专利名称：载缓释抗菌素涂层医用导管及其制备方法
技术领域：
本发明属于医疗器材领域，具体的说，涉及一种载缓释抗菌素涂层的医用 导管及其制备方法。
背景技术：
医用导管，包括导尿管、气管插管、静脉留置针、中心静脉置管等是临床 工作中应用非常广泛的医疗器械，主要由医用橡胶和医用塑料制成。医用导管 需要植入人体进行创伤性诊疗，是临床工作中的重要治疗手段之一。但是医用 导管也已经成为院内感染的重要因素，尤其是导管相关性院内感染已经占院内 感染的首位。免疫缺陷患者、糖尿病、婴幼儿、老年人等更易发生导管相关院
内感染。例如，我国导管相关尿路感染占院内感染的20.8 30%，仅次于呼吸系 统感染。美国每年置入人体的约500万根中心静脉导管中，发生导管相关感染 的患者就超过80万例。住院病人中约有50%左右需要进行静脉导管置管，而后 导致的血液系统感染是最主要和常见的并发症。进行气管插管的患者几乎100% 发生肺部感染。细菌在导管表面形成生物膜，可以有效阻止抗生素对其的作用。 这是导管相关感染的病理基础。因此，有效预防生物膜的形成是预防导管相关 感染发生的有效方法。
目前有许多关于抗菌医用导管的研究，主要包括:在导管表面负载抗菌物 质、将抗菌物质掺入导管材料中等。但是主要问题是l.抗菌物质释放的时间短，不能维持较长作用时间；2.抗菌物质在导管的使用环境中容易变性，不能 达到抗菌的目的；3.致病菌对导管负载的抗菌物质耐药。
尿路感染的主要致病菌是革兰氏阴性杆菌，检出率高达56. 57% 90. 20%。 其中，大肠埃希菌的检出率最高，可达54. 62%,而产生超广谱3内酰胺酶(ESBLs) 的菌株为43%左右，且呈逐渐上升的趋势。有三级甲等医院报道，2008年产ESBLs 的菌株占大肠埃希菌株的66.50%。念珠菌约占10%左右。血管导管，例如中心 静脉导管、留置针等，引起导管相关感染的主要致病菌是金黄色葡萄球菌和表 皮葡萄球菌，占70% 80%。而表皮葡萄球菌更为普遍。白色念珠菌以及真菌占 10% 15%。肺部感染致病菌分布较广，占前五位的是铜绿假单孢菌、金黄色葡萄 球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌。尤其是难治的肺部感染，主要是耐药的假 单孢菌属和金黄色葡萄球菌。由此可见，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大 肠埃希菌、念珠菌是导管相关感染的主要致病菌。近年来，由于抗生素的滥用， 细菌的变异逐渐加快，耐药性逐渐增强，国内外屡屡出现耐万古霉素的金黄色 葡萄球菌、耐亚安培南的大肠埃细菌等"超级细菌"的报道。
自上世纪80年代以来，抗菌肽作为生物天然免疫的组成成分之一开始为人 们所发现和认识，其后不断有新的抗菌肽在各种生物中发现并被认为是抗感染 治疗的未来药物。它具有携带正电荷、极少耐药、杀菌谱广、种类繁多、对哺 乳动物细胞毒性低等特点。其中有一些如乳铁蛋白-ll和KSL等杀菌肽由于具 有抑制生物膜形成的作用而引起广泛关注。目前研究表明它们是通过其杀菌机 制减少细菌而导致生物膜形成减少，对己成熟形成的生物膜则无作用。而人P-防御素-3(h咖an P -defensin 3 hBD-3)，由45个氨基酸组成的高度保守的AMPs，
被认为是最具有潜力的防御素类抗菌肽。它对包括耐甲氧西林金葡菌和耐万古霉素金葡菌在内的所有需氧菌有极强的杀伤力，较万古霉素、替考拉宁等对金
葡菌作用很强的糖肽类抗生素而言，仅需很低的浓度约26. 5ii g/ml即可发挥强 大的杀菌作用。在生理钠离子浓度和肌肉组织中低白蛋白的生理环境中发挥对 细菌的高效杀菌特性，此外还具有抗病毒、抗肿瘤、化学趋化性等极其复杂的 生理功能，非常适合在机体局部增加使用量以替代抗生素，以避免全身大剂量 使用抗生素导致的菌群失调、毒性反应和耐药等系列问题，从而有望解决临床 上对人类构成严重威胁健康的耐药菌株增加的现状。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种强力抗感染和抑制细菌生物膜形成的载缓 释抗菌素涂层医用导管。
本发明的目的之二在于提供一种载缓释抗菌素涂层医用导管的制造方法。
本发明是这样实现的
一种载缓释抗菌素涂层医用导管，包括管体，其关键在于所述管体外表 面包覆有抗菌素缓释层，所述抗菌素缓释层为结合有抗菌素的聚乳酸类、聚乙 醇酸类或两者混合物高分子聚合物，优选聚乳酸-聚羟基乙酸涂层。
上述抗菌素缓释层厚度为5 3 0 u m。
上述抗菌素包括青霉素类或头孢菌素类或0 -内酰胺类或克林霉素类或大 环内酯类或氨基糖甙类或喹诺酮类或糖肽类和抗菌肽类。
上述医用导管包括导尿管、气管插管、静脉留置针、中心静脉管、周围静 脉或动脉管。
一种如权利1所述载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，包括如下步骤 (1)医用导管预处理将医用导管的管体分别依次在蒸馏水、丙酮、浓度70%乙醇的医用酒精、超纯水中超声清洗5 10分钟、10 20分钟、10 20分 钟、5 15分钟后，再用过氧乙垸熏蒸灭菌处理后待用；
