专利名称：：一种左乙拉西坦片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及制药领域，具体地说是一种左乙拉西坦片剂及其制备方法。左乙拉西坦是比利时联合化工(UCB)有限公司开发的抗癲痫药，于1999年被美国FDA批准销售(商品名K印pra),是一种左旋化合物，结构表达式如左乙拉西坦的化学名称是(S)-2-乙基-2-氧代-1吡咯烷乙酰胺，性状为白色至微黄色的结晶性粉未，在水中易溶，在甲醇或乙醇中溶解。左乙拉西坦片是一个药代动力学上较理想的抗癫痫药，口服易吸收，生物利用度高，具有治疗指数高，不与其它抗癫痫药物发生相互作用，副作用轻微，耐受性好的特点，用于单独治疗，临床将其作为广谱抗癫痫治疗药物，目前唯一具有预防癫痫发生的独特性能的抗癫痫药物。左乙拉西坦用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。左乙拉西坦常用制剂为片剂，常规制备方法为千法制粒，如RotelisteServiceGmbh"RoteListe2003，2002,ECV-EditioCantor,Aulentorf，Germany"的文献报道了采用如下处方进行制备，片芯处方采用玉米淀粉为填充
背景技术：
：剂，聚维酮K30作为粘合剂，滑石粉、胶体无水二氧化硅作为助流剂，硬脂酸镁作为润滑剂，包衣材料采用羟丙甲纤维素、聚乙二醇及二氧化钛。然而由于左乙拉西坦是一个大剂量药物，可压性较差，能够加入的辅料比例小，工业化生产困难，限制了本产品的应用。再者片芯处方仅采用玉米淀粉作为填充剂，没有加入更合适的崩解剂，随着时间推移左乙拉西坦片剂可能会导致活性成分在释放时更慢并且因此减少药物的稳定性，这种稳定性降低的结果之一可使上述配方的产品在没到有效期之前就会不合格。.另一方面，左乙拉西坦药物剂量较大，受片形及片重的影响，片剂须做到合适的重量及形状，然加入的辅料量有限，活性成分左乙拉西坦本身机械可压性较差，利用现有技术需要用到专有压片压力装置才能压出适合硬度的片剂，不利于工业化推广。
发明内容本发明所要解决的技术问题是克服上述现有左乙拉西坦片剂中存在的缺陷，提供一种更易工业化推广且质量更稳定的组合物。为此，本发明采用如下的技术方案一种左乙拉西坦片剂，包含以下质量百分含量的组分作为活性成分的左乙拉西坦7080%，增塑剂1.58.0%，崩解剂9%17%，填充剂3%14%，粘合剂O.10.5%及助流剂0.13%，增塑剂的加入方式为湿法制粒时内加加入。活性成分左乙拉西坦本身机械可压性较差，本发明采用加入增塑剂而彻底解决了工业化实施中碰到的压片困难问题。上述的左乙拉西坦片剂，优选以下质量百分含量的组分作为活性成分的左乙拉西坦7478%，增塑剂35%，崩解剂9%13%，填充剂3%14%，粘合剂0,20.5%及助流剂0.13%。上述的左乙拉西坦片剂，所述的崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中任一种或二种以上的混合物，优选的崩解剂为预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中预胶化淀粉与交联羧甲基纤维素钠的质量比为3:12:1;所述的崩解剂在湿化制粒时内加的用量占片剂总质量的3%7%。崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。与现有技术相比，本发明中采用预胶化淀粉与交联羧甲基纤维钠的合用崩解剂后，令人惊奇的发现它能弥补其它崩解剂的不足，能大大改善药物的溶出性能及获得稳定的溶出曲线。上述的左乙拉西坦片剂，本发明采用聚乙二醇4000作为片剂的增塑剂，在进行颗粒制备时内加加入，片剂的硬度成倍增加，达到了完全可以适应包衣的目的。上述的左乙拉西坦片剂，粘合剂优选为质量浓度为18%的羟丙甲纤维素水溶液，羟丙甲纤维素的表观粘度优选为315cp，更优选为36cp，粘合剂种类选择在保证片剂的可压性及流动性等压片指标提供了关键的支持，使用羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂后，能大大提高压片过程中的可压性及保持片剂的良好成型及必要的硬度，解决了使用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂会使片剂容易吸潮、使左乙拉西坦活性成分发生降解、使之疗效降低、增加不良反应机率等问题。上述的左乙拉西坦片剂，助流剂优选为沉淀二氧化硅，助流剂是降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉末流动性的物质，本发明采用沉淀二氧化硅作为助流剂有效解决了片剂颗粒流动差不易压片问题，同时在成本上要远远低于目前正常使用的无水胶体二氧化硅。