一种用以预断肝硬化病患发生肝癌的风险的方法

一种用以预断肝硬化病患发生肝癌的风险的方法
【专利摘要】本揭示内容是关于一种预断方法，借以评估一肝硬化病患罹患肝癌的风险。该方法包含：收集该名肝硬化病患的血液样品；分析一组临床数据，该临床数据包含空腹血糖、胰岛素、高密度脂蛋白、血小板、淋巴球及嗜中性白血球；由该组临床数据计算一风险指数；以及由该风险指数进行预断。依据该风险指数，可准确且有效率地预断该名肝硬化病患罹患肝癌的风险，进而使其能实时接受适当的治疗。
【专利说明】
-种用从预断肝硬化病患发生肝癌的风险的方法
技术领域
[0001] 本掲示内容是关于预断癌症的领域。更具体来说，本掲示内容是关于一种用W预 断肝硬化病患是否会罹患肝癌的方法。
【背景技术】
[0002] 肝癌高居全球好发性固态恶性肿瘤第五位，且为癌症相关死因第Ξ位。约70% - 90%的肝癌病患具有慢性肝脏疾病及肝硬化的病史，其中肝硬化肇因于伤瘤组织修复受损 的肝脏细胞而形成。导致肝硬化的主要危险因子包含B型肝炎病毒或C型肝炎病毒的慢 性感染、酒精性肝脏疾病（alcoholic liver disease)及非酒精性脂肪肝（non-alcoholic 化tty liver disease, NAFLD)。其余会导致肝癌的致癌因子尚包含摄取遭受黄曲毒素污染 的食物、糖尿病、肥胖、血色素沉着病化emoc虹omatosis)等遗传性疾病及代谢失调。
[0003] 有鉴于肝硬化及肝癌之间具有密切的关连性，肝硬化病患每年应接受一或多种 诸如计算机断层摄影（computed tomography, CT)、核磁共振成像（ma即etic resonance imaging, MRI)或超音波（ultrasound, U巧等检测，W定期追踪防治。早期确诊的肝癌病患 通常拥有较多的治疗选择。举例来说，罹患早期肝癌的病患可接受肝脏移植、手术切除及消 融治疗等较具治愈性的疗法；而罹患晚期肝癌的病患则缺乏有效的治疗方法。治疗的功效 往往反应在病患的存活率上。已知多数罹患早期肝癌的病患可存活超过5年，而罹患晚期 肝癌的病患的平均存活率则少于1年。然而，传统的检测方法多受限于仅能检测大于2公 分的肝脏结节（liver ncxlules)。依据之前的报导，在检测小于2公分的肝脏结节时，超音 波、计算机断层摄影及核磁共振成像的敏感度分别只有21 %、40%及47%。此外，可得性与 诊断仪器的高成本价位更进一步限定了核磁共振成像及计算机断层摄影的应用。
[0004] 有鉴于此，相关技术领域一直亟需一种可有效预断肝癌发生风险的方法；相较于 传统的核磁共振成像及/或计算机断层摄影，本预断方法将更准确且不需搭配使用任何昂 贵的仪器设备；借此，病患可实时接受适当的治疗。

【发明内容】


【发明内容】
[0005] 旨在提供本掲示内容的简化摘要，W使阅读者对本掲示内容具备基本的 理解。此并非本掲示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施方式的重 要/关键组件或界定本发明的范围。旨在提供本掲示内容的简化摘要，W使阅读 者对本掲示内容具备基本的理解。
[0006] 本掲示内容是关于一种预断癌症的方法，其是利用肝硬化病患的血液样品来预断 该名病患罹患肝癌的风险高低。该方法包含：
[0007] (1)由该血液样品测量空腹血糖（mg/化)、膜岛素 （μ IU/血）及高密度脂蛋白（mg/ 化）的浓度、血小板的数量（number/μ L)及淋己球与嗜中性白血球的百分比；
[000引 似利用W下一公式来计算一风险指数：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] t = -0. 005PLT-0. 029HDl^-0. 3761ο 邑 lo(SIR)+0. 8541ο 邑 10 ^NR)- (0. 015PLTXLNR) - 0). 062SIRXLNR)+4. 253 ;e 是自然对数函数的底数W及
[0012] PLT为血小板的数量，皿L为高密度脂蛋白的浓度，SIR为空腹血糖浓度与膜岛素 浓度的比值，而LNR则为淋己球百分比与嗜中性白血球百分比的比值；W及
[0013] (3)由步骤（2)的风险指数来进行预断；其中该风险指数若是介于0到0. 5之间， 则该病患罹患肝癌的风险为低度；若该风险指数介于0. 5到0. 65之间，则该病患罹患肝癌 的风险为中度；而若该风险指数介于0. 65到1之间，则该病患罹患肝癌的风险为高度。
