专利名称：1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理学上 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于亚型焦虑症的 治疗。
背景技术：
1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪、其 生理学上可接受的盐(US 5，532，241，第7栏，第30至58行)和制备方法(US 5，532，241， 实施例4)是从美国专利US 5，532，241已知的。本文所指化合物在该专利中被描述为混 合型选择性血清素(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)与5-HT1A受体激动剂。因此，本文描述了 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪及其生 理学上可接受的酸加成盐在制备治疗下列疾病的药物中的用途用于抑郁症，包括亚型严 重的抑郁症和忧郁症，用于焦虑症，用于精神障碍，象精神病、精神分裂症或分裂情感性精 神障碍，用于脑梗塞，象中风和脑缺血，用于CNS障碍，例如紧张，用于高血压治疗(例如用 a-甲基多巴)的副作用和用于脑病(例如偏头痛)的预防与治疗。另外，描述了在内分泌 学和妇科学中的用途，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合 征或所不需要的产后泌乳。此外，已知它们对包括睡眠障碍和发作性睡眠病的睡眠机能紊乱的治疗具有潜在 应用。
发明内容
本发明的目的是提供1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途，它们比现有技术的化合物具有显 著更好的药理学性质。已经发现，1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪还具有抗亚型焦虑症的活性，这些焦虑症选自伴有和/或不伴有广场恐怖 症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫性谱神经失调(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精神紧张性障 碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。因此，本发明涉及1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋
3喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的亚 型焦虑症伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、包括强迫性神经 失调的强迫性谱神经失调、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精 神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。已知5-HT再摄取抑制剂，例如氟西汀(L. Solyom, C. Solyom, B. Ledwidge《加拿大 精神病学杂志》(Can. J. Psychiatry) 1991，36 :378_380)或5_HT1A受体激动剂，例如吉哌隆 (J. C. Pecknold，L. Luthe，M. H. Scott-Fleury, S. Jenkins《临床精神药理学杂志》(J. Clin. Psychopharmacology) 1993,13 145-149)在临床上对惊恐性障碍有效。已经发现，包括两 种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂有利于临床实践。按照G. Griebel,D. C. Blanchard, R. J. Blanchard《神经精神药理学与生物精神病 学进展》(Neuropsychopharmacol. &Biol. Psychiat) 1996,20 185-205，惊恐性障碍的典型 模型是小鼠防御试验系列(Mouse Defense Test Battery)。小鼠防御系列试验由椭圆形跑 道组成，跑道由2m直线部分连接两个0. 4m曲线部分而成，中间用墙隔开。将小鼠放置在跑 道上，有3min的熟悉期。然后，将手工麻醉的大鼠放在跑道上小鼠面前。当与小鼠接触或 者小鼠从正在接近的大鼠旁跑开时停止接近。如果受验者跑开，那么记录五次接近之后避 开的距离和避开的次数。大鼠在这些接近之后立即追赶小鼠达15m，记录逃跑的速度。按照S. Pellow,P. Chopin, S. E. File，M. Briley《神经科学方法杂志》(J. Neurosci. Meth. ) 1985，14 145-167，广场恐怖症的典型模型称为提升加迷路(Elevated Plus Maze)。 装置由高出地板的X形平台组成，带有两个“开口的，，未保护的臂和两个“封闭的，，被保护 的臂，动物可以自由接近这些臂。将大鼠或小鼠放置在臂的中心，测量进入开口臂的次数和 花费在开口臂上的时间，试验期为3min。正常动物具有非常低的基线水平，也就是说，避免 进入开口的臂，在开口的臂上仅停留非常短的时间。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 或其生理学上可接受的盐之一，特别是1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口服后，剂量依赖性地增加进入的次数和花费在开口 臂上的时间。例如，对小鼠来说，口服10mg/kg的剂量使进入次数增加157%，花费在开口臂 上的时间增加105%。对大鼠来说，口服10mg/kg的剂量使进入次数增加56%，花费在开口 臂上的时间增加76%。已知5-HT 再摄取抑制剂，例如帕罗西汀(A. K. Cardogan，I. K. Wright, I. Combs, C. A. Marsden, D. A. Kendall, I. Tulloch《神经科学快报》(Neurosci. Lett.) 42 :S8)或 5-HT1A 受体激动剂，例如吉喊隆(V. Motta, S. Maisonnette ；S. Morato ；P. Castrechini ； M. L. Brandao《精神药理学》(Psychopharmacology) 1992 ；107 135-139)或 8-0H-DPAT (8-羟 基-二丙基氨基四氢化萘)(N. Collinson，G. R. Dawson《精神药理学》1997，132 :35_43)已 经显示对提升加迷路试验有效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制 剂与5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。强迫性神经失调(Obsessive Compulsive Disorders) (0CD)以多余的侵入性、复 发性思维、想象或活动为特征，产生对病菌、污垢、污染的非理性恐惧(强迫观念)，对作用 于极端或挑畔性冲动的领会，极度引起对他人安全性的感觉，例如对汽车辗过某人的不合 理恐惧、厌恶宗教(亵渎神明)和性想法，过分关心顺序、排列或对称，不能抛弃无用或用坏的财产。这经常导致反复的仪式行为(强迫)，例如过度的洗涤(特别是洗手或洗澡)、 触摸、计数、排列与排序、检查、扫除和贮藏，患有0CD的人感觉他们不能控制这些行为。不 过，进行这些仪式仅提供暂时的缓减。这种人几乎总是知道他们的奇怪的强迫行为没有意 义，但是对停止下来感觉无能为力。这种人可以具有一些或很多这些症状，这在精神障碍期 间可以有所不同。这些模式每天可以反复多达100次或若干小时，致使该人不能正常活动 (关于评论例如Dolberg等《临床神经药理学》(Clin. Neuropharmacol.) 1996，19 129或 F. Tallis《英国临床心理学杂志》(J. Clin. Psychol. ) 1997，36 3)。强迫性谱神经失调(ObsessiveCompulsive SpectrumDisorders) (0CSD)与 0CD 共有的特征包括重复的症状特征(Profiles)、人口统计、家族史、共同发病、临床过程和对 抗强迫治疗的反应。