专利名称：一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物。
背景技术：
乙肝为中国高发疾病，人群中约20%的患有乙肝，大约5%最终 会发展为肝癌，我国每年有约50万肝癌患者，严重威胁人类健康。 目前一般提倡手术治疗，但在所有肝癌患者中仅有约不足15%的患者 符合手术指证，药物治疗仍是不可缺少的延长患者生命的手段，然而 由于肝为体内代谢器官，具有丰富的药物代谢酶和保护性外排泵，药 物很难进入肝脏并储留发挥药效，因此药物治疗的结果很不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物。 为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种治疗肝炎及肝癌的 中药组合物，包括以下重量份的原料药
大黄酸或体内可代谢为大黄酸的大黄类物质1~120, 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质1 50， 醋柴胡3~60，
其中所述大黄酸为人工合成或天然提取的巿售产品，纯度> 80%。
本发明的中药组合物，当直接釆用大黄酸入药时，优选配比为 大黄酸10~60,
槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质10 40, 醋柴胡3~60。
其中最优选配比为 大黄酸10~50，槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质20 40， 醋柴胡6~24。
本发明的中药组合物，当选用体内可代谢为大黄酸的大黄类物质 如大黄、大黄蒽醌、大黄提取物或双醋瑞因等入药时，优选配比为 体内可代谢为大黄酸的大黄类物质20-120, 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质10 40， 醋柴胡3~60。 其中最优选配比为 大黄20~画,
槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质20~40，
醋柴胡5~30。
或
大黄蒽醌25-80,
槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质20~40,
醋柴胡15~30。
上述中药材均有巿售。
大黄酸化学名为1.8-二羟基-3-羧基蒽醌，体内代谢主要为大黄酸 的物质有大黄、大黄游离蒽醌(大黄游离蒽醌包括大黄素、大黄酸、 大黄素甲醚、大黄酚、芦荟大黄素等，巿售有粗提取物大黄蒽醌)、 大黄醇提取物、双醋瑞因等。
槲皮素化学名为3,3',4'，5，7—五羟基黄酮，本发明中代解可产生槲
皮素的槲皮素糖苷类物质有芦丁，金丝桃苷等。
柴胡为草本植物柴胡[北柴胡(^^/^ /W^/"e;^DC)和狭叶柴
胡(B/^/www scocowen/o/^w附〃d)]的根。常用于治疗流感、发烧、
疟疾，肝炎，黄疸，肾炎，肺病，癌症，口苦及月经不调等。醋柴胡 为柴胡晒干切段后用米醋喷洒，闷透，用文火微炒入药者。
本发明的中药组合物可制备成治疗肝炎及肝癌的各种药物制剂，如片剂或胶囊或丸剂等，制备方法可为醋柴胡以水提取、浓缩为浸 膏或粉碎成细粉或粉碎成粗粉、加乙醇提取浓缩后，加入大黄酸体内 可代谢为大黄酸的大黄类物质、槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮 素糖苷类物质，加入辅料或填充剂及助流剂制备成片剂或胶囊或丸 剂。
本发明采用抗癌药、抗代谢药、抑制外排泵药物组成治疗肝炎及 肝癌的药物制剂，由后两种成分延缓药物代谢及延长其在肝内的保留 时间及增强其摄入，从而增强疗效。本发明中的原料药大黄酸具有抗 菌、抗炎、抗病毒的功效，可诱导白血病细胞、鼻咽癌细胞，肝癌细 胞、宫颈癌细胞等肿瘤细胞凋亡。大黄酸可通过抑制肿瘤细胞能量获 得或糖摄取而抑制肿瘤细胞的生长，是治疗肝癌的潜在药物之一，大
黄酸体内主要代谢为大黄酸葡萄糖醛酸酐，药效降低；槲皮素为黄酮 类化合物，具有较强的抑制药物代谢酶的作用，可延缓大黄酸的代谢， 从而提高其疗效；醋柴胡为柴胡炮制品，可升高肝中谷胱甘肽水平， 减少肝胶原含量，促进肝细胞增生从而具有保肝作用，可调节INF-Y因子从而具有抗炎作用，柴胡还具有抗纤维性变、抗氧化、抗肿瘤、 增强免疫、抗病毒、解热、抗溃疡、免疫调节以及抗高胆固醇血症作 用等多种药理活性，现代医学常用其治疗肝硬化、肝纤维化等肝脏病 变，柴胡醋制后主归肝经，为肝经引经药，可增强大黄酸在肝内的分 布，延长其在肝内的作用时间，从而增强其疗效。
具体实施例方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式
作进一步详细描述。 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l:
醋柴胡24克以水提取，浓缩为浸膏，加入大黄酸10克(纯度s 80%)(大黄20克或大黄蒽醌25克)、槲皮素40克(芦丁40克或金丝桃 苷50克，加入辅料如淀粉、微晶纤维素、乳糖或其它填充剂制备成胶囊或压制成片剂。
实施例2:
醋柴胡3克粉碎成细粉，加入大黄酸50克(纯度^80%)(大黄60 克或大黄蒽醌70克)、槲皮素20克(芦丁30或金丝桃苷40克)，加入辅 料如淀粉、微晶纤维素、乳糖或其它填充剂及助流剂制备成片剂或胶 囊或丸剂。 实施例3:
醋柴胡60克粉碎成粗粉，加乙醇提取浓缩，加入大黄酸60克(大 黄100克或大黄蒽醌80克)、槲皮素10克(芦丁15或金丝桃苷20克)， 加入辅料如淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖等各种填充 剂及助流剂制备成各种剂型。
试验例l:抗肿瘤作用
本产品细胞实验对肝癌细胞有显著的促凋亡作用。将生长良好的 大鼠肝癌细胞以2x 10VmL浓度接种于一块96孔板中，每孔150pL, 置于37。C、 5。/。C02培养箱内培养24h，待细胞完全贴壁后，加入本 申请实施例1的中药组合物，使大黄酸剂量为2|ig/mL,对照组加入 蒸馏水稀释的培养基等量，加药培养24h后，每孔加入5mg/mlMTT (四甲基偶氮唑盐)溶液20pL后，继续37。C、 5。/。C02培养箱内培 养4h。而后弃废液，加入DMSO (二甲基亚砜)溶液150pL,充分 混匀后，用酶标仪测定各孔吸光度(A值)，测定波长550nm,参考波 长620nm 。结果如下表
表1MTT法测定促肝癌细胞凋亡作用(9组平均值)
组别对照组给药组
MTT法吸光度值1.09±0.120.45±0.05
由上表可知，本发明提供的中药组合物有显著的促进肝癌细胞凋 亡的作用。
试验例2:本发明对正常肝细胞的作用将生长良好的大鼠肝细胞以2x 10VmL浓度接种于一块96孔板 中，每孔150^iL,置于37。C、 5。/。C02培养箱内培养24h,待细胞完全贴 壁后，加入本申请实施例3的中药组合物，使大黄酸剂量为2pg/mL， 对照组加入蒸馏水稀释的培养基等量，加药培养24h后，每孔加入5 mg/ml MTT (四甲基偶氮唑盐)溶液20nL后，继续37。C 、 5 % (302培 养箱内培养4h。而后弃废液，加入DMSO(二甲基亚砜)溶液15(HiL, 充分混匀后，用酶标仪测定各孔吸光度(A值)，测定波长550nm，参 考波长620nm 。结果见表2.