[0014] 依据本掲示内容的实施方式，该血液样品是一全血样品。
[0015] 一般来说，肝硬化是由一慢性肝脏疾病所导致，该慢性肝脏疾病是选自由酒精性 肝脏疾病、非酒精性脂肪肝、B型肝炎及C型肝炎所组成的群组。 阳016] 空腹血糖、膜岛素、高密度脂蛋白、血小板、淋己球及嗜中性白血球的数值可由本 领域技术人员所熟知的任何生化或血液检测方法来取得。依据本掲示内容的实施方式， 空腹血糖的浓度是利用一酶、一芳香胺或一连续流动分析（continuous flow analysis) 来进行测量。适用于测量空腹血糖浓度的酶包含，但不限于，葡萄糖氧化酶（glucose oxidase)、葡萄糖去氨酶（glucose dehy化ogenase)及己糖激酶化exokinase)。适用于 测量空腹血糖浓度的芳香胺可W是苯胺（aniline)、联苯胺化enzidine)、2-胺基联苯 (2-aminobiphenyl)或邻甲苯胺（〇-toluidine)。
[0017] 依据本掲示内容的实施方式，膜岛素的浓度是利用一抗体来进行测量，其中该抗 体对于膜岛素的A链或B链具有专一性。
[0018] 在本掲示内容的某些实施方式中，高密度脂蛋白的浓度可利用一酶、一电泳分 析（electro地oresis assay)、一连续流动分析或一核磁共振分析（nuclear ma即etic resonance assay)来进行测量。用W测量高密度脂蛋白的酶包含，但不限于，胆固醇氧化酶 (cholesterol oxidase)。
[0019] 依据本掲示内容的实施方式，血小板的数量、淋己球的百分比及嗜中性白血球的 百分比是分别W-血球计、一血液分析仪及一抗体来进行测量。为测量血小板的数量，使用 的抗体对血小板的表面标记具有专一性，其中该表面标记是选自由CD41、CD42、CD49、CD61、 CD62及CD109所组成的群组。在测量淋己球的百分比时，使用的抗体对淋己球的表面标 记具有专一性，其中该表面标记是选自由CD3、CD4、CD25、CD40、CD62L CD80及CD152所组 成的群组。而使用于测量嗜中性白血球的百分比的抗体，则是对嗜中性白血球的标记具有 专一性，其中该标记是选自由CD66、CD177、Ly6G及嗜中性白血球弹性蛋白酶（neutrophil elastase)所组成的群组。非必要性地，使用于本掲示内容的抗体是与一巧光染料接合，便 于检测与抗体结合的细胞。
[0020] 在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本 发明的基本精神及其它发明目的，W及本发明所采用的技术手段与实施方式。
【附图说明】
[0021] 为让本发明的上述与其它目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说 明如下：
[0022] 图1为一累积风险曲线（cumulative hazard curve)，用W阐述183名肝硬化病患 于1.5年内罹患肝癌的风险，其中运些肝硬化病患是依本掲示内容的风险指数分为低度、 中度或高度风险族群；W及
[0023] 图2为一累积风险曲线，用W阐述344名肝硬化病患于1. 5年内罹患肝癌的风险， 其中运些肝硬化病患是依本掲示内容的风险指数分为低度、中度或高度风险族群。
[0024] 依照惯用作法，不同叙述的特色/组件并非描绘范围，而是用W描绘与本发明相 关的最佳说明具体特色/组件。另外，在不同图例的相似标记和命名用于表示相似的组件 /部件。
【具体实施方式】
[0025] 为了使本掲示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施方式与具体 实施例提出了说明性的描述；但运并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方 式中涵盖了多个具体实施例的特征W及用W建构与操作运些具体实施例的方法步骤与其 顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