0CSD包括例如躯体病样精神障碍(例如体型畸形恐怖症、疑病症)、 抽搐症(例如Gilles de la Tourette综合征)、冲动性人格障碍(例如反社会人格症)、 冲动控制障碍(例如拔毛发癖、盗窃癖、纵火癖、病理性赌博、性强迫，例如裸露癖、观淫癖、 恋物癖)、分裂强迫性障碍(例如强迫性精神分裂症、分裂型0CD、妄想性0CD)、分离性障碍 (例如孤独癖、斜颈、Sydenham舞蹈病、Asperger综合征)(关于评论例如E. Hollander和 C. Wong《临床精神病学杂志》(J. Clin. Psychiatry) 1995，56 (增刊4) 3或McElroy等《临 床精神病学杂志》(J.Clin. Psychiatry) 1994，55 (增刊 10) :33)。按照Y. Ichimaru,T. Egawa,A. Sawa《日本药理学杂志》(Jpn. J. Pharmacol.) 1995， 68 :65-70，包括0CD在内的0CSD的典型模型是大理石埋藏试验(Marble Burying Test)。 装置由开口的立方体箱子组成，其中有25只清洁的玻璃大理石均勻分布在锯屑上。将各小 鼠放置在试验箱内，计数20分钟后未被覆盖的玻璃大理石数。1-[4- (5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在 皮下用药后剂量依赖性地抑制小鼠埋藏大理石。例如，剂量为3mg/kg的1-[4-(5_氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐几乎完全(92%)抑 制大理石埋藏；常规血清素再摄取抑制剂的等效剂量关于氟伏沙明为20mg/kg，关于氟西 汀为17!1^/1^，5-111^激动剂伊沙匹隆的等效剂量为10mg/kg。已知5-HT再摄取抑制剂或5_HT1A受体激动剂抑制大理石埋藏，例如氟伏沙 明、西酞普兰或8-0H-DAPT、吉哌隆(K.Njung’ e，S. L. Handley《英国药理学杂志》(Br. J. Pharmacol.) 104 105-112)。迄今为止，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)被选择用 于 0CSD 的治疗(W. K. Goodman, L. H. Price, P. L. Delgado《普通精神病学文献》(Arch. Gen. Psychiatry) 1990,47 :577_585)。已经发现，混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5_HT1A受 体激动剂的活性更高，发挥作用更快。按照S. File, J. R. G. Hyde《药物学与药理学杂志》(J. Pharm. Pharmacol. ) 1977,29 735-738，社会恐怖症的模型是社会相互作用试验(Social Interaction Test)。将彼此不 熟悉的大鼠成对放置在有明亮光照的开口试验箱内(嫌恶性条件)，记录在5min试验期间 内社会接触次数和持续时间。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐增加花费在社会相互作用上的时 间.例如，对于口服剂量为10mg/kg的1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐，彼此不熟悉的成对大鼠花费在社会相互作用上的时间 为300sec总时间中的144sec，而经过载体处理的成对大鼠则为116sec。已知5-HT 再摄取抑制剂帕罗西汀(S. Lightowler, I. J. R. Williamson, J.Hegarty，G.A.Kennett，R.B.Fears，I.F.Tulloch《英国药理学杂志》(Br. J. Pharmacol.) 1992，106 :44P)或 5_HT1A 受体激动剂 8-0H-DPAT 或伊沙匹隆(G. A. Higgins ； A. J. Bradbury ；B. J. Jones ；N. R. Oakley《神经药理学》(Neuropharmacology) 1988,27 993-1001)增加社会相互作用行为。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取 抑制剂与5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。按照D. Treit, M. A. Fundytus《药学、生化学与行为》(Pharmacol. Biochem. Behav. ) 1988，30 1071-1075，特异性恐怖症的模型是电震探针试验(Shock-Probe Test)。 使单独的大鼠每4天熟悉充满锯屑的开口箱30min。在试验当天，将连续带电的探针插入底 面上2cm。计数与探针接触的次数，记录用锯屑覆盖探针的努力。已知血清素再摄取抑制剂丙米嗪(T.F.Meert，F. C. Colpaert《精神药理学》 (Psychopharmacology) 1986,88 :445_450)或5_HT1A受体激动剂，例如 8-0H-DPAT (D. Treit ； A. Robinson ；S. Rotzinger ；C. Pesold《行为与脑研究》(Behav-Brain-Res.) 1993,54 23-34)或伊沙匹隆(S. M. Korte，B. Bohus《欧洲药理学杂志》(Eur. J. Pharmacol.) 1990，181 307-10)证实了在该模型中的功效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取 抑制剂与5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。新事物恐怖症的典型模型中，使禁食18h的小鼠在新环境中接近不熟悉的食物 (P. Soubrie 等《精神药理学》(Psychopharmacologica) 1975,45 :203_210)。1_[4-(5_ 氰基 吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐 之一，特别是1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐在口服3mg/kg剂量后增加食物摄取达21 %。与大鼠创伤后精神紧张有关的动物焦虑症模型利用由暴露于天然紧张性刺激物 诱发的长期行为改变。在暴露于紧张性刺激物之后通过化合物给药建立对与创伤后精神紧 张有关的焦虑症急性治疗有效的化合物的治疗效果的模型。在暴露于紧张性刺激之前通过 化合物给药，建立对与创伤后精神紧张有关的急性焦虑症预防性治疗有效的化合物的治疗 效果的模型。在若干行为试验操作中，下面一个是最有效的(R.E.AdameC和T.Shallow《生 理学与行为》(Physiology Behavior) 1993,54 101-109 ；R. E. Adamec 等《行为神经科学》 (Behav. Neurosci.) 1997，111 =435-449)。一般来说，将大鼠暴露在猫之前达五分钟，七天后 该大鼠可以用于一系列试验，也就是孔板试验、提升加迷路试验和声学惊吓试验。孔板由带 有四个等距孔的箱子(eOcmxeOcm)组成；在5分钟内计数头部伸入孔的次数。提升加迷路 试验由高出地板的X形平台组成，该平台带有两个“开口的”未保护的臂和两个“封闭的”被 保护的臂，大鼠可以自由接近这些臂。将大鼠放置在臂的中心，测量试图进入开口臂的频率 (风险估计)以及花费在开口臂和封闭臂上的时间。在声学惊吓试验中，将大鼠放置在有机 玻璃圆筒内，背景噪声为60dB，施加一系列20次突发的120dB白噪声(White noise)，测量 峰惊吓幅度及其潜伏期。一般来说，暴露于紧张性刺激物，例如猫的大鼠把头伸入孔内的次 数减少，风险估计更低，花费在开口臂上的时间更少，惊吓反应增加了。在猫紧张性刺激之 后(急性治疗)和之前(预防性治疗)给药后，1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5_氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐在与创伤后精神 紧张有关的焦虑症模型中是有效的。