专利名称：：一种稳定的西他沙星药用组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是一种稳定的西他沙星组合物及其制备方法。西他沙星(DU-6859A，C19H18C1F2N303)是日本是第一三共株式会社研制开发的新一代喹诺酮类抗菌药。其化学名称为7-[(7S)_7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]_1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸倍半水合物。7_[(7S)—7—Amino—5—azaspiro[2.4]heptan_5_yl]_8_chloro_6_fluoro_l_[(1R，2S)_2_fluorocyclopropyl]_1，4_dihydro_4_oxoquinoline_3_carboxylicacidsesquihydrate分子式C19H18C1F2N3031.5H20分子量436.84西他沙星对于需氧型及厌氧型革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌、非定型菌有很宽的抗菌谱，对于葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠道球菌属、卡他莫拉菌、大肠杆菌、柠檬酸菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷氏菌、变形菌、摩根变形杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、嗜肺军团菌、消化菌、普利沃菌、吓啉菌属、梭杆菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、肺炎支原体有很强的抗菌能力。特别是肺炎双球菌(包括对青霉素、红霉素有耐药性的德肺炎双球菌)及肠道菌属、铜绿假单胞菌及大肠杆菌(包括对喹诺酮类有耐药性的大肠杆菌)，西他沙星比其他的喹诺酮类药物有更强的抗菌活性。本品适用于咽痛、喉咙痛、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围溃疡)、急性气管炎、肺炎、慢性呼吸系统病变的二次感染、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、中耳炎、副鼻腔炎、牙周组织炎、牙冠周围炎、颌炎等严重难治性感染性疾病的治疗。西他沙星属氟喹诺酮类药物，该类药物暴露于空气中，大多会降解，产生光降解产物。制剂过程中，因无法完全避光，也会产生光降解产物。研究显示，西他沙星原料在光照条件下会变色，并产生两种光照的降解物(降解
背景技术：
：化学结构式3物的毒性情况未作深入研究)。普通口服制剂，采用常规制剂工艺制备，即采用原辅物料混合后，湿法制粒、压片的工艺，所制备的制剂样品中光降解产物会较原料略有增加。长期放置后，制剂外观由类白色渐变为土黄色，颜色加深，光降解产物显著增加。因此，制剂过程中，应尽量縮短原料与光接触的机会。
发明内容本发明目的是提供一种稳定的西他沙星或其盐或其水合物的药用组合物及制备方法。该组合物含有西他沙星或其盐或其水合物及药用制剂辅料，其中药用制剂辅料中含有稀释剂、崩解剂、润滑剂和含遮光剂的粉末包衣材料。该组合物的制备方法的特点是采用粉末包衣技术，先将原料和部分辅料进行粉末包衣，然后开展下一步制备工艺。原料经过包衣处理后减少了与光接触机会，从而减少了光降解产物生成，可大大提高制剂的稳定性。该药用组合物可进过制粒压片或直接压片或采用普通胶囊制备成各种固体制剂。本发明中片剂的制备方法为将处方量主药粉碎后和适量稀释剂混合，过100150目筛，置流化床中。将含遮光剂的包衣材料溶解，配制成包衣液后，进行粉末包衣，使主药增重330%。包衣后的含药粉末过6080目筛，加剩余稀释剂、崩解剂混合均匀，制粒，干颗粒与润滑剂混合，压片；或药物粉末与辅料混合后直接压片，即得稳定的西他沙星片剂。本发明中用于粉末包衣的流化床选用顶喷流化床、底喷流化床或切线喷流化床。风量的控制呈阶梯状，保持初期喷雾期间风量(前15min)为2025mVh、持续喷雾风量为4050mVh以及后期喷雾风量(后30min)为4550m3/h。控制空气压力为0.20.3MPa，雾化压力0.150.2MPa。采用有机溶媒时，进风温度为3545。C;采用水分散体时，进风温度为5065°C。本发明所用粉末包衣的包衣材料可以是羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、聚乙二醇中的一种或几种的混合的水溶液或乙醇溶液。包衣液中添加遮光剂常用的为二氧化钛、氧化铁、二氧化硅及其混合物。本发明的处方中优选使用的遮光剂为二氧化钛。