质量稳定性，保证人民用药安全。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的庆大霉素注射液的制备方法，包括以下步骤(a)工艺处方为硫酸庆大霉素原粉40mg对羟基苯甲酸甲酯1.6 2. Omg对羟基苯甲酸丙酯0. 1 0. 3mg亚硫酸氢钠3.0 3.2mgEDTA-—2Na0. 05 0. Img注射用水加至Iml (b)在配制罐内放置氮气分布器；
(c)取总体积50 60%的注射用水，通过氮气分布器通入氮气，水温控制在40 60 "C。(d)将硫酸庆大霉素原粉投入配制罐中搅拌溶解，将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯 甲酸丙酯、亚硫酸氢钠、EDTA—2Na加入适量注射用水溶解后加入配制罐，搅勻；(e)调节配制液PH值5. 5 6. 0的范围内，加入活性炭，药品含量检测合格后，脱 碳、无菌压滤、灌装；在灌装前后最好均对安剖进行充氮处理，以尽量减少氧气残留，进一步提高产品 质量的稳定性。本发明所述的氮气分布器，即在通气管体上排布有许多细小通孔，由此可使氮气 迅速弥漫到整个配制罐中，全方位地营造出阻氧环境。氮气分布器其管体最好呈螺旋状，以进一步增大的瞬时氮气的通入量以及弥漫的 面积。采用本发明方法制备的硫酸庆大霉素注射液，通过加速试验和留样观察均未发现 变色、同批次色泽不均的现象。在规定的储存条件以及产品有效期内，产品色级合格率可达 到 100%。本发明工艺配方中的的亚硫酸氢钠、EDTA—2Na为使用普遍而效果较好的抗氧 剂，但单用二者并没有使硫酸庆大霉素注射液色级不均勻的现状得到改善；对羟基苯甲 酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯具有广谱抗菌活性，能抑制革兰氏阴性、阳性细菌，对酵母菌 及霉菌有较强的抑制作用，抗氧化作用强。其在5%浓度下对人体无刺激，在体内不会出 现生物累积，故本发明添加少量的羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，与亚硫酸氢钠、 EDTA--2Na共用，以增强抗氧剂的抗氧作用。由于羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯适用 条件pH<6或7。而硫酸庆大霉素注射液的成品PH范围是3. 5 6.0。故本发明方法调 节配制液PH值5. 5 6. 0的范围内，以适于羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯的应用。
具体实施例方式以下结合实施例进一步详述本发明，但其并非对本发明进行任何限制。实施例1按照如下工艺处方称取以下原料药以辅料硫酸庆大霉素原粉40mg对羟基苯甲酸甲酯1.5mg对羟基苯甲酸丙酯0. 2mg亚硫酸氢钠3. 2mgEDTA-—2Na0. Img注射用水加至Iml 在配制罐设置氮气分布器。在万级条件下配制预接60%总体积的注射用水至配 制罐，通过氮气分布器往配制罐内通如氮气；将原粉投入配制罐中搅拌溶解，将对羟基苯甲 酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯用80°C以上的注射用水充分溶解加入配制罐中搅拌，依次加入 亚硫酸氢钠和EDTA-—2Na溶液充分搅拌15分钟，采用碳酸氢钠调PH至5. 5 6. 0的范围 内，加入0. 05%的活性炭充分搅拌30分钟，要求全程充氮气，中间体检测合格后脱碳进行无菌压滤，在万级条件下灌封，灌封过程中加两道氮气填充措施(即注液前后均加设充气 装置，尽量减少氧气残留)实施例2(a)按照如下工艺处方称取以下原料药以辅料(b)接总体积50%的注射用水，采用氮气分布器通氮气，并且水温控制在50°C左