关于创伤后精神紧张性障碍的典型临床研究描述如下。根据DSM_IV(《精神障碍 的诊断与统计手册》(Diagnostic and StatisticalManual for Mental Disorders)第四版) 的定义，二十(20)名患有非对抗性慢性创伤后精神紧张性障碍的18-65岁男性或女性患者 将被治疗12周。十名患者将被随机指派服用1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐，另十名患者将按双盲方式 服用匹配的安慰剂。结果将由主治医师和患者进行评估，并采用下列标准Hamilton抑郁 症等级评定(Hamilton Depression Rating Scale) ；Montgomery-Asberg 抑郁症等级评定 (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)；临床与患者综合印象等级(Clinical and Patient Global ImpressionScale)；在评估一般症状与PTSD核心症状的特定等级时采用根 据D. Blake等《行为疗法》(Behavioral Therapy) 1990，13 187-188的临床医师执行PTSD等 级(Clinician Administered PTSD Scale)和根据J. R. T. Davidson等《国际临床精神药理学》 (InternationalClinical Psychopharmacology) 1997，12 :41_45 的 T0P-8 等级。按照C. Aron，P. Simon，C. Larousse，J. R. Boissier《神经药理学》 (Neuropharmacology) 1971,10 =459-469,急性紧张指征的典型模型是四板试验(Four Plate Test)。装置由小箱子组成，其底面由四块金属板制成。每当小鼠从一块板越过另一 块时，都给以简短的足部电击，以减少探察行为的数量。在五分钟试验期内记录因受惩罚 而从一块板越过另一块的次数(也就是动物接受电击的次数)。正常小鼠仅进行少数受惩 罚跨越，也就是仅接受少数足部电击。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐在口服3mg/kg剂量后增加受惩罚跨越的次数达41%。该模型在文献中已经得到具有临床活性的苯并二氮杂革的验证(例如 D. N. St印hens，W. Kehr《精神药理学》(Psychopharmacology) 1985，85 143-147 ； G. D. Bartoszyk, U. Schoenherr《行为与神经生物学》(Behav. Neural Biol.) 1987,48 317-9)。已经发现，混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点，因 为它避免了举并二氮杂革的镇静性质。按照J. N. Crawly《药学、生化学与行为》(Pharmacol. BiochemBehav. ) 1981，15 695-699，泛化性焦虑症的典型模型是明亮-黑暗选择试验(Light-Dark Choise Test)(被 动逃避试验(PassiveAvoidance Test))。明亮-黑暗选择装置由两只相连的箱子组成，一 只箱子是黑暗的，另一只是充分照明的。将小鼠放置在一只箱子内，在5min内测量花费在 明亮箱子内的时间和在两只箱子之间转换的次数。正常小鼠仅有少数几次进入明亮隔间， 花费更多的时间在黑暗的隔间内。1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4_ (5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐在口服用药后剂量依赖性地增 加转换的次数和花费在明亮隔间内的时间。例如，口服剂量为10mg/kg的1-[4-(5_氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐增加转换次数达 73 %，增加花费在明亮隔间内的时间达31 %。从5-HT再摄取抑制剂丙米嗪(R. Young，D.N.Johnson《药学、生化学与行为》(Pharmacol Biochem. Behav.) 1991,40 :739_743)或 5_HT1A 受体激动剂，例如 8-0H-DPAT 和 伊沙匹隆(B. Costall ；A. M. Domeney,A. J. Farre ； M. E. Kelly ；L. Martinez ； R. J. Nay lor《药 理学与实验治疗学杂志》(J. Pharmacol. Exp/Ther.) 1992，262 90-98)已知，它们增加花费 在照明隔间内的时间和在两者隔间之间转换的次数。已经发现，包括两种机理的混合型选 择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点。优选的1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪的盐是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。因此，本发明涉及在药物制备中的用途，该药物用于亚型焦虑症 的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪盐酸盐。另外，本发明涉及药物组合物在亚型焦虑症治疗中的用途，该组合物含有至少一 种1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和 /或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物，这些焦虑症 选自伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫性谱神经失调、社 会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张指征 和/或泛化性焦虑症。因而，本发明提供用于这些亚型焦虑症治疗的药物制剂，其特征在于它至少含有 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药
用 4k““‘ o根据本发明的1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基_苯并呋 喃-5-基)_哌嗪化合物及其可药用盐在给药时优选地类似于其他已知用于亚型焦虑症治 疗的商业上可得到的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)。单位剂量一般将含有0. 1至lOOOrng， 优选地在大约 0. 1 与 500mg 之间，特别是 5、10、20、30、40、50、100、150、200、250 和 300mg。组 合物在一天内可以分一次或多次给药，例如每日2、3或4次。每日剂量优选地在大约0.01 与50mg/kg体重之间。但是，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化 合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合 和疗法所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径 (例如静脉内或透皮).另外已经^C人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)_哌嗪还具有抗双相性精神障碍和/或躁狂的活性。按照A. L. Vale 和 F. Ratcliffe《精神药理学》(Psychopharmacology) 1987,91 352-355 ；B. J. Cao 和 N. A. Peng《欧洲药理学杂志》(Eur. J. Pharmacol.) 1993，237 177-181，