上述的左乙拉西坦片剂，填充剂优选为微晶纤维素，微晶纤维素虽是一种在片剂制造中常用的填充剂，但与活性成分左乙拉西坦合用可使片剂在制造过程中起到协助片剂粘合、崩解的功能，使用微晶纤维素后，在压片过程中还能保持片剂颗粒良好的流动性，同时使片剂具有更佳的脆性值,，使片剂粉未不易剥落，耐磨损。上述的左乙拉西坦片剂，其还包括胃溶性包衣材料，如欧巴代(0padry)85G60729、85G62984。本发明的另一目的在于提供上述左乙拉西坦片剂的制备方法，其步骤如下将左乙拉西坦与增塑剂、崩解剂和填充剂混合均匀，加入粘合剂进行制粒，干燥，整粒；加入外加部分的崩解剂、助流剂、填充剂和润滑剂(硬脂酸镁)，混合，压片，以胃溶性包衣材料进行包衣即得。本发明具有以下有益效果:本发明采用聚乙二醇4000作为片剂的增塑剂，在湿法制粒时内加加入，片剂的硬度成倍增加，彻底解决了工业化实施中碰到的压片困难问题，达到了完全可以适应包衣的目的，易于工业化推广；采用预胶化淀粉与交联羧甲基纤维钠的合用崩解剂后，它能弥补其它崩解剂的不足，大大改善了药物的溶出性能及获得稳定的溶出曲线，质量更稳定。图i为本发明实施例7所得的产品与市售产品在ra6.8的磷酸盐溶液中的溶出曲线图。图2为本发明实施例8所得的产品与市售产品在PH6.8的磷酸盐溶液中的溶出曲线图。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但不以任何方式限制本发明。实施例1处方组成(每1000片用量，规格250mg)组分质量左乙拉西坦250g微晶纤维素内加10g+夕卜力Q40g预胶化淀粉内力口6g+夕卜力口13g聚乙二醇400013g交联羧甲基纤维素钠内加llg+外加6g5%羟丙甲纤维素水溶液(15cp)25g沉淀二氧化硅0.5g硬脂酸镁L8g欧巴代85G607294g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入5%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G60729进行包衣即得。实施例2处方组成(每1000片用量，规格250mg)组分质量左乙拉西坦250g微晶纤维素内加5g+外加20g淀粉内加10g+20g聚乙二醇400014g交联羧甲基纤维素钠内加6g+外加10g2%羟丙甲纤维素水溶液(6cp)21g沉淀二氧化硅0.5g硬脂酸镁1.8g欧巴代85G6072914g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G60729进行包衣即得。实施例3处方组成(每1000片用量，规格500mg)组分质量左乙拉西坦500g微晶纤维素内加22g+外加60g预胶化淀粉内力n6g+外加34g聚乙二醇400020g交联羧甲基纤维素钠内加28g+外加20g3%羟丙甲纤维素水溶液(3cp)29g沉淀二氧化硅1.5g硬脂酸镁4g欧巴代85G6298412g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入3o/o羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G62984进行包衣即得。实施例4处方组成(每1000片用量，规格500mg)组分质量左乙拉西坦，g微晶纤维素内加18g+外加23g预胶化淀粉内力口8g+夕卜力口20g聚乙二醇400025g交联羧甲基纤维素钠内加20g+外加12g1%羟丙甲纤维素水溶液(3cp)30g沉淀二氧化硅8g硬脂酸镁2g欧巴代85G6298410g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入1%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G60729进行包衣即得。处方组成(每1000片用量，规格250mg)组分质量左乙拉西坦，g微晶纤维素内加8g+外加7g预胶化淀粉内加13g+外加15g聚乙二醇400010g交联羧甲基纤维素钠内加9g+外加5g3%羟丙甲纤维素水溶液(6cp)25g沉淀二氧化硅10g硬脂酸镁1.8g欧巴代85G607294g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入3%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G60729进行包衣即得。