(2) 配置含聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)的丙酮溶液配置18000 25000 道尔顿的低分子量的聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮调配至质量浓度百分比为 60 90%的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液；配置90000 100000道尔顿的高 分子聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮，调配至质量浓度百分比为60 90%的含聚 乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液；聚乳酸-聚羟基乙酸配置中选用双乳酸(DLLA)/羟 基乙酸(GA)(摩尔比)进行配比，利用丙酮溶液定容。
(3) 涂层液的配制将抗菌素溶解于双蒸水(ddH20)，调配至质量浓度百分 比为10 40%;然后将抗菌素溶液分别加入步骤(2)两种高低不同分子量的含 聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液中，用丙酮定容，调至涂层液中抗菌素/聚乳酸-聚羟基乙酸的质量比为10/90 40/60;
(4) 涂层的沉积采用微量喷射装置，先喷涂步骤(3)中高分子量聚乳
酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在步骤(1)预处理的医用导管的
管体外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复3 5次；再喷涂步骤(3)
中低分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在医用导管外表
面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复3 5次，得到载缓释抗菌素涂层 的医用导管成品。高分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液释放抗菌素比较慢， 低分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液释放抗菌素比较快。这样医用管在使 用中可以达到先快速释放抗菌素立即消灭细菌，然后再缓慢释放预防感染，且 缓慢释放可以保证使用时间更长。使得快速释放抗菌素和缓慢释放有机的结合。 上述医用导管的管体为聚氨酯或PVC或PU或PP或PE或硅橡胶材料制成的都可以用上述方法制备。
实验证明，上述抗菌素包括青霉素类或头孢菌素类或P -内酰胺类或克林霉 素类或大环内酯类或氨基糖甙类或喹诺酮类或糖肽类和抗菌肽类等多个大类都 可以与聚乳酸-聚羟基乙酸结合喷涂上医用导管外表面。
上述载缓释抗菌素涂层的医用导管成品再经过氧乙烷熏蒸后无菌包装，常 温保存。
本发明载缓释抗菌素医用导管系列产品经体内(新西兰白兔)及体外药物 动力学检测证实，具有明显降低导管相关感染的作用。
有益效果本发明利用表面涂层技术，设计可吸收材料涂层，在常温下将 抗菌素通过聚乳酸-聚羟基乙酸等缓释剂的携带，研制载缓释抗菌素医用导管。 根据不同导管相关感染常见致病菌的流行病学分析，在不同导管表面负载不同 的抗菌素。对于一些耐药菌株，也可以使用负载抗菌肽的导管。导管表面负载 抗菌素后并不影响导管的作用。本发明具有明显降低导管相关感染发生率的作 用。导管表面涂层在一定时间内自内而外的释放抗菌素，直接杀灭导管周围的 细菌，并解决了抗菌素不能够耐受高温的技术难题。
图1是本发明医用导管管体的结构示意图。
具体实施例方式
实施例1
如图1所示，载缓释抗菌素涂层医用导管，包括导尿管的管体l，所述导尿 管的管体1外表面包覆有阿米卡星缓释层2，所述抗菌素缓释层2为结合有阿米 卡星的聚乳酸-聚羟基乙酸涂层。其中阿米卡星缓释层2厚度为10um。载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，包括如下步骤
(1) 医用导管预处理将导尿管的管体1分别依次在蒸馏水、丙酮、70%
乙醇、超纯水中超声清洗5分钟、IO分钟、IO分钟、5分钟后，再用过氧乙烷 熏蒸灭菌处理后待用；
(2) 配置含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液配置18000道尔顿的低分子量 的聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮调配至质量浓度百分比为60%的含聚乳酸-聚 羟基乙酸的丙酮溶液；配置90000道尔顿的高分子聚乳酸-聚羟基乙酸，溶解于 丙酮调配至质量浓度百分比为60%的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液；
(3) 涂层液的配制将抗菌素溶解于双蒸水，调配至质量浓度百分比为 10%;然后将抗菌素溶液分别加入步骤(2)两种高低不同分子量的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液中，用丙酮定容，调至涂层液中抗菌素/聚乳酸-聚羟基乙 酸的质量比为10/90;