包衣液的配制可以配成水溶液或乙醇溶液，其浓度为0.115%。本发明处方中其他赋形剂可以从以下辅料中选择，它们是稀释剂微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或者几种的混合物；崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者几种的混合物；润滑剂硬脂酸镁或硬脂酸。本发明中处方的主药与赋形剂比例为西他沙星2050%、遮光剂0.15%、稀释剂3570%、崩解剂315%、润滑剂0.15%。优选的比例为西他沙星2535%、遮光剂0.51.5%、稀释剂4565%、崩解剂515%、润滑剂1%。原料预先采用粉末包衣工艺处理后制得的西他沙星片，外表光亮，硬度适宜，药物溶出迅速(见表1)。且拟上市包装片剂室温放置两年外观无变化，几乎没有新增降解产物，与普通工艺(原料不做任何工艺处理)制备的西他沙星片剂相比更加稳定可靠(见表2)。原料采用粉末包衣工艺处理，按实施例1中的方法制得了西他沙星片，进行溶出度试验。试验参数溶出方法浆法溶出介质0.lmol/L盐酸溶液lOOOmL转速75转/分温度37士0.5°C检查方法紫外分光光度法检测波长295nm试验结果表1粉末包衣工艺制备的西他沙星片溶出度测定结果(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>将两种不同工艺(按实施例1中的粉末包衣工艺和原料不做任何处理的普通工艺)制备的西他沙星片进行长期试验，以考察其稳定性。取拟上市包装片剂在温度为25士2。C、相对湿度RH60±10%条件下放置24个月，期间于第0、3、6、9、12、18、24个月末取样，考察如下的检测项目。外观目测法有关物质高效液相色谱法高效液相色谱法试验参数流动相0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至2.4):乙腈=75:25流速lmL/min;检测波长295nm;柱温30。C稳定性考察结果结果如下(见表2):表2两种不同工艺制备的西他沙星片稳定性研究结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>10.7g西他沙星水合物53.5g(折合C^H^ClF2NA50g)制成1000片制备方法称取处方量西他沙星水合物粉碎后与等量微晶纤维素混合，过120目筛，置流化床中，以含二氧化钛的羟丙甲纤维素水溶液为包衣液，设定空气压力为0.3MPa，雾化压力0.2MPa，进风温度为55t:，进行顶喷包衣，使主药增重10%，包衣后，物料过80目筛，另称取处方量预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、及剩余量微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得西他沙星片。6实施例2西他沙星水合物微晶纤维素乳糖交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁二氧化钛羟丙甲纤维素53.5g(折合C19H18C1F2N30380g30g12g1.5g1.2g3.2g50g)制成1000片制备方法称取处方量西他沙星水合物粉碎后与等量微晶纤维素混合，过100目筛，置流化床中，以含二氧化钛的羟丙甲纤维素水溶液为包衣液，设定空气压力为0.2MPa，雾化压力0.15MPa，进风温度为5(TC进行顶喷包衣，使主药增重3^，包衣后，物料过60目筛；另称取处方量乳糖、交联羧甲基纤维素钠、剩余量微晶纤维素及硬脂酸镁混合均匀，直接压片即得西他沙星片。实施例3西他沙星西他沙星水合物微晶纤维素玉米淀粉甘露醇交联聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁二氧化钛聚乙烯吡咯烷酮50g)制成1000片制备方法称取处方量西他沙星水合物粉碎后与等量微晶纤维素混合，过120目筛，置流化床中，以含二氧化钛的聚乙烯吡咯烷酮水溶液为包衣液，设定空气压力为0.3Mpa，雾化压力0.2Mpa，进风温度为6(TC进行底喷包衣，使主药增重15%，包衣后，物料过80目筛，另称取处方量玉米淀粉、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮及剩余量微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得西他沙星片。