实施例6处方组成(每1000片用量，规格250mg)组分质量左乙拉西坦250g微晶纤维素内加5g+外加5g预胶化淀粉内加13g+外加5g聚乙二醇400025g交联羧甲基纤维素钠内加5g+夕卜力卩17g8%羟丙甲纤维素水溶液(6cp)21g沉淀二氧化硅3g硬脂酸镁2g欧巴代85G629845g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入8%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G62984进行包衣即得。实施例7处方组成(每1000片用量，规格250mg)组分质量左乙拉西坦，g微晶纤维素内加7g+外加15g预胶化淀粉内加5g+外加15g聚乙二醇4000llg交联羧甲基纤维素钠内加7g+外加4g5%羟丙甲纤维素水溶液(6cp)24g沉淀二氧化硅l.lg硬脂酸镁2.2g欧巴代85G607295.0g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入5%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G60729进行包衣即得。实施例8处方组成(每1000片用量，规格500mg)组分左乙拉西坦，g微晶纤维素内加15g+外加28g预胶化淀粉内加10g+外加30g聚乙二醇400020交联羧甲基纤维素钠内加14g+外加8g5%羟丙甲纤维素水溶液(6cp)48g沉淀二氧化硅"g硬脂酸镁4.4g欧巴代85G6298410g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入5%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G62984进行包衣即得。实施例9处方组成(每1000片用量，规格250mg)组分质量左乙拉西坦"0g微晶纤维素内加4g+外加22g预胶化淀粉内加5g+外加10g聚乙二醇40006交联羧甲基纤维素钠内加5g+外加2g5%羟丙甲纤维素水溶液(6cp)26g沉淀二氧化硅2g硬脂酸镁2g欧巴代85G629847g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入5%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G62984进行包衣即得。实施例10处方组成(每1000片用量，规格500mg)组分质量左乙拉西坦，g微晶纤维素内加18g+夕卜力Q34g预胶化淀粉内加10g+外加20g聚乙二醇400015交联羧甲基纤维素钠内加7g+外加4g3。/。羟丙甲纤维素水溶液(6cp)50g沉淀二氧化硅4.5g硬脂酸镁"g欧巴代85G6298414g将左乙拉西坦与聚乙二醇4000，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入3%羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥，加入外加部分微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及沉淀二氧化硅，硬脂酸镁，混合，以常规压片机压片，以欧巴代(Opadry)85G62984进行包衣即得。对实施例7及实施例8所得的产品与市售产品(开浦兰)进行对比影响因素试验，主要考察杂质情况；同时对市售产品与实施例所得的产品进行溶出曲线及压片硬度检测，见表1表7，图1图2:表1:自制样品的高温6(TC影响因素结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4:市售样品的高温6(TC影响因素结果异构体-(%)有关物质(％)时间规格左乙拉西坦酸单个最大杂质总杂质含量(％)o天0.25g0.5g0.0020.0020.0030.0030.010.010.030.0399.2100.15天0.25g0.5g0.0020.0020.0010.0030.010.010.030.0397.6101.510天0.25g0.5g0.0220.0480.0040.0080.050,060.120.1897.998.9表5:市售样品的高湿92.5%25'C影响因素结果异构体-(%)有关物质(％)时间规格左乙拉西坦酸单个最大杂质总杂质含量(％)o天0.25g0.5g0.0020.0020.0030.0030.010.010.030.0399.2100.15天0.25g0.5g0.0020.0020.0020.0030.010