[0026] 为求方便，此处将本说明书、实施例与附随申请专利范围中所用的某些词汇整理 余下。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域 中具有通常知识者惯用者相同。此外，除非本说明书另有定义，此处所用的单数名词涵盖该 名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。具体来说，除非另外指明，否 则在本文及附随的权利要求范围中所述及的单数型式词，"一（"a "及"an")"均涵盖其复 数形式。此外，本文及附随的权利要求范围中所述及的"至少一（"at least one")"及 "一或多（"one or more ")"等词具有相同意义，且包含一、二、Ξ或更多。
[0027] 虽然用W界定本发明较广范围的数值范围与参数界是约略的数值，此处已尽可能 精确地呈现【具体实施方式】的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试 方法所致的标准偏差。在此处，"约"通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10%、 5%、1%或0.5%之内。或者是，"约"一词代表实际数值落在平均值的可接受标准差之内， 视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确 的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比（例如用W描述材料用量、时 间长短、溫度、操作条件、数量比例及其它相似者）均经过"约"的修饰。因此，除非另有相反 的说明，本说明书与附随申请专利范围所掲示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而 更动。至少应将运些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
[0028] "接受者操作特征曲线"（receiver operating characteristic curve, R0C curve) 一词于本文中是指一利用真阳性率（true positive rate)与伪阳性率（false positive rate)绘出的曲线，用W决定一预断试验的切点（cut-off point)。ROC曲线通常 将（1-专一性）定义为X轴，将敏感度定义为y轴。一高敏感度的数值表示低伪阳性率。 同理，一高专一性的数值亦表示低伪阳性率。"切点"（cut-off point) -词于此处是指一 由R0C曲线所得的数值，用W表示该预断试验的敏度感及专一性达到平衡。一切点范围可 w包含数个切点实施方式，其中各切点分别代表不同的敏感度及其专一性间的平衡。
[00巧]在本文中，"曲线下面积"(area under the curve, AUC)为本领域技术人员所惯用 的名词，且定义为R0C曲线下的面积。一 AUC数值通常介于0. 5-1. 0之间，用W代表一预断 试验的准确度；其中，AUC的数值愈高，表示该预断试验的预断效果愈佳。AUC数值通常会伴 随95%信赖区间（confidence interval, CI)，其是指一具有特定概率的统计范围，W使一 设定参数可落于该范围内。
[0030] "风险"（risk) -词于此是指一项可能会产生不良结果的可能性，例如，肝癌的发 生、进展或复发。依据一个体、其样品或其相关事件的分析结果，该名个体可被归类至"高 度风险"Oii曲risk)、"中度风险"（intermediate risk)或"低度风险"（low risk)群族。 至于本掲示内容所述的风险指数是指，当一病患的风险指数〉75th百分比（即，一介于0. 65 至1的数值）时，该名病患是为"高度风险"族群；亦即，他/她五年内罹患肝癌的可能性高 于分析族群中，其余四分之Ξ的病患。当一病患的风险指数巧〇th百分比（即，一介于0至 0. 5的数值）时，该名病患是为"低度风险"族群；亦即，他/她五年内罹患肝癌的可能性低 于分析族群中，其余二分之一的病患。据此，若一病患的风险指数的百分比介于5〇th及75 th 之间（即，一介于0.5至0.65的数值）时，则该名病患是为"中度风险"族群。
[0031] 有鉴于相关领域亟需一种可准确且有效预断肝硬化病患罹患肝癌的几率的方法， 并借此投予病患适当的治疗，本掲示内容的主要目的是提供一组与肝癌发生率相关的临床 参数。一旦确认，该组临床参数可用W计算出一风险指数，再依据该风险指数来预断一肝硬 化病患是否具有罹患肝癌的风险，使医疗人员可依据该预断结果给予病患适当的治疗。
[0032] 参与本发明的肝硬化病患会先接受健康检查，W评估其肝脏的状况（例如，肝硬 化或肝癌），且接受个人健康咨询，例如身高、体重、年龄、种族、病史及过去的手术经历（若 有）。