表2 MTT测定本处方对正常大鼠肝细胞作用(9组平均值)
组别对照组给药组
MTT法吸光度值1.09±0.12l息O.ll
由上表可看出，本发明提供的中药组合物对大鼠正常肝细胞无毒。
试验例3:本发明增强大黄酸肝内分布的作用
大鼠108只，饲养7天后，随机分为2组，给药组给予本发明中药 组合物(实施例2)，使大黄酸剂量80mg/kg，醋柴胡300mg/kg，其中 小鼠给药剂量换算公式为Db=Da x (Rb/Ra) x (Wa/Wb严即醋柴胡人 用量为3克，则大鼠的给药剂量为300亳克每公斤，Ra=100， Wa = 60kg, Wb-0.2kg， Rb = 90, Da = 3g/60kg;对照组给予与给药组 中等量的大黄酸，分别于15min， 0.5， 1， 2, 3， 4, 6, 8小时心脏釆 血，处死大鼠，取心、肝、脾、肺、肾，以滤纸擦干血液，剔除脂肪 组织，血清0.5mL以乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，氮气吹干，残 渣加0.2mL甲醇溶解，作为供试液。组织样品精密称重，按照l: 10 比例加入生理盐水，匀浆，取匀浆液0.5mL同血样处理。以高效液相 色谱法测定其中大黄酸浓度，计算组织中含量，以及时间曲线下面积。 结果见下表表3各组织药物浓度-时间曲线下面积占面积总和的百分比
组别血心肝脾肺肾
大黄酸组10.531.7776.514.2268.28
复方组7.170.7324.58U10.7256.11
从表中可以得出，与大黄酸组比较，复方组大黄酸肝内相对靶向
效率为大黄酸组的3.51倍，可极大的提高药物疗效。本发明药物可显 著增加大鼠肝内药物分布，降低其它组织分布。
由以上实施例可以看出，本发明的药物可抑制肝癌细胞增殖，促 使其凋亡，动物试验证实本药物与原抗癌药物相比，可大幅提高其肝 内浓度，延长其滞留时间。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以 做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1、一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药大黄酸或体内可代谢为大黄酸的大黄类物质1～120，槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质1～50，醋柴胡3～60。
2、 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重 量份的原料药大黄酸10~60，槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质10~40， 醋柴胡3~60。
3、 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重 量份的原料药体内可代谢为大黄酸的大黄类物质20~120， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质10 40， 醋柴胡3~60。
4、 如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重 量份的原料药大黄酸10~50，槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质20~40， 醋柴胡6~24。
5、 如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重 量份的原料药大黄20~100，槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质20 40， 醋柴胡5 30。
6、 如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药大黄蒽醌25~80,槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质20~40， 醋柴胡15~30。
7、 如权利要求1-6任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质为芦丁或金丝桃苷。
8、 权利要求1-7任一项所述的中药组合物在制备治疗肝炎及肝 癌药物制剂中的应用。
9、 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为片 剂或胶囊或丸剂。
10、权利要求9所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，醋柴胡 以水提取、浓缩为浸膏或粉碎成细粉或粉碎成粗粉、加乙醇提取浓缩 后，加入大黄酸或体内可代谢为大黄酸的大黄类物质、槲皮素或体内 可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质，加入辅料或填充剂及助流剂制 备成片剂或胶囊或丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物，包括以下重量份数的原料药大黄酸或体内可代谢为大黄酸的大黄类物质1～120，槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质1～50，醋柴胡3～60，其中所述大黄酸为人工合成或天然提取的市售产品，纯度≥80％。本发明的组合物可制备成多种中药制剂药物，其可抑制肝癌细胞增殖，促使其凋亡，动物试验证实本药物与原抗癌药物相比，可大幅提高其肝内浓度，延长其滞留时间。
文档编号A61K36/233GK101612179SQ200910087068
公开日2009年12月30日 申请日期2009年6月17日 优先权日2009年6月17日
发明者刘丽娟, 刘少军, 东 袁, 莹 赵, 赵瑞芝, 陈有军 申请人:广州中医药大学第二临床医学院