躁狂/双相性精神障碍的典型动物模型是由右苯丙胺与氯氮革的混合物诱发的机能亢进。 右苯丙胺_氯氮革混合物诱发小鼠或大鼠强烈的机能亢进。1-[4-(5_氰基吲哚-3-基) 丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐抑 制由该混合物诱发的机能亢进，其程度与锂和丙戊酸盐相同，后者是躁狂和双相性精神障 碍的标准治疗。因此，本发明涉及1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2_氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于双相性精神障 碍和/或躁狂的治疗。关于双相性精神障碍和/或躁狂的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的诊断， 二十(20)名患有急性轻狂躁发作的18-65岁男性或女性患者作为II型双相性精神障碍的 一部分将用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐之一或锂按双盲方式治疗3周。每周借助下列标准评估临床进 展根据 R. R. Lewine 等《精神分裂症通报》(Schizophr. Bull) 1983,9(3) :368_76 的 SADS-C 的躁狂亚等级，根据R. G. Cooke等《生物精神病学》(Biol Psychiatry) 1996,40 (4) :279_83 的青春期躁狂等级评定(Young Nania Rating Scale)，根据M. Hamilton《神经病学、神经 夕卜禾斗学与精神病学杂志》(Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry) 1960， 23 :56-62 的 Hamilton 抑郁症等级评定(Hamilton Depression Rating Scale)，根据 J. Endicott 等《普通精神病学文献》(Arch. Gen. Psychiatry) 1976，33 (6) :766_71 的综 合评估等级(Global Assessment Scale)和根据W.Guy(编)《精神药理学的ECDEU评 估》(ECDEU Assessment forPsychopharmacology) 1976, 217-222 的临床综合进展等级 (ClinicalGlobal Improvement Srale)。该项研究的结果将被用于测定1-[4_(5_氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐 中之一在长期预防研究之前，是否表现急性抗躁狂性质。此外，本发明涉及在药物制备中的用途，该药物用于双相性精神障碍和/或躁狂 的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪盐酸盐。因而，本发明涉及药物组合物在双相性精神障碍和/或躁狂治疗中的用途，该 组合物含有至少一种1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋 形剂或附属物。因而，本发明提供用于双相性精神障碍和/或躁狂治疗的药物制剂，其特征在于 它至少含有1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其可药用盐之一.根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于双相性精神障碍和/ 或躁狂治疗的的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)。优选地剂量在每剂量单位大约 0. 1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0. 01与10mg/kg体 重之间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患 者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物联用和治疗所 涉及特定精神障碍的严重性.口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静 脉内或透皮)。另外已经^C人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)_哌嗪还具有抗痴呆，包括阿耳茨海默氏病和多发性梗塞的活性。 因此，本发明涉及1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗痴呆。
痴呆、阿耳茨海默氏病和多发性梗塞的典型模型是大鼠被动逃避试验(Passive
9Avoidance test) (S. D. Glick 和 B. Zimmerberg《行为与生物学》(Behav. Biol.) 1972,7 245-254 ；D. K. Rush《行为与神经生物学》(Behav. Neural Biol.) 1988,50 :255_274)和老 龄大鼠Morris水迷路(Morris Water Maze)记忆功能试验(R.Morris《神经科学方法杂 志》(J. Neurosci. Methods) 1984，11 :47_60 ；F. H. Gage 等《神经生物学与老龄》(Neurobiol. Aging) 1984,5 :43_48)。关于被动逃避试验，装置是通过小门与黑暗隔间隔开的跑道。在动物接受 aquisition试验之前给药引起遗忘的药物东莨菪碱将大鼠放置在与黑暗隔间相对的跑 道入口，记录进入黑暗隔间的潜伏期，一旦大鼠进入黑暗隔间，即关上小门，经由栅格底面 给以足部电击。48小时后同aquisition试验(无东莨菪碱)一样进行保留试验，再次记录 进入黑暗隔间的潜伏期。正常的东莨菪碱处理过的动物不会记得aquisition试验的足部 电击，在保留试验中进入隔间有类似的潜伏期。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5_氰基 吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口服10mg/kg P.o.用药后增强记忆，也就是与未经处理的大鼠相比，延长了在第一次保留试验中进入黑 暗隔间的潜伏期达78%。已知血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀对抗东莨菪碱诱发的认知缺损(S. Kumar, S. K. Kulkami《印度实验生物学杂志》(IndianJ. Exp. Biol.) 1996，34 :431_435)，5_HT1A 受体 包含在背缝中已经得到证明(M. Carli，P. Bonalumi,R. Samanin《欧洲神经科学杂志》(Eur. J. Neurosci.) 1998，10 221-30)。已经发现，缺乏胆碱能性质的混合型选择性5-HT再摄取 抑制剂与5-HT1A受体带来较大的治疗上的进步。Morris水迷路由装满水的循环水箱(直径150cm)组成，距离水面下方外周18cm 处有一逃跑平台(直径15cm)。水是不透明的，使平台不可见。置于水箱内的大鼠来回游 泳，在一定时间(潜伏期)之后意外找到隐藏的平台，以找到平台的潜伏期作为量度。若给 以进一步的寻找平台训练，则大鼠的潜伏期日益减少，也就是记住(学习)平台的位置。但 是与幼龄大鼠相比，老龄大鼠在数天学习上的表现不够好，反映学习能力下降了。对痴呆、 特别是阿耳茨海默氏病有效的药物提高了老龄大鼠的学习能力。每天将1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪盐酸盐按1和3mg/kg的口服剂量对衰老大鼠给药。在第7天进行试验 时，第一次努力即找到平台的潜伏期为77sec(lmg/kg)和73sec(3mg/kg)，与经过载体处理 的幼龄大鼠没有区别(76sec)，而未经处理的衰老大鼠需要95sec才找到平台。本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于痴呆的治疗，其中该可药用盐 是1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。