[0033] 适用于诊断肝硬化的方法包含，但不限于，肝脏组织切片、内视镜、血液检验、影 像检验及其组合。一般来说，肝硬化病患由于肝功能不足，白蛋白（a化umin)、碱性憐酸酶 (a化aline phosphatase)、胆红素化ilirubin)及肌酸酢（creatinine)等肝脏酶会异常表 现于体内，而该异常可利用血液检验准确地定量及评估，其中该血液检验可W是本领域技 术人员所熟知的传统方法。若病患具有较严重的肝硬化，则可利用影像检验来检测其肝脏 的不规则表面、胃底静脉曲张 （gastric varices)及脾脏肿大（splenomegaly)等病征，其 中该影像检验包含超音波、计算机断层摄影、核磁共振成像及弹性影像（elastography)。依 据一实施方式，参与本掲示内容的病患是利用肝脏组织切片、内视镜及影像检验来诊断其 肝硬化；其中，该影像检验是超音波或弹性影像。
[0034] 至于肝癌，适用于诊断肝癌的方法包含，但不限于，肝脏组织切片、血液检验及影 像检验。一般来说，肝癌病患会高量表现诸如甲型胎儿蛋白（曰1地a-fetop;rotein,AFP)等 生长相关的致癌蛋白，而利用血液检验可准确测量并呈现运些致癌蛋白的表现量。在侦检 肿瘤结节时，可利用超音波、计算机断层摄影、核磁共振成像或血管造影术（angiography) 来进行。本掲示内容的一实施方式是利用肝脏组织切片、血液检验及影像检验来评估肝硬 化病患是否罹患肝癌，其中该影像检验是计算机断层摄影或血管造影术。
[0035] 依据健康检查的结果，肝硬化病患可分为二群：（1)从未罹患肝癌的肝硬化病患； 及（2)曾罹患早期肝癌，但接受治疗后已完全缓解的肝硬化病患。第二群病患是用W模拟 相较于第一群病患，较易罹患肝癌的族群。由于伴随肝癌出现的癌细胞因子应被视为肝癌 的诊断因子，而非预断因子，故第二群病患的肝癌的完全缓解可W防止运些癌细胞因子干 扰本发明的测量及评估结果。
[0036] 先抽取每名病患的血液样品，W筛选出运些于第一及第二群肝硬化病患中具有不 同表现量的临床参数。一般来说，血液样品是指病患周边血液的全血样品。本掲示内容分 析的临床参数包含：（1)天口冬胺酸转胺酶（aspartate transaminase, AST)、丙胺酸转胺 酶（alanine transaminase, ALT)、胆红素、甲型胎儿蛋白、血红素结合素化aptoglobin)、空 腹血糖、糖化血红素（glycohemoglobin)、甲状腺促素（thyrotropin)、游离甲状腺素 （free thyroxin, T4)、总蛋白、白蛋白、α1-球蛋白（alphal-globulin)、α2-球蛋白、β-球 蛋白、丫-球蛋白、脂蛋白元-Al(apolipop;rotein-Al,Ap〇-Al)、尿酸（uric acid, UA)、 高密度脂蛋白、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL)、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL)、胆固醇 kholesterol)、^ 酸甘油脂（triglyceride)、 膜岛素、铁蛋白（ferritin)、血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin)、铁、总铁结合能力（total iron binding c曰p曰city, TIBC)、不 t包合铁结合會κ 力（unsaturated iron binding capacity, UIBC)、补体成分 3 (comp lement component 3, C3)、补体成分 4(complement component4,C4)、血脈氮化lood urea nitrogen, BUN)、肌酸酢及衡定模式评估的膜岛素抗 性化omeostasis model assessment-estimated insulin resistance, HOMA-IR)的浓度； (2)白蛋白/球蛋白、膜岛素/空腹血糖、胆固醇/高密度脂蛋白及低密度脂蛋白/高密度 脂蛋白的比值；（3)白血球、血红素及血小板的数量；(4)嗜中性白血球、淋己球及单核球于 白血球中的百分比；W及（5)凝血酶原时间（prot虹ombin time, PT)。