右ο(c)将原粉投入配制罐中搅拌溶解，将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯用 850C的注射用水充分溶解加入配制罐中，依次加入亚硫酸氢钠和EDTA—2Na溶液充分搅 拌15分钟。(d)用10%的无水碳酸钠调节PH至5. 5 6. 0的范围内，加入规定量活性炭充分 搅拌30分钟，要求全程充氮气，含量合格后脱碳进行无菌压滤。(e)灌封过程中加两道氮气填充措施(即注液前后均加设充气装置，尽量减少氧 气残留)其他程序安正常进行。实施例3按照如下工艺处方称取以下原料药以辅料硫酸庆大霉素原粉40mg对羟基苯甲酸甲酯1.6mg对羟基苯甲酸丙酯0. 3mg亚硫酸氢钠3. 2mgEDTA-—2Na0. Img注射用水加至Iml工艺参照实施例2。对比实施例1 硫酸庆大霉素原粉4mg亚硫酸氢钠20mgEDTA-—2Na4mg注射用水加至Iml在万级条件下配制预接60%总体积的注射用水至配制罐，将原粉投入配制罐中搅 拌溶解，依次加入亚硫酸氢钠和EDTA-—2Na溶液充分搅拌15分钟，加入0. 05 %的活性炭充 分搅拌30分钟，ph全部在合格范围内无需调节，中间体检测合格后，脱碳进行无菌压滤，在 万级条件下灌封，灌封过程中加一道氮气填充措施。实施例4产品稳定性对比试验硫酸庆大霉素原粉对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯亚硫酸氢钠
40mg
2.Omg 0. Img
3.Omg 0. 05mgEDTA-—2Na注射用水
加至Iml
5
试验药品本发明实施例1所制产品、对比实施例1所制产品。试验方法同条件进行正常储存，各取出100支做加速试验，期间定期进行色级比 对，色级无明显变化均为1号，同时检测含量和PH值。数据列表如下试验结果详见表1、表2、表3、表4。表 1 表2 表 3 表4 实验表明，本发明方法解决了硫酸庆大霉素注射液色级加深及同一批次色泽不勻 的现象，保证了产品质量的稳定性。
权利要求
一种庆大霉素注射液的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)工艺处方为硫酸庆大霉素原粉40mg对羟基苯甲酸甲酯 1.6～2.0mg对羟基苯甲酸丙酯 0.1～0.3mg亚硫酸氢钠 3.0～3.2mgEDTA 2Na 0.05～0.1mg注射用水 加至1ml(b)在配制罐内放置氮气分布器；(c)取总体积50～60％的注射用水，通过氮气分布器通入氮气，水温控制在40～60℃；(d)将硫酸庆大霉素原粉投入配制罐中搅拌溶解，将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、亚硫酸氢钠、EDTA 2Na加入适量注射用水溶解后加入配制罐，搅匀；(e)调节配制液PH值5.5～6.0的范围内，加入活性炭，药品含量检测合格后，脱碳、无菌压滤、灌装；
2.根据权利要求1所述的庆大霉素注射液的制备方法，其特征在于在灌装前后均对安 剖进行充氮处理。
3.根据权利要求1所述的庆大霉素注射液的制备方法，其特征在于所述的氮气分布 器，为通气管体上排布有细小通孔。
4.根据权利要求3所述的庆大霉素注射液的制备方法，其特征在于所述的氮气分布器 氮的管体呈螺旋状。
全文摘要
本发明公开了一种硫酸庆大霉素注射液的制备方法，包括以下步骤在配制罐内放置氮气分布器；取总体积50～60％的注射用水，将硫酸庆大霉素原粉投入配制罐中搅拌溶解，加入辅料及适量注射用水；调节配制液PH值；药品含量检测合格后，脱碳、无菌压滤、灌装；采用本发明方法制备的硫酸庆大霉素注射液，通过加速试验和留样观察均未发现变色、同批次色泽不均的现象。在规定的储存条件以及产品有效期内，产品色级合格率可达到100％。
文档编号A61P31/04GK101897664SQ20091007460
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者刘书睿, 张西果, 李晓斌, 王志良, 程丽霞, 赵辉, 赵霞, 路玉锋 申请人:华北制药集团制剂有限公司