此外，本发明涉及药物组合物在痴呆治疗中的用途，该组合物含有至少一种 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪化合物和 /或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。因而，本发明提供用于痴呆治疗的药物制剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5_氰 基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其可药用盐之一。根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于痴呆、包括阿耳茨海默 氏病和多发性梗塞治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)，优选剂量在每剂量单位大约0. 1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0. 01与50mg/ kg体重之间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活 性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合和治 疗所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例 如静脉内或透皮)。另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)_哌嗪还具有抗精神作用物质所致精神障碍的活性。因此，本发明涉及1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于精神作用物质 所致精神障碍的治疗。精神作用物质所致精神障碍包括伴有或不伴有戒断症状的精神作用物质依赖、精 神作用物质诱发的情绪障碍和精神作用物质诱发的焦虑症。关于精神作用物质依赖，在本 申请中“精神作用物质”被定义为酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、鸦片、苯环利定、烟碱 和/或烟草。关于精神作用物质诱发的情绪障碍和精神作用物质诱发的焦虑症，“精神作用 物质”被定义为酒精、苯丙胺、可卡因、致幻剂、吸入剂、鸦片和/或苯环利定。已经发现，1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪尤其具有抗酒精依赖和/或抗烟碱(烟草)戒断症状的活性。烟碱戒断 症状包括不宁、易怒、瞌睡、频繁从睡眠中觉醒、急躁、精神混乱、注意力不集中、爱吃糖与增 重、反应时间不足和渴望吸烟。特别地，1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪具有抗酒精依赖的活性。已知增加突触5-HT含量有效减少嗜酒精大鼠的酒精消耗(F. C. Zhou, D. L. McKinzie, T.D.Patel，Li Lumeng, T.K.Li《酒精临床实验研究》(Alcohol Clin Exp. Res.) 1998, 22(1) 266-269) 0因此，将嗜酒精大鼠用供试化合物每日皮下给药两次。测定 24小时内的乙醇饮用量、水摄入量和体重。基线乙醇摄入量是从给药前三天的平均乙醇摄 入量推导出来的。本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于精神作用物质所致精神障碍的 治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪盐酸盐.典型的动物模型是大鼠的药物辨别操作，使用可卡因作为刺激物(例如D. M. Wood 和 M. ff. Emmett-Oglesby《药理学与实验治疗学杂志》(J. Pharmacol. Exp. Ther.) 1986，237 120-125 ；D. Huang和M. C. Wilson《药学、生化学与行为》(Pharmacol. Biochem Behav.) 1986， 24 205-210 J. M. ffitkin 等《药理学与实验治疗学杂志》(J. Pharmacol. Exp. Ther.) 1991， 257 :706-713)。在双水平辨别操作中训练大鼠从盐水中辨别出10mg/kg可卡因.代替可卡 因的化合物剂量依赖性地增加与可卡因相称的响应，即选择可卡因成对水平。1-[4-(5_氰 基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可 接受的盐之一，特别是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪盐酸盐剂量依赖性地但仅部分地代替可卡因(在50mg/kg p. o.下，最 多60%选择可卡因成对水平)。因为1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与可卡因形成对照的是，其本身不充当刺激性药物，说明它没有被滥用的可能，泛化为可卡因说明具有治疗上的益处。另外，本发明涉及药物组合物在精神作用物质所致精神障碍治疗中的用途，该 组合物含有至少一种1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋 形剂或附属物。因而，本发明提供用于精神作用物质所致精神障碍治疗的药物制剂，其特征在于 它至少含有1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其可药用盐之一。根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于精神作用物质所致 精神障碍治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)，剂量在每剂量单位大约0. 1与 lOOOmg之间，特别是在5与500mg之间。该组合物在一天内可以一次或分多次给药，例如每 日2、3或4次。每日剂量优选地在大约0.01与100mg/kg体重之间。不过，对于每名患者 的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、 性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的严重性。口 服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)_哌嗪还具有抗性功能障碍、包括早泄的活性。因此，本发明涉及1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于性功能障碍的 治疗。术语“早泄”包括先天性早泄以及原发性早泄。在动物模型中，可以采用关于性功能的各种行为量度，这取决于所针对的人的功 能障碍，例如性欲减退、性感缺失或射精障碍.动物性活动的量度包括阴茎勃起的易化或延 长、雄性大鼠的射精行为或交配行为频率或雌性大鼠接受行为的百分率(例如S. Ahlenius 和 K. Larsson《神经化学研究》(Neurochem. Res.) 1997,22 1065-1070 ；S. Ahlenius 和 K. Larsson《精神药理学》(Psychopharmacology) 1998，137 :374_382 ； J. Vega-Matuszcyk 等《药学、生化学与行为》(Pharmacol. Biochem. Behav.) 1998,60 :527_532 ;J. M. Cantor 等 《精神药理学》(Psychopharmacology) 1999，144 :355_362)。1_[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐对 前述各种量度都是有效的。关于性功能障碍、包括早泄的典型临床研究描述如下。二十(20)名患有重性抑郁 症及有性功能障碍史的、并接受选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁剂治疗的18-45岁男性 患者将用1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 或其生理学上可接受的盐治疗4周。