[0037] 依据所得的临床参数来评估肝硬化病患罹患肝癌的风险。具体来说，先筛选出在 二群病患间具有不同表现量的临床参数，再利用运算操作来结合运些临床参数，该运算操 作可W是指数运算、代数运算、对数运算或其组合。不同临床参数的结合可产生不同的算 法，并W风险指数表示，风险指数可进一步作为肝癌发生率指标；再依据各算法的AUC数值 来评估该算法的准确度。利用不同的运算操作及调整使用的临床参数，直到取得一具有最 高AUC数值的算法。再依据最终所得的算法来计算风险指数，将肝硬化病患分为具有低度、 中度或高度罹患肝癌风险的族群。
[0038] 据此，本掲示内容提供一种准确的预断方法，其是利用肝硬化病患的血液样品来 预断该名病患是否会罹患肝癌。大致而言，本方法包含：
[0039] (1)由该血液样品测量空腹血糖、膜岛素及高密度脂蛋白的浓度、血小板的数量及 淋己球与嗜中性白血球的百分比； W40] 0)利用一公式来计算一风险指数：
[0041 ]
W42] 其中，t = -0.005PLT-0.029皿レ0.3761ogl。（SIR)+0.8541ogl。（LNR)- (0. 015PLTXLNR) - 〇). 062SIRXLNR)+4. 253 ;
[0043] 其中，PLT为血小板的数量，皿L为高密度脂蛋白的浓度，SIR为空腹血糖浓度与膜 岛素浓度的比值，而LNR则为淋己球百分比与嗜中性白血球百分比的比值；化及
[0044] (3)由步骤（2)的风险指数来进行预断；其中若是该风险指数介于0到0. 5之间， 则该病患罹患肝癌的风险为低度；若该风险指数介于0. 5到0. 65之间，则该病患罹患肝癌 的风险为中度；而若该风险指数介于0. 65到1之间，则该病患罹患肝癌的风险为高度。
[0045] 依据本掲示内容的实施方式，血液样品是一全血样品。肝硬化病患是患有一慢性 肝脏疾病，而该慢性肝脏疾病可W是酒精性肝脏疾病、非酒精性脂肪肝、B型肝炎或C型肝 炎。在一较佳实施方式中，肝硬化病患是患有B型肝炎。
[0046] 在步骤（1)中，空腹血糖的浓度是W mg/化（每分升之毫克）表示；膜岛素的浓度 是W μLυ/mL(每毫升之微-国际单位）表示；高密度脂蛋白的浓度是WmgML(每分升之 毫克）表示；血小板的数量是W数量/yL(每微升之血小板数量）；而淋己球及嗜中性白血 球的百分比则是分别W白血球总数作为基准值所分析出的数值。
[0047] 依据本掲示内容的实施方式，适用于分析空腹血糖浓度的方法包含，但不限于， 酶、芳香胺或连续流动分析。依据本领域实验室或临床所熟知的技术，该酶是选自由葡萄糖 氧化酶、葡萄糖去氨酶及己糖激酶所组成的群组；而芳香胺则可W是苯胺、联苯胺、2-胺基 联苯或邻甲苯胺。
[0048] 依据本掲示内容某些实施方式，用W分析膜岛素浓度的非限定实施方式包含利用 抗体进行的试验，其中该抗体对于膜岛素的A链或B链具有专一性。
[0049] 在本掲示内容的实施方式中，高密度脂蛋白的浓度可利用酶、电泳分析、连续流动 分析或核磁共振分析来进行测量。依据本领域技术人员所熟知的试验，用W测量高密度脂 蛋白浓度的酶是胆固醇氧化酶。
[0050] 依据本掲示内容的实施方式，适用于分析血小板数量、淋己球百分比及嗜中性白 血球百分比的试验包含，但不限于，血球计、血液分析仪及抗体。在本掲示内容中，用于分 析血小板数量的抗体对于血小板的表面标记具有专一性，其中该表面标记是选自由CD41、 CD42、CD49、CD61、CD62及CD109所组成的群组。用于测量淋己球百分比的抗体对于淋己球 的表面标记具有专一性，其中该表面标记包含，但不限于，CD3、CD4、CD25、CD40、CD62L CD80 及CD152。相似地，用W测量嗜中性白血球百分比的抗体对于嗜中性白血球的标记具有专一 性，其中该标记是选自由CD66、CD177、Ly6G及嗜中性白血球弹性蛋白酶所组成的群组。此 夕F，本掲示内容所使用的抗体是与一巧光染料接合，便于检测与抗体结合的细胞。
[0051] 在步骤（2)中，利用本掲示内容的公式，并佐W步骤（1)所得的血小板数量、高密 度脂蛋白浓度、空腹血糖浓度与膜岛素浓度的比值，W及淋己球百分比与嗜中性白血球百 分比的比值来计算风险指数。
[0052] 在步骤（3)中，依据步骤（2)计算的风险指数将病患分为具有低度、中度或高度罹 患肝癌风险的族群。依据本掲示内容的一实施方式，相较于低度或中度风险族群的病患，高 度风险族群的病患较易罹患肝癌。