(4) 涂层的沉积采用微量喷射装置，先喷涂步骤(3)中高分子量聚乳
酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在步骤(1)预处理的医用导管的
管体1外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复3次；再喷涂步骤(3)
中低分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在医用导管的管
体1夕卜表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复3次，得到载缓释阿米 卡星涂层的医用导管成品。再经过氧乙烷熏蒸后无菌包装，常温保存。 实施例2
如图1所示，载缓释抗菌素涂层医用导管，包括气管插管的管体l，所 述气管插管的管体1外表面包覆有抗菌素缓释层2，所述抗菌素缓释层2为结合 有亚安培南的聚乳酸-聚羟基乙酸涂层。其中抗菌素缓释层2厚度为15um。载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，包括如下步骤-
(1) 医用导管预处理将气管插管的管体1分别依次在蒸馏水、丙酮、70% 乙醇、超纯水中超声清洗10分钟、20分钟、20分钟、15分钟后，再用过氧乙 垸熏蒸灭菌处理后待用；
(2) 配置含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液配置25000道尔顿的低分子量 的聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮调配至质量浓度百分比为90%的含聚乳酸-聚 羟基乙酸的丙酮溶液；配置100000道尔顿的高分子聚乳酸-聚羟基乙酸，溶解于 丙酮调配至重量浓度百分比为90%的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液；
(3) 涂层液的配制将抗菌素溶解于双蒸水，调配至质量浓度百分比为 40%;然后将抗菌素溶液分别加入步骤(2)两种高低不同分子量的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液中，用丙酮定容，调至涂层液中抗菌素/聚乳酸-聚羟基乙 酸的质量比为40/60;
(4) 涂层的沉积采用微量喷射装置，先喷涂步骤(3)中高分子量聚乳 酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在步骤(1)预处理的医用导管的 管体1外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复5次；再喷涂步骤G)
中低分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在医用导管的管
体1外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复5次，得到载缓释亚安
培南涂层的医用导管成品。再经过氧乙垸熏蒸后无菌包装，常温保存。
实施例3
如图1所示，载缓释抗菌素涂层医用导管，包括静脉留置针的管体l，所述 静脉留置针的管体1外表面包覆有抗菌素缓释层2，所述抗菌素缓释层2为结合 有万古霉素的聚乳酸-聚羟基乙酸涂层。其中万古霉素缓释层2厚度5 U m。载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，包括如下步骤
(1) 医用导管预处理将静脉留置针的管体1分别依次在蒸馏水、丙酮、
70%乙醇、超纯水中超声清洗8分钟、15分钟、15分钟、IO分钟后，再用过氧
乙垸熏蒸灭菌处理后待用；
(2) 配置含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液配置20000道尔顿的低分子量 的聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮调配至质量浓度百分比为80%的含聚乳酸-聚 羟基乙酸的丙酮溶液；配置95000道尔顿的高分子聚乳酸-聚羟基乙酸，溶解于 丙酮调配至质量浓度百分比为80%的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液；
(3) 涂层液的配制将抗菌素溶解于双蒸水，调配至质量浓度百分比为 20%;然后将抗菌素溶液分别加入步骤(2)两种高低不同分子量的含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液中，用丙酮定容，调至涂层液中抗菌素/聚乳酸-聚羟基乙 酸的质量比为35/60;
(4) 涂层的沉积采用微量喷射装置，先喷涂步骤(3)中高分子量聚乳 酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在步骤(1)预处理的医用导管的
管体1外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复4次；再喷涂步骤(3)