每周向每名患者提出一系列问题，评价性功能和满意 性。参考 A. Feiger 等《临床精神病学》(J. Clin. Psychiatry) 1996，57 (增刊 2) :53_62。本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于性功能障碍的治疗，其中该可 药用盐是1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基_苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在性功能障碍治疗中的用途，该组合物含有至少一 种1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物 和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。因而，本发明提供用于性功能障碍治疗的药物制剂，其特征在于它至少含有 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药 用 4k““‘ o根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于性功能障碍治疗可商 购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)，每剂量单位的剂量优选在大约0. 1与500mg之间，特 别是在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约5与100mg/kg体重之间，治疗周期为至少 约3个月，优选地治疗周期为至少约6个月。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因 素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途 径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及的特定精神障碍的严重性。在有些情况下，本发明化 合物是长期给药的，直到患者保持性活力。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途 径(例如静脉内或透皮)。另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗进食障碍，包括神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛和/或肥 胖的活性. 因此，本发明涉及1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于进食障碍和/ 或肥胖和/或食欲缺乏的治疗。^ M H. C. Jackson, A. M. Needham, L. J. Hutchins, S. E. Mazurkiewicz, D. J. Heal 《英国药理学杂志》(Br. J. Pharmacol.) 1997，121 :1758_1762，进食障碍和/或肥胖和/或食 欲缺乏的典型动物模型叫蓄积性食物摄入(Cumulative Food Intake)，其可以用于不同物 种。通常，允许大鼠或小鼠自由接近食物，经过一定时间测量体重的增加。试验可以在饥饿 的和非饥饿的大鼠或小鼠中进行。而且，可以研究慢性或急性给药。连续4天对自由接近食 物的大鼠或小鼠口服给以最高达360mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]_4-(2_氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐导致在较高剂量下减少体重增加。另一方面，最 高达50mg/kg的较低剂量导致体重增加。在狗中也观察到减少体重增加的效果。因此，说 明对肥胖或食欲缺乏的治疗功效取决于所用的剂量范围的对体重的不同效果点明显的。已知血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或西布曲明(例如 K. Inoue, N. Kiriike, Y. Fujisaki, M. Kurioka, S. Yamagami《生理学与行为》(Physiol. Behav.) 1997,61:603_608 ；R. Ciccocioppo,I Panocka,C.Polidori,C. T. Dourish,M. Massi 《精神药理学》(Psychopharmacology) 1997，134 :55-63 ;H. C.Jackson，A.M. Needham， L. J. Hutchins, S. E. Mazurkiewicz, D. J. Heal《英国药理学杂志》(Br. J. Pharmacol.) 1997， 121 1758-1762 ；S. Garattini《肥胖研究》(Obes. Res.) 1995, 3 (增刊 4) :463S_470S) 显著地减少食物摄入量。特别是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐之一的突触前5-HT1A性质是令 人感兴趣的，因为这些受体参与食物摄入的抑制作用，以协同方式加强血清素再摄取抑 M 齐[J 的 # M (A. C. Trillat, I. Malagie, M. Mathe-Allainmat, M. C. Anmella, C. Jacquot,M. Langlois, A. M. Gardier《欧洲药理学杂志》(Eur. J. Pharmacol.) 1998，357 179-84 ； D.L.Li，R. M. A. Simmons, S. Iyengar《脑研究》(Brain Res.) 1998,781 :119-26)。已经发 现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点，例 如1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生 理学上可接受的盐之一。关于神经性食欲缺乏的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的诊断，二十(20)名 患有神经性食欲缺乏的18-40岁女性患者将用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一或安慰剂按双盲方式治 疗12周。通过对体重、月经状态的测量评估临床进展。按照S.Montgomery等《英国精神病
(British Journal of Psychiatry) 1979,134 382-389,^iJM Montgomery Asberg 抑郁症等级评定评估抑郁症状。关于神经性食欲过盛的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的诊断，二十(20)名 患有神经性食欲过盛的18-40岁女性患者将用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一或安慰剂按双盲方式治 疗8周。通过暴食与呕吐发作频率的对比和体重测量评估临床进展。按照S. Montgomery 等《英国精神病学杂志》(British Journal ofPsychiatry) 1979，134 :382_389，借助 Montgomery Asberg抑郁症等级评定评估神经性食欲过盛的相关症状、例如抑郁。本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于进食障碍和/或肥胖和/或 食欲缺乏的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基_苯并呋喃-5-基)_哌嗪盐酸盐。另外，本发明涉及药物组合物在进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏治疗中的用 途，该组合物含有至少一种1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋 形剂或附属物。