实施例453.58(折合(:191118(:1&^0360g30g2015gUg1.5g16.lg西他沙星西他沙星水合物微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠羧甲基淀粉钠硬脂酸53.58(折合(:191118(:1&^0375g6g18g1.5g50g)2.4g32g二氧化钛聚乙烯吡咯烷酮_制成制备方法称取处方:1000片:西他沙星水合物粉碎后与等量微晶纤维素混合，过150筛，置流化床中，以含二氧化钛的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为包衣液，设定空气压力为0.25MPa，雾化压力0.2MPa，进风温度为45。C进行底喷包衣，使主药增重30%，包衣后，物料过80目筛，另称取处方量交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及剩余量微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸混合均匀，压片，即得西他沙星片。实施例5西他沙星西他沙星水合物微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁二氧化钛乙基纤维素聚乙二醇6000西他沙星水合物53.5g(折合C^H^ClF2NA50g)制成1000片制备方法称取处方量西他沙星水合物粉碎后与等量微晶纤维素混合，过100筛，置流化床中，以含二氧化钛、聚乙二醇6000的乙基纤维素水溶液为包衣液，设定空气压力为0.3MPa，雾化压力0.2MPa，进风温度为55。C进行切线喷包衣，使主药增重5%，包衣后，物料过80目筛，另，称取处方量交联羧甲基纤维素钠及剩余量微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得西他沙星片。53.58(折合(:191118(:1&^03120g12gUg0.9g5.1.2g8权利要求一种稳定的西他沙星药用组合物，该组合物含有西他沙星或其盐或其水合物及药用制剂辅料，其特征在于药用制剂辅料中含有稀释剂、崩解剂、润滑剂和含遮光剂的粉末包衣材料。2.权利要求1所述的西他沙星药用组合物，其特征在于该组合物为西他沙星片剂。3.权利要求1或2所述的西他沙星药用组合物，粉末包衣材料为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、聚乙二醇6000中的任意一种或几种的混合物。4.权利要求1或2所述的西他沙星药用组合物，所选用的遮光剂为二氧化钛、氧化铁、二氧化硅及其混合物。5.权利要求4所述的西他沙星药用组合物，其中所选用的遮光剂为二氧化钛。6.权利要求1或2所述的西他沙星药用组合物，稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或者几种的混合物；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者几种的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸。7.权利要求l-6所述的西他沙星药用组合物，其特征在于西他沙星片剂中包含西他沙星或其盐或其水合物2050%、遮光剂0.15%、稀释剂3570%、崩解剂315%、润滑剂0.15%及使主药增重330%的包衣材料。8.权利要求7所述的西他沙星药用组合物，其特征在于西他沙星片剂中包含西他沙星或其盐或其水合物2535%、遮光剂0.51.5%、稀释剂4565%、崩解剂515%、润滑剂1%及使主药增重330%的包衣材料。9.权利要求2所述的西他沙星药用组合物，其特征在于西他沙星片剂的制备方法为先将主药和部分辅料的混合物用含遮光剂的包衣液进行粉末包衣，然后再与其他辅料混合，常规法制粒、压片或粉末直接压片。10.权利要求8所述的西他沙星药用组合物，其特征在于西他沙星片剂的制备方法为将处方量主药粉碎后与等量稀释剂混合，过100150目筛，置流化床中，将含遮光剂的包衣材料溶解，配制成包衣液后，进行粉末包衣，使主药增重330%，包衣后的含药粉末过6080目筛，加剩余稀释剂、崩解剂、混合均匀，制粒，干颗粒与润滑剂混合，压片，或药物粉末与辅料混合后直接压片，即得西他沙星片剂。11.权利要求9所述的制备方法，配制成的包衣液为0.115%的纯水溶液或乙醇溶液。全文摘要本发明涉及一种稳定的西他沙星或其盐或其水合物的药用组合物及制备方法，该组合物含有西他沙星或其盐或其水合物及药用制剂辅料，其中药用制剂辅料中含有稀释剂、崩解剂、润滑剂和含遮光剂的粉末包衣材料。该组合物的制备方法的特点是采用粉末包衣技术，先将原料和部分辅料进行粉末包衣，然后开展下一步制备工艺。原料经过包衣处理后减少了与光接触机会，从而减少了光降解产物生成，可大大提高制剂的稳定性。文档编号A61K31/4709GK101732277SQ20091015534公开日2010年6月16日申请日期2009年12月21日优先权日2009年12月21日发明者叶虹,吴莹,张瑶丹,王太敏,陆云波申请人:正大青春宝药业有限公司