中低分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在医用导管的管
体1外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复4次，得到载缓释万古 霉素涂层的医用导管成品。再经过氧乙垸熏蒸后无菌包装，常温保存。
实施4与实施1相同所不同的是医用导管为中心静脉管、周围静脉或动脉 管，所用抗菌素为万古霉素。
实施5与实施2相同所不同的是所用抗菌素为抗菌肽类。 实施6与实施3相同所不同的是所用抗菌素为喹诺酮类。实施7与实施2相同所不同的是所用抗菌素为磺胺类。 实施8与实施2相同所不同的是所用抗菌素为青霉素类。 实施9与实施2相同所不同的是所用抗菌素为头孢菌素类。 实施10与实施2相同所不同的是所用抗菌素为P -内酰胺类。 实施11与实施2相同所不同的是所用抗菌素为克林霉素类。 实施12与实施2相同所不同的是所用抗菌素为大环内酯类。
权利要求
1、一种载缓释抗菌素涂层医用导管，包括管体(1)，其特征在于所述管体(1)外表面包覆有抗菌素缓释层(2)，所述抗菌素缓释层(2)为结合有抗菌素的聚乳酸类和/或聚乙醇酸类或两者混合物高分子聚合物涂层。
2、 根据权利要求1所述载缓释抗菌素涂层医用导管，其特征在于所述抗 菌素缓释层(2)为结合有聚乳酸-聚羟基乙酸涂层。
3、 根据权利要求1或2所述载缓释抗菌素涂层医用导管，其特征在于所 述抗菌素缓释层(2)厚度为5 3 0um。
4、 根据权利要求3所述载缓释抗菌素涂层医用导管，其特征在于所述抗 菌素包括青霉素类或头孢菌素类或P -内酰胺类或克林霉素类或大环内酯类或 氨基糖甙类或喹诺酮类或糖肽类和抗菌肽类。
5、 根据权利要求1所述载缓释抗菌素涂层医用导管，其特征在于所述医用导管包括导尿管、气管插管、静脉留置针、中心静脉管、周围静脉或动脉管。
6、 一种如权利1所述载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，其特征在于 包括如下步骤(1) 医用导管预处理将医用导管的管体分别依次在蒸馏水、丙酮、浓度 70%乙醇、超纯水中超声清洗5 10分钟、10 20分钟、10 20分钟、5 15 分钟后，再用过氧乙烷熏蒸灭菌处理后待用；(2) 配置含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液配置18000 25000道尔顿的 低分子量的聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮，调配至质量浓度百分比为60 90% 的含聚乳酸-聚羟基乙酸丙酮溶液；配置90000 100000道尔顿的高分子聚乳酸-聚羟基乙酸溶解于丙酮，调配至质量浓度百分比为60 90%的含聚乳酸-聚羟基 乙酸丙酮溶液；(3) 涂层液的配制将抗菌素溶解于双蒸水，调配至质量浓度百分比为10 40%;然后将抗菌素溶液分别加入步骤(2)两种高低不同分子量的含聚乳酸-聚羟基乙酸丙酮溶液中，用丙酮定容，调至涂层液中抗菌素/聚乳酸-聚羟基乙酸 的质量比为10/90 40/60;(4) 涂层的沉积采用微量喷射装置，先喷涂步骤(3)中高分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在步骤(1)预处理的医用导管的管体外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复3 5次；再喷涂步骤(3)中低分子量聚乳酸-聚羟基乙酸配置的涂层液，将该涂层液喷涂在医用导管的管体外表面，喷涂均匀后置于真空干燥箱中干燥，重复3 5次，得到载缓释抗菌 素涂层的医用导管成品。
7、 根据权利要求6所述载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，其特征在 于所述医用导管的管体为聚氨酯或PVC或PU或PP或PE或硅橡胶材料制成。
8、 根据权利要求6所述载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，其特征在于所述抗菌素包括青霉素类或头孢菌素类或P -内酰胺类或克林霉素类或大环内酯类或氨基糖甙类或喹诺酮类或糖肽类和抗菌肽类。
9、 根据权利要求6所述载缓释抗菌素涂层医用导管的制备方法，其特征在于所述载缓释抗菌素涂层的医用导管成品再经过氧乙烷熏蒸后无菌包装，常温保存。
全文摘要
本发明公开了一种载缓释抗菌素涂层医用导管及其制备方法，所述管体(1)外表面包覆有抗菌素缓释层(2)，所述抗菌素缓释层(2)为结合有抗菌素的高分子聚合物，优选聚乳酸-聚羟基乙酸涂层。制备包括医用导管预处理；配置含聚乳酸-聚羟基乙酸的丙酮溶液；涂层液的配制；涂层的沉积。本发明具有明显降低导管相关感染发生率的作用。导管在一定时间内自内而外的释放抗菌素，直接杀灭导管周围的细菌，并解决了抗菌素不能够耐受高温的技术难题。
文档编号A61L29/00GK101628133SQ20091010459
公开日2010年1月20日 申请日期2009年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者余洪俊, 军 费 申请人:中国人民解放军第三军医大学第一附属医院