专利名称：一种前列地尔注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体地说是前列地尔注射液的制备方法。
背景技术：
前列地尔注射液是以(1R，2R，3R) _3_羟基_2 [ (E) - (3S) _3_羟基辛烯 基]-5-氧代环戊烷庚酸为主药的注射剂。其具有强烈的扩张血管和抑制血小板聚集的 作用。目前临床上越来越多地用于冠心病的治疗以及慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管 炎、闭塞性动脉硬化症)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善 心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗；小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓 解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。前列地尔注射液是以脂微球为药物载体 的静脉注射用制剂。由于前列地尔注射液中的主药由脂微球包裹，故不易失活，且主药易 于分布到受损血管部位，具有靶向特性，因此前列地尔注射液与冻干粉针相比，具有用量少 (5-lOug)，副反应小，作用时间持久等优点。因此深受临床医师及患者的青睐。目前脂质体注射液的制备方法，通常是采用反向蒸发法，即将磷脂、胆固醇、主药 共溶于二氯甲烷中，与37°C恒温水浴中蒸发除去二氯甲烷，再加入水相混合，得到脂质体混 悬液，再均质乳化得到脂质体胶体。采用常规方法制备前列地尔注射液包封率低，稳定性 差。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的前列地尔注射液的制备方法，以有效提高前列 地尔注射液的产品质量。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的前列地尔注射液的制备方法，包括以下步骤a、配方中的组分及重量配比为前列地尔0. 005g，精制蛋黄磷脂30 40g，油酸 4. 0 6. 0g，注射用大豆油130 180g，甘油沈 36g，加注射用水至1000ml。b、将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均勻，制成油相；C、将前列地尔加入油相中，于35 60°C搅拌，制成分散油相；d、将甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中，搅拌均勻，调节pH值在 7. 0 11. 0之间，加热到35 60°C，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，加注射用水至定容量，混 勻，在35 60°C、通入氮气，在4000 8000rpm、6000 12000rpm两种转速条件下各搅拌 5分钟，制成初乳;f、将制备好的初乳均质乳化，检测粒经合格后加压过滤，依次通过0. 45 μ m和 0. 22 μ m的滤膜，再调节PH值为3. 0 7. 0后灌封于安瓿中。本发明方法中均质乳化的优选工艺条件为连接高压均质机的储液灌的温度保持在35 60°C，同时通氮气，在起始压力为250 ^Obar，以80 IOObar为一压力递增单位，依次递增乳化2 3次，每次3 10分 钟，最后在650 700bar乳化10 20分钟。本发明方法优选的工艺配方其组分及重量配比为前列地尔0.005g，精制蛋黄磷脂30g，油酸4.0g，注射用大豆油130g，甘油^g，加 注射用水至1000ml。本发明方法制备的前列地尔注射液，其产品稳定性好，包封率高，且工艺简单，易 操作，环保性好。
具体实施例方式以下结合实施例，进一步详述本发明，但其并非对本发明进行任何限制。实施例1a、称取前列地尔0. 005g,精制蛋黄磷脂30g，油酸4. Og,注射用大豆油130g，甘油 26g，注射用水700ml。b、将油酸加入到注射用大豆油中搅拌20分钟，混勻均勻，制成油相；C、将前列地尔，加入油相中，在40°C温度下搅拌5分钟，制成分散油相；d、将甘油和精制蛋黄磷脂加入700ml注射用水中，搅拌5分钟，混勻后用0. Imol/ L的NaOH溶液，调节pH值至7. 5，加热到40°C，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，再加注射用水定容至 1000ml。在40°C温度条件下，通入氮气，在氮气保护下，用高速搅拌机在6000rpm转速条件 下搅拌5分钟，再在IOOOOrpm转速条件下搅拌5分钟，制成初乳；f、将制备好的初乳用高压均质机进行均质乳化。乳化时连接高压均质机的储液 灌的温度保持在40°C，同时通氮气保护，接触药液压力依次为250bar、350bar、450bar、 550bar各乳化一次，每次5分钟。最后在650bar压力条件下乳化10分钟，检测平均粒径均 符合标准后，加压过滤，依次通过0. 45 μ m和0. 22 μ m的滤膜，测定含量合格后，再用pH值 调节剂(0. lmol/L的氢氧化钠)调节pH值为5. 5 ；g、灌封于安瓿中，通氮气，熔封；115°C热压灭菌30分钟；质量检验合格后，包装。实施例2a、称取前列地尔0. 005g,精制蛋黄磷脂40g，油酸6. Og,注射用大豆油180g，甘油 36g，注射用水600ml。