[0053] 下文举出多种实施例来阐明本发明的部分方式，W使本发明所属技术领域中具有 通常知识者能借W实践本发明。因此不应将运些实施例视为对本发明范围的限制。本发明 所属技术领域中具有通常知识者基于此处提的说明，当可在不需过度推衍的情形下运用本 发明。此处提及的所有文献，皆视为已完全引用而成为本说明书的一部分。 阳054] 实施例
[0055] 实施例1建立风险指数
[0056] 医疗人员依据健康检查结果将193名参与本发明试验的肝硬化病患分为二个群 组。第一群组包含161名病患，运些病患患有B型肝炎，且从未罹患过肝癌（标记为"非肝 癌群组")。第二群组包含32名病患，运些病患患有B型肝炎，且曾经罹患早期肝癌，而后接 受临床治疗后已治愈（标记为"肝癌群组"）。然而，在分群后一年内，5名原属非肝癌群组 的病患陆续罹患肝癌。将该5名病患重新分群后，肝癌群组包含37名病患，而非肝癌群组 则包含156名病患。依据表1所示的基线人口统计资料，肝癌群组与非肝癌群组间并没有 显著的差异存在。
[0057] 表1基线人口统计资料
[0058]
[0059] 皿sAg:B型肝炎病毒的表面抗原 W60] 将由肝癌群组及非肝癌群组的病患所抽取的血液样品（在抽血前空腹12个小时） 利用连续流动分析或血液分析仪来进行相关的生化或血液分析。表2总结44个所得的临 床参数值。
[0061] 表2由生化或血液分析所得的临床参数
[0062]
[0063]
[0064]
阳ο化]
W66] 注释：
[0067] (1)粗体标示的临床参数在肝癌群组及非肝癌群组间具有显著的差异。 W側 似CI:信赖区间。 W例 （3) p-值是由C-统计法来计算。
[0070] 如表2所示，在44个临床参数中，有4个参数在肝癌群组及非肝癌群组间具有显 著不同的表现量：（1)高密度脂蛋白的浓度（AUC = 0. 405，p-值=0. 074) ; (2)空腹血糖浓 度与膜岛素浓度的比值（AUC = 0. 354, P-值=0. 006) ; (3)血小板的数量（AUC = 0. 317， P-值=0.001);化及（4)淋己球百分比与嗜中性白血球百分比的比值（411〔 = 0.373，口-值 =0. 017)。
[0071] 为使评估的准确度最佳化，利用运算操作将上述4个具有高可信度及高辨别度的 临床参数合并运算。经过数次筛选及修正，可得到一最终公式，其是具有最佳的分群准确度 (AUC = 0. 78)，且可表示为：
[0072] 阳07引其中，
[0074] t = -〇.005PLT-〇.029HDL-〇.3761ogi〇(SIR)+0.8541ogi〇(LNR)- (0. 015PLTXLNR) - 〇). 062SIRXLNR)+4. 253 ; 阳07引 其中，
[0076] PLT为血小板的数量（每微升的血小板数量）；
[0077] 皿L为高密度脂蛋白的浓度（每分升之毫克）；
[0078] SIR为空腹血糖浓度与膜岛素浓度的比值；W及
[0079] LNR则为淋己球百分比与嗜中性白血球百分比的比值。
[0080] 依据该风险指数，可将肝硬化病患分为Ξ族群：（1)低度风险：指数介于0至0. 5 的病患；（2)中度风险：指数介于0. 5至0. 65的病患；W及（3)高度风险：指数介于0. 65至 1的病患。
[0081] 据此，若一病患的血小板数量为每微升140个，高密度脂蛋白为每分升45毫克， 空腹血糖为每分升100毫克，膜岛素为每毫升8微-国际单位，淋己球占总白血球数量的 30%，而嗜中性白血球占总白血球数量的60%，则该名病患的风险指数为0. 535,将分群至 中等风险族群。
[0082] 实施例2验证实施例1的风险指数
[0083] 利用实施例1所建立的公式计算183名肝硬化病患的风险指数，并依其风险指数 进行分群；其中85名病患是为低度风险族群，38名病患是为中度风险族群，而60名病患是 为高度风险族群。持续追踪观察运些病患1.5年。在运段观察期间，低度风险族群中，没 有人罹患肝癌；而中度及高度风险族群则分别有3名及7名病患被诊断罹患肝癌。依据图 1所示的累积风险曲线，相较于低度或中度风险族群的病患，高度风险族群的病患较易罹患 肝癌，且具有显著的差异（P = 0. 0213)。
[0084] 为进一步确认本掲示内容方法的准确度，利用实施例1的公式分别评估共344名 病患（包含161名建立实施例1公式的病患及183名图1所分析的病患）的风险指数，并 进行分群；其中167名病患是为低度风险族群，76名病患是为中度风险族群，而101名病患 是为高度风险族群。在1.5年的观察期中，低度风险族群中，没有人罹患肝癌；而中度及高 度风险族群则分别有3名及12名病患被诊断罹患肝癌。因此，若W预断之日起算，高度风险 族群的病患较低度或中度风险族群的病患更快罹患肝癌，且具有显著的差异（P = 0.0001， 图2)。
