专利名称：含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，主要涉及一种以盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍为活性成份的口服制剂。
背景技术：
盐酸吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其作用机制与胰岛素存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加胰岛素的葡萄糖处理，并减少肝糖输出。盐酸二甲双胍是目前世界上发达国家仍在使用的口服类抗高血糖药物，也是2型糖尿病患者特别是肥胖型患者的首选药物，二甲双胍是通过抑制肝脏产生葡萄糖和增加周围组织对胰岛素的敏感性、增加胰岛素介导的葡萄糖利用而降低血糖。在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与吡格列酮联合用药，作用集中在代谢缺陷，更有效控制血糖，并减少低血糖的发生率。发挥两药协同作用的同时，还降低了药物的不良反应。也更好地控制血糖，防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生。
盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的复方片(以下简称复方片)，由日本武田制药北美公司研制成功，于2005年8月获得FDA批准，同时在美国上市，商品名为ACTOplus。用于治疗2型糖尿病。国内尚无生产企业。
在盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的复方制剂研制中，发现制成复方片中盐酸吡格列酮的溶出度起初释放较缓慢。药物的溶出度起初释放缓慢可能会给病患者带来药物起效迟缓及起初疗效欠佳等现象。
发明内容
本发明的目的是克服复方中盐酸吡格列酮的起初低溶出度，提供一种起初溶出度较高的盐酸吡格列酮二甲双胍复方制剂。
本发明公开了一种盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的复方制剂包括 盐酸二甲双胍30～65份 盐酸吡格列酮1～2份 填充剂 5～10份 崩解剂 0.8～3份 粘合剂 2～5份 其中所述的盐酸吡格列酮的粉末粒径为按重量计，50-75μm占80％左右，其余为50μm以下。
其中优选为 盐酸二甲双胍30份 盐酸吡格列酮1份 填充剂 6份 崩解剂 1份 粘合剂 3份 其中所述的填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素类或淀粉中的一种或多种。
填充剂优选微晶纤维素、淀粉或者两者以2∶1重量比的混合物。
其中所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉中的一种或多种；其中优选羧甲基淀粉钠。
其中所述的粘合剂选自淀粉浆、明胶、羧甲基纤维素钠、共聚维酮或聚维酮K30一种或多种；其中优选共聚维酮和聚维酮K30的混合物。
本发明还公开了一种制备盐酸吡格列酮二甲双胍片的制备方法 1)盐酸吡格列酮原料处理，经粉碎将原料粉末的粒径控制在50-75μm按100重量计80％左右，其余为50μm以下，备用； 2)盐酸二甲双胍、填充剂、崩解剂分别过80目筛备用； 3)配制粘合剂，备用； 4)盐酸吡格列酮与填充剂、崩解剂混匀，再加入盐酸二甲双胍后充分混匀。
6)加入粘合剂，湿法制粒。
具体地说 其中盐酸吡格列酮原料的粉碎可以用常规设备比如超细、球磨、气流粉碎等设备，用常规方法进行粉碎处理，粒径大小由粒径测定仪检测。每批粉碎后的粒径均符合50-75μm占80％左右，其余的为50μm以下。
组合物经制粒后，可以采用制剂领域的常规制剂方法，添加常用的药物辅料后，如润滑剂，制备成各种口服制剂，如胶囊剂、颗粒剂、片剂等。但胶囊剂因药物活性成份量大，对患者服用、携带均不方便，且工业上不宜套胶囊；颗粒剂同样也因该药物的活性成份量大，患者服用不方便，故以片剂为佳。
通常来讲，药物起初溶出量快有利于药物的释放、吸收；有利于病患者的初起治疗疗效。
当盐酸吡格列酮原料经粉碎后其粉末的粒径大于75μm以上时，制成固体复方制剂时的盐酸吡格列酮药物与进口的“艾可拓”(盐酸吡格列酮片)比较，其溶出度起初的溶出量缓慢。
以本发明的技术方案制成的固体复方制剂中的盐酸吡格列酮大大地改善了制剂的起始溶出度，起初溶出量均可达到95％以上。与进口的“艾可拓”固体制剂的溶出曲线比较，结果均无明显差异；而与国外上市的复方片中盐酸吡格列酮的溶出曲线比较，本发明的基础溶出量大于国外的同类制剂，已能满足该药物起初释放较快的要求。
按药剂常规知识教导，当活性成份的粒径越小时，其溶出会随之而增大，但我们经过试验发现，当盐酸吡格列酮原料经粉碎后其粉末的粒径80％以上小于50μm时，其起初溶出量与“50-75μm占80％左右；其余为50μm以下”的相近，没有差异。而且盐酸吡格列酮原料粉末粒径越小，对粉碎设备要求较高；且在制备复方片制剂时，称取超细的盐酸吡格列酮原料时容易飞散，对操作人员的劳动保护不益，且不宜形成规模生产，同时也增加了制造成本等。
所以，从该药品的化学性质、工艺制备特点及宜于产业化出发，本发明将盐酸吡格列酮原料粉碎后粉末粒径控制在，按重量计，50～75μm约占80％，其余为50μm以下。
本发明通过控制盐酸吡格列酮原料粒径在一定的范围内，制备的固体制剂的溶出曲线起初溶出量高于日本武田生产的复方片，使复方制剂具有了良好的起初溶出量。
本发明制备的复方制剂，具有临床疗效确切、安全；且患者服用、携带方便等优点。
具体实施例方式 实施例1 处方 盐酸二甲双胍 500g 盐酸吡格列酮 16.54g 微晶纤维素70g 淀粉 40g 羧甲淀粉钠15g 共聚维酮 50g 8％聚维酮K30水溶液适量 硬脂酸镁 3.5g 制成 1000片 制备工艺 分别将盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、羧甲淀粉钠、共聚维酮、微晶纤维素、淀粉等原辅料过80目筛，同时配制8％聚维酮K30的水溶液，备用。