b、准确称取配方量的油酸加入到注射用大豆油中搅拌均勻，制成油相；C、精密称取配方量的前列地尔，加入油相中，于60°C搅拌使分散均勻，制成分散油 相；d、准确称取配方量的甘油和精制蛋黄磷脂，加入到600ml注射用水中，搅拌均勻， 用PH值调节剂(0. lmol/L的NaHCO3)调节pH值在8. 5，加热到60°C，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，再加注射用水定容至 IOOOml。在60°C、通氮气，在氮气保护下，用高速搅拌机4000rpm转速下搅拌5分钟，8000rpm 转速条件下搅拌5分钟，制成初乳；f、将制备好的初乳用高压均质机乳化，乳化均勻，至检测粒经合格后，加压过滤， 通过0. 22 μ m滤膜过滤，滤液经测定药物含量合格后，再用PH值调节剂(0. lmol/L的NaHCO3)调节pH值为6. 5 ；灌封于安瓿中，通氮气，熔封；115°C热压灭菌30分钟；灯检出不 合格品，全项检验合格后，包装即得。实施例3a、称取前列地尔0. 005g,精制蛋黄磷脂35g，油酸5. Og,注射用大豆油160g，甘油 36g，注射用水700ml。b、将油酸加入到注射用大豆油中搅拌10分钟，混勻均勻，制成油相；C、将前列地尔，加入油相中，在60°C温度下搅拌5分钟，制成分散油相；d、将甘油和精制蛋黄磷脂加入700ml注射用水中，搅拌5分钟，混勻后用0. Imol/ L的NaOH溶液，调节pH值至7. 5，加热到60°C，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，再加注射用水定容至 1000ml。在60°C温度条件下，通入氮气，在氮气保护下，用高速搅拌机在SOOOrpm转速条件 下搅拌3分钟，再在12000rpm转速条件下搅拌3分钟，制成初乳；f、将制备好的初乳用高压均质机进行均质乳化。乳化时连接高压均质机的储液灌 的温度保持在60°C，同时通氮气保护，接触药液压力依次为250bar、350bar各乳化一次， 每次5分钟。最后在650bar压力条件下乳化10分钟，检测平均粒径均符合标准后，加压过 滤，依次通过0. 45 μ m和0. 22 μ m的滤膜，测定含量合格后，再用pH值调节剂(0. lmol/L的 氢氧化钠)调节PH值为6.0;g、灌封于安瓿中，通氮气，熔封；115°C热压灭菌30分钟；质量检验合格后，包装。对比例1前列地尔0. 005g，磷脂189g、胆固醇95g、共溶于300ml 二氯甲烷中，与37°C恒温 水浴中蒸发除去二氯甲烷，再加入700ml注射用水相混合，得到脂质体混悬液，再用高压均 质机在250bar压力条件下均质乳化20分钟，得到脂质体胶体。灌封于安瓿中，通氮气，熔 封；115°C热压灭菌30分钟。实施例4按照中国药典2005版二部附录规定方法，对实施例1、2、3所制产品进行检测，其 结果详见表1。表 权利要求
1.一种前列地尔注射液的制备方法，其特征在于它包括以下步骤a、配方中的组分及重量配比为前列地尔0.005g，精制蛋黄磷脂30 40g，油酸4.0 6. 0g，注射用大豆油130 180g，甘油^ 36g，加注射用水至1000ml。b、将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均勻，制成油相；c、将前列地尔加入油相中，于35 60°C搅拌，制成分散油相；d、将甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中，搅拌均勻，调节pH值在 7.0 11.0之间，加热到35 60°C，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，加注射用水至定容量，混勻，在 ；35 60°C、通入氮气，在4000 8000rpm、6000 12000rpm两种转速条件下各搅拌5分钟， 制成初乳；f、将制备好的初乳均质化，检测粒经合格后加压过滤，依次通过0.45 μ m和0. 22 μ m的 滤膜，再调节PH值为3. 0 7. 0后灌封于安瓿中。
2.根据权利要求1所述的前列地尔注射液的制备方法，其特征在于均质乳化时，连接 高压均质机的储液灌的温度保持在35 60°C，同时通氮气，在起始压力为250 ^Obar， 以80 IOObar为一压力递增单位，依次递增乳化2 3次，每次3 10分钟，最后在650 700bar乳化10 20分钟。
3.根据权利要求1或2所述的前列地尔注射液的制备方法，其特征在于所述的配方其 组分及重量配比为前列地尔0. 005份，精制蛋黄磷脂30份，油酸4. 0份，注射用大豆油130份，甘油沈份， 加注射用水至1000份。
全文摘要
本发明公开了一种前列地尔注射液的制备方法，它包括以下步骤称取配方中的组分；将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均匀；前列地尔加入油相中，制成分散油相；甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中，搅拌均匀，制成水相所制分散油相与所制水相混合，加注射用水至定容量，混匀，在35～60℃、通入氮气，在4000～8000rpm、6000～12000rpm两种转速条件下各搅拌5分钟，制成初乳；将制备好的初乳均质化后灌封于安瓿中。本发明方法制备的前列地尔注射液，其产品稳定性好，包封率高，且工艺简单，易操作，环保性好。
文档编号A61K31/5575GK102048687SQ200910075878
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月6日 优先权日2009年11月6日
发明者刘书睿, 王志良, 路玉锋 申请人:华北制药集团制剂有限公司