因而，本发明提供用于进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏治疗的药物制剂， 其特征在于它至少含有1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基_苯并呋 喃-5-基)_哌嗪或其可药用盐之一。根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于进食障碍和/或肥胖 和/或食欲缺乏治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)，每剂量单位优选地剂量在 大约0. 1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0. 01与10mg/ kg体重之间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活 性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合和治 疗所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例 如静脉内或透皮)。另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗纤维性肌痛的活性。纤维性肌痛是一种慢性肌肉障碍，是以整个运动系统的疼痛为特征的，疼痛不是 由患者的任何炎症或心理状态导致的，伴有慢性疲劳综合征和多触痛点。进一步的症状是 睡眠失调、早晨强直、头痛、过敏性肠与膀胱综合征和感觉异常。患有纤维性肌痛的患者显示炎症值或类风湿因子没有增加。根据在美国的调查，2%的人口患有纤维性肌痛。近些年来，为了区别同时发生的躯体或精神障碍，发展了一些诊断特征(例如 M. B. Yunus《类风湿杂志》(Rheumatol) 1989，48 :217-222)。纤维性肌痛的原因是未知 的，但是已知抗抑郁药阿米替林在临床研究中获得阳性结果(LStander《CNS药物》(CNS Drugs) 1999，11 :49-60)。1_[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]_4_ (2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪和/或其生理学上可接受的盐对睡眠调节系统显示相似的影响，但是没有 抗胆碱能的副作用，而这正是三环抗抑郁剂的特点。此外，据报道脑脊髓液的研究支持了 在某些中枢神经系统区域中血清素与纤维性肌痛之间的关系(I. J. Russell等《类风湿性 关节炎》(Arthritis Rheum) 1992,35 :550_556和E. Houvenagel等《骨关节类风湿病研究》 (Rev. Rheum. Mal Osteoartic) 1990，57 :21_23)。快速试验药物缓解疼痛性质的操作，按照E. Siegmund等《实验生物学与实验医 学会会志》(Proc. Soc.Exp.Biol.Med.) 1957，95 :729-731是腹部收缩(扭动)试验和按 照S. Hunskaar等《神经科学方法杂志》(J. Neurosci. Meth.) 1985，14 69~76是真皮内福 尔马林试验。例如，口服1-[4-(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪盐酸盐30mg/kg后减少腹部收缩达82%，口服10mg/kg后减少福尔马林诱 发的疼痛反应达79%。更加复杂的纤维性肌痛动物模型是与痛觉过敏、异常性疼痛和自发疼痛有关的大 鼠坐骨神经慢性收缩(G.J.Bennett G.J.和Y. K. Xie《疼痛》(Pain) 1988，33 :87_107)。该 模型中，将大鼠麻醉，围绕左坐骨神经宽松地结扎4处，间距1mm。当慢性状态完全确立时， 也就是坐骨神经手术后一周，试验大鼠对热和触觉刺激的反应性.将大鼠放置在箱子内。 对于热刺激，使红外放射源聚焦于无损害与受损害的后爪下，记录后爪收回的潜伏期。对于 触觉刺激，将Von Frey电针末端压在无损害与受损害的后爪上，记录诱发爪子收回所需的 力。关于纤维性肌痛的临床研究描述如下。在开放标记的临床研究中，对二十(20)名 患有纤维性肌痛的18-65岁男性或女性患者用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]_4_(2_氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐治疗八周。按照R. Melzack《疼 痛》(pain) 1987，30 191-197，利用关于全面疼痛的IOOmm可见类似级别(VisualAnalogue Scale)的疼痛症状等级和McGill疼痛问卷评估临床进展。利用根据S. A. Montgomery等 《英国精神病学杂志》(British Journelof Psychiatry) 1979，134 :382_389 的 Montgomery Asberg抑郁症等级评定和根据Μ. Hamilton《神经病学、神经外科学与精神病学杂志》 (Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry) 1960, 23 :56_62 的 Hamilton 抑 郁症等级评定，评估抑郁症状。也可以按照关于纤维性肌痛诊断的ACR标准(《类风湿性关节炎》(Arthritis Rheum.) 1990，33 160-172)，利用阳性触痛点数(TP 值彡 11 至 18 (TP score 彡 Ilfrom 18)) 评估临床进展。本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于纤维性肌痛的治疗，其中该可 药用盐是1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基_苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐。另外，本发明涉及药物组合物在纤维性肌痛治疗中的用途，该组合物含有至少一
15种1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物 和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。因而，本发明提供用于纤维性肌痛治疗的药物制剂，其特征在于它至少含有 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药 用 ikZ,"““‘ ο根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于纤维性肌痛治疗的可 商购的制剂(例如阿米替林)，每剂量单位优选的剂量在大约0. 1与500mg之间，特别是在 5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0. 01与10mg/kg体重之间。不过，对于每名患者 的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、 性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的严重性。口 服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。所有用于亚型焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用物质所致精神障碍、 性功能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏或纤维性肌痛治疗的药物制剂都可以作为人或兽医 药物使用。用于亚型焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用物质所致精神障碍、性功 能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏或纤维性肌痛治疗的药物制剂的制备方法特征在于将 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药 用盐之一与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物一起转化为适合的剂型。