.010.030.03101.0104.410天0.25g0.5g0.0180.0420.0030.0030.010.020.030.04102.2102.9表6:市售样品的光照4500LX25'C影响因素结果异构体-(%)有关物质(％)时间规格左乙拉西坦酉g单个最大杂质总杂质含量(％)o天0.25g0.5g0.0020.0020.0030.0030.010.010.030.0399.2跳15天0.25g0.5g0.0020.0020.0010.0030.010.010.030.0399.9100.210天0.25g0.5g0.0230.0680.0030.0030.020.010.060.05100.698.8表7:硬度比较样品白制样品市售样规格0.25g0.5g0.25g0.5g11.511.210.512.210.710.59.210.6硬度(kg)12.312.410.710.19.811.811.711.510.112.310.110.7平均(kg)10.911.610.411.018从以上结果可以清楚的表明，本发明左乙拉西坦片剂的各项质量指标均实现了预期目标，特别是在溶出曲线及片剂的硬度、杂质稳定性均表现出与市售产品高度的一致性。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而己。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。权利要求1、一种左乙拉西坦片剂，包含以下质量百分含量的组分作为活性成分的左乙拉西坦70～80％，增塑剂1.5～8.0％，崩解剂9％～17％，填充剂3％～14％，粘合剂0.1～0.5％及助流剂0.1～3％，增塑剂的加入方式为湿法制粒时内加加入。2、根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征是在于包含以下质量百分含量的组分作为活性成分的左乙拉西坦7478%，增塑剂35%，崩解剂9%13%，填充剂3%14%，粘合剂0.20.5%及助流剂0.13%。3、根据权利要求2所述的左乙拉西坦片剂，其特征是在于所述的崩解剂选用淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中任一种或二种以上的混合物。4、根据权利要求3所述的左乙拉西坦片剂，其特征是在于所述的崩解剂选用预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中预胶化淀粉与交联羧甲基纤维素钠的质量比为3:12:1。5、根据权利要求4所述的左乙拉西坦片剂，其特征是在于所述的崩解剂在湿化制粒时内加的用量占片剂总质量的3%7%。6、根据权利要求5所述的左乙拉西坦片剂，其特征是在于所述的增塑剂选用聚乙二醇4000，粘合剂选用质量浓度为18%的羟丙甲纤维素水溶液，助流剂选用沉淀二氧化硅，填充剂选用微晶纤维素。7、根据权利要求6所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于所述的羟丙甲纤维素的表观粘度选用315cp。8、根据权利要求7所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于所述的羟丙甲纤维素的表观粘度选用36cp。9、根据权利要求l所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于还包括胃溶性包衣材料。10、权利要求卜9任一项所述左乙拉西坦片剂的制备方法，其步骤如下将左乙拉西坦与增塑剂、崩解剂和填充剂混合均匀，加入粘合剂进行制粒，干燥，整粒；加入外加部分的崩解剂、助流剂、填充剂和润滑剂，混合，压片，以胃溶性包衣材料进行包衣即得。全文摘要本发明公开了一种左乙拉西坦片剂及其制备方法。左乙拉西坦是一个大剂量药物，可压性较差，能够加入的辅料比例小，质量不稳定，工业化生产困难。本发明包含以下质量百分含量的组分作为活性成分的左乙拉西坦70～80％，增塑剂1.5～8.0％，崩解剂9％～17％，填充剂3％～14％，粘合剂0.1～0.5％及助流剂0.1～3％，增塑剂的加入方式为湿法制粒时内加加入。活性成分左乙拉西坦本身机械可压性较差，本发明采用加入增塑剂而彻底解决了工业化实施中碰到的压片困难问题，达到了完全可以适应包衣的目的，质量稳定，易于工业化推广。文档编号A61K47/36GK101584673SQ200910100378公开日2009年11月25日申请日期2009年7月13日优先权日2009年7月13日发明者张利锋,李黄强,王光强,陈见阳申请人:浙江京新药业股份有限公司