[00化]总结上述，本掲示内容提供一种预断方法，其是用W预断一肝硬化病患未来罹患 肝癌的风险。本方法包含一利用空腹血糖、膜岛素、高密度脂蛋白、血小板、淋己球及嗜中性 白血球的数值进行计算的公式。依据公式计算出的风险指数，可将该名肝硬化病患分群至 具有低度、中度或高度罹患肝癌风险的族群。相较于传统的影像检验，本掲示内容提供一种 更为准确及有效的肝癌预断方法；借此，医疗人员可提供病患适当且及时的治疗。
[0086] 当可理解上述实施方式与实施例仅为例示，且熟习此技艺者可对齐进行各种修 饰。上文提出的说明书、实施例与数据的目的在于使本说明书的结构完备，并作为实作本发 明的例示。虽然本掲示内容已W实施方式掲示如上，然其并非用W限定本掲示内容，任何熟 习此技艺者，在不脱离本掲示内容的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本掲示 内容的保护范围当视后附的权利要求书所界定者为准。
【主权项】
1. 一种利用一肝硬化病患的血液样品来预断该名肝硬化病患是否具有罹患肝癌的风 险的方法，包含： (1) 由该血液样品分别测量空腹血糖、胰岛素及高密度脂蛋白的浓度、血小板的数量及 淋巴球与嗜中性白血球的百分比； (2) 利用一公式来计算一风险指数：其中， t = -0. 005PLT - 0. 029HDL - 0. 3761og10 (SIR)+0. 8541og10 (LNR) - (0. 015PLTXLNR)-(0· 062SIRX LNR) +4. 253 ;以及 PLT为血小板的数量，HDL为高密度脂蛋白的浓度，SIR为空腹血糖的浓度与胰岛素的 浓度的比值，而LNR则为淋巴球的百分比与嗜中性白血球的百分比的比值；以及 (3) 由步骤（2)的风险指数来进行预断；若是该风险指数介于0到0. 5之间，则该病患 罹患肝癌的风险为低度；若该风险指数介于〇. 5到0. 65之间，则该病患罹患肝癌的风险为 中度；而若该风险指数介于〇. 65到1之间，则该病患罹患肝癌的风险为高度。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，该肝硬化是由一慢性肝脏疾病所导致，而该 慢性肝脏疾病是选自由酒精性肝脏疾病、非酒精性脂肪肝、B型肝炎及C型肝炎所组成的群 组。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，该肝硬化是由B型肝炎所导致。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，空腹血糖的浓度是利用一酶、一芳香胺或一 连续流动分析来进行测量。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，该酶是选自由葡萄糖氧化酶、葡萄糖去氢酶 及己糖激酶所组成的群组。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，该芳香胺是苯胺、联苯胺、2-胺基联苯或邻 甲苯胺。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，胰岛素的浓度是利用一抗体来进行测量，该 抗体对于胰岛素的A链或B链具有专一性。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，高密度脂蛋白的浓度是利用一酶、一电泳分 析、一连续流动分析或一核磁共振分析来进行测量。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，该酶是胆固醇氧化酶。10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，血小板的数量、淋巴球的百分比及嗜中性 白血球的百分比分别是以一血球计、一血液分析仪及一抗体来进行测量。
【文档编号】G01N33/48GK105823870SQ201510003081
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月5日
【发明人】叶昭廷, 梁恭豪, 简荣南, 胡琮辉, 张启仁
【申请人】叶昭廷, 梁恭豪, 简荣南, 胡琮辉, 张启仁