适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给 药，并且不与1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪和/或其生物可相容的盐之一反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘 油三乙酸酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、石油凝胶。用于口服给 药的剂型尤其是片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、液体制剂或滴剂，用于 直肠给药的剂型尤其是栓剂，用于肠胃外给药的剂型尤其是溶液，优选为油或水溶液，此 外还有悬浮液、乳剂或植入物，用于局部给药的剂型是透皮硬膏剂、软膏剂、霜剂或粉剂。 1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其 可药用盐之一也可以被冷冻干燥，所得冻干物例如用于可注射产品的制备。上述制剂可以 是经过灭菌的形式和/或包含辅助物，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、 改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或其他活性成分，例如一种或多种维生素。 如果需要的话，制剂可以被设计成缓慢释放1- [4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其生物可相容的盐。下列实施例涉及药物产品实施例A 瓶装剂将IOOg 1-[4-(5-氰基吲哚_3_基)丁基]-4_(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐与5g磷酸氢二钠的3升重蒸馏水溶液用2N盐 酸调至PH 6. 5，过滤灭菌，装入小瓶，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每只小瓶包含5mg 活性成分。实施例B:栓剂将20g l-[4-(5-氰基吲哚_3_基)丁基]-4_(2_氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐用IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，将混 合物倒入模具中，放冷。每支栓剂包含20mg活性成分。实施例C 溶液制备Ig 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4_(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐、9. 38g NaH2PO4 · 2Η20、28· 48g Na2HPO4 · 12H20 和0. Ig苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调pH至6. 8，将溶液加至1升，通过照射法灭菌。 该溶液可以滴眼剂的形式使用。实施例D 软膏剂将500mg 1-[4_(5_氰基吲哚_3_基)丁基]_4_(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐与99. 5g石油凝胶在无菌条件下混合。实施例E 片剂将Ikg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)_哌嗪或其生理学上可接受的盐、4kg乳糖、1. 2kg马铃薯淀粉、0. 2kg滑石与 0. Ikg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压片，每片包含IOmg活性成分。实施例F:糖衣片类似于实施例E将混合物压片，随后将药片按照常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑 石、黄芪胶和着色剂的衣料包衣。实施例G 胶囊剂将2kg l-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4_(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐按照常规方法装入硬胶囊内，每粒胶囊包含20mg 活性成分。实施例H:安瓿剂将Ikg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐的60升重蒸馏水溶液过滤灭菌，装入安瓿内，在 无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支安瓿包含IOmg活性成分。实施例I:吸入喷雾剂将14g l-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]_4_(2_氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐溶于10升等渗NaCl溶液，将溶液装入可商购的 泵控喷雾容器内.溶液可以喷入口或鼻内。每揿(大约0. Iml)相当于大约0. 14mg的剂量。
权利要求
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于痴呆的治疗。
2.1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或 其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于精神作用物质所致精神障碍的治疗。
3.1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或 其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于性功能障碍的治疗。
4.1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或 其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于进食障碍、食欲缺乏或肥胖的治疗。
5.1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或 其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于纤维性肌痛的治疗。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中该生理学上可接受的盐是1-[4-(5_氰基吲 哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
全文摘要
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐用于药物的制备，该药物用于亚型焦虑症的治疗，这些焦虑症选自伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫性谱神经失调、社会恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张指征或泛化性焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用物质所致精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏和纤维性肌痛。优选的盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
文档编号A61P15/10GK101869565SQ20091011367
公开日2010年10月27日 申请日期2000年5月16日 优先权日1999年5月27日
发明者C·塞弗里德, C·范阿姆斯特达姆, E·赛德曼, G·巴托斯茨克, H·贝特彻尔 申请人:默克专利股份公司