按处方量分别称取盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、羧甲淀粉钠、共聚维酮(约50％的处方量)、微晶纤维素、淀粉等原辅料的量，先将盐酸吡格列酮与羧甲淀粉钠、共聚维酮、微晶纤维素、淀粉等物料充分混匀，再与盐酸二甲双胍充分混匀，加入8％聚维酮K30的水溶液，制软材，用24目筛制粒，60～70℃烘干、整粒，加入剩余的共聚维酮、硬脂酸镁，混匀；半成品(颗粒含量、干燥失重等指标)检验。压片、包装、成品检验，得样品1。
实施例2与实施例1采用同样的物料。
盐酸吡格列酮原料经机械粉碎(PW177粉碎机)，粒径大小由粒径测定仪检测(Mastersizer 2000激光粒度仪)。经测定，粉碎后的粒径按重量计，82％为50～75μm之间的粒径，其余的为50μm以下，备用； 分别将盐酸二甲双胍、羧甲淀粉钠、共聚维酮、微晶纤维素、淀粉等原辅料过80目筛，同时配制8％聚维酮K30的水溶液，备用； 按处方量分别称取盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、羧甲淀粉钠、共聚维酮(约50％的处方量)、微晶纤维素、淀粉等原辅料的量，先将盐酸吡格列酮与羧甲淀粉钠、共聚维酮、微晶纤维素、淀粉等物料混匀，再与盐酸二甲双胍混匀，加入8％聚维酮K30的水溶液，制软材，用24目筛制粒，60～70℃烘干、整粒，加入剩余的共聚维酮、硬脂酸镁，混匀；半成品(颗粒含量、干燥失重等指标)检验。压片、包装、成品检验，得样品2。
实施例3与实施例1采用同样的物料。
盐酸吡格列酮原料经机械粉碎(RT-25气流式超微粉碎机)，粒径大小由粒径测定仪检测(Mastersizer2000激光粒度仪))。经测定，粉碎后的粒径按重量计，81％为50μm以下，备用； 工艺的具体的制备方法同实施例2，制得样品3。
实施例4溶出度对比试验 将以上的所获得的样品与进口普通片及国外复方制剂进行对比试验。
试验方法条件各取样品6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，滤液备用。
取上述溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005版二部附录IV A)，在269nm的波长处测定吸光度；另精密称取盐酸吡格列酮对照品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，同法测定，计算出每片盐酸吡格列酮的溶出量，结果乘以0.9071即得。
艾可拓进口盐酸吡格列酮片(15mg/片) 生产企业日本武田药品工业株式会社生产批号122 分装企业天津武田药品有限公司分装批号061101 盐酸吡格列酮片，生产企业杭州中美华东制药有限公司，生产批号070101 actoplus met国外市售吡格列酮二甲双胍片 批号A15314 生产企业Takeda Pharmaceuticals America，Inc.(武田制药美国分公司) 上述样品的试验结果对比及分析，见表1，表2 表1复方片与盐酸吡格列酮片的溶出度比较
表2吡格列酮二甲双胍片与国外吡格列酮二甲双胍片的溶出度比较
结果表明将盐酸吡格列酮原料经机械粉碎后，且原料粉末的粒径控制在按重量计，80％左右为50～75μm，其余的粒径均为50μm以下；同样用湿法制粒，制成的盐酸吡格列酮二甲双胍片中盐酸吡格列酮起初的溶出量得到显著提高，并与用更细粉末所制成的复方片的起初溶出量相近。
权利要求
1.一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物，按重量计，包括
盐酸二甲双胍 30～65份
盐酸吡格列酮 1～2份
填充剂 5～10份
崩解剂 0.8～3份
粘合剂 2～5份
其中所述的盐酸吡格列酮的粉末粒径为按重量计，50-75μm占80％左右，其余为50μm以下。
2.如权利要求1所述的组合物，按重量计，包括
盐酸二甲双胍30份
盐酸吡格列酮1份
填充剂 6份
崩解剂 1份
粘合剂 3份。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述的填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素类或淀粉中的一种或多种；
其中所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或淀粉中的一种或多种；
其中所述的粘合剂选自淀粉浆、明胶、羧甲基纤维素钠、共聚维酮或聚维酮K30一种或多种。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述的填充剂为微晶纤维素类和淀粉以重量比2∶1的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠；粘合剂为共聚维酮和聚维酮K30的混合物。
5.制备如权利要求1所述的组合物的方法，包括
1)将盐酸吡格列酮原料粉碎，其粉末的粒径控制在，按重量计，50-75μm 80％左右，其余为50μm以下，备用；
2)盐酸二甲双胍、填充剂、崩解剂分别过80目筛备用；
3)配制粘合剂，备用；
4)盐酸吡格列酮与填充剂、崩解剂混匀，再加入盐酸二甲双胍后充分混匀，
6)加入粘合剂，湿法制粒。
6.如权利要求1所述的组合物制备而成的片剂、胶囊或颗粒剂。
全文摘要
本发明提供了一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备，本发明通过将盐酸吡格列酮原料粉碎后粉末粒径控制在，按重量计，50～75μm约占80％，其余为50μm以下以及处方的选择，克服了原有的复方制剂中盐酸吡格列酮的起初低溶出度，提供了一种起初溶出度较高的盐酸吡格列酮二甲双胍复方制剂。
文档编号A61K31/4427GK101721414SQ20091015543
公开日2010年6月9日 申请日期2009年12月14日 优先权日2009年12月14日
发明者潘福生, 卢良华, 周玉珍 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司