专利名称：一种细辛脑注射剂及其制备方法
一种细辛脑注射剂及其制备方法 駄领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其是涉及细辛脑的^l寸剂及其制备方法。
背景技术：
oi-细辛脑化学名为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主魏效成 分之一，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌
等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不
同禾雖的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气 管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是
对于肺炎、支气管哮喘和慢性卩腺t制巿病(例如慢剛市、COPD)急性发作的治疗 具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次在国内AX成功合成(x-细辛脑，并 制成片剂和胶囊剂投放市场。
细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂 和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与M接触时有效比表 面积小，例如普通口服制剂生物禾,度仅为2-5%，根本无法实现预期的治疗效 果。现有技术采用多种方式制备细辛脑的注射剂，但存在多种缺陷，例如 CN1290495C公开了采用a-细辛脑，加上油、乳化剂、、)妇寸用水制成脂微球制 剂，工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注 射；CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射 前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。
在药用活性物质中，大部分难溶于水的腊溶性药物，会飾跻胸j备过程和临床 应用带来很多不便，也对药效的发挥带来诸多不良影响，甚至难以制备成合理 的制剂。为了解决此类问题，较为常用的方法之一是以表面活性齐树药物进行 增溶。
为了提高其疗效，研究人员通过加入一定表面活性剂，增大细辛脑在水中 溶解度，制成了细辛脑注射液。但某些表面活性齐,于注射剂可能导致存在严 重的安全隐患，例如CN1313086C公开了采用吐温80作为增溶剂溶解细辛脑，
3本领域技术人员应深刻认识到国内外对吐温80安全性研究的大量资料表明吐温 80有一定的安全应用范围，如对犬、家兔、猫和猴静脉注射吐温80均会导致一 过性的血压降低(尤其是犬的收縮压、舒张压、平均脉压显著降低)(王庆利， 彭健吐温80的安全性研究进展毒理学杂志2006 ， 20 (4) : 262-264 页)，因此难以确定该制剂对人体是否造成更为严重的影响；同时，所述产品由 于含有较多吐温80，导致产品冻干不完全，外观不佳，更严重的后果是冻干之 后复^^效果差，不利于实际临床应用。
为解决上述问题，本发明提供了一种细辛脑注射剂，该^l寸剂采用聚乙二 醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为"聚乙二醇15羟硬脂酸酯"， polyoxyethylene-660-12-hydroxy steamte，商品名Solutol⑧HS15)j鹏MU。首先r
现有技术的文献研究已经证实其具有远优于吐温80的安全性；实验也证明妊娠
家兔静脉^l寸给予含有吐温80 187.5 mg/ kg可导致明显的母体毒性， 臉注 射给予聚乙二,12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，HS15不仅 能^l子地增大a-细辛脑在水中的溶解度，而且含WHS15的冻干制剂的复溶效果
优于含有其他表面活性剂的冻干制剂的复溶效果。
现有技术也公开了采用HS15作为乳化剂的细辛脑的^I寸制剂，例如专利文献 C101088499A中公开了细辛脑的乳剂，采用大豆油和中链甘油三酸酯混合物的 油相、旭卵磷脂禾鹏15的乳化剂制成乳剂，并进一步加入冻干i^户剂制成千 乳剂。但是冻干乳剂的制备工艺复杂，制成品的物理稳定性不好，需要在10'C 以下甚至冰冻状^^存，即4赃室温下方爐一段时间，乳滴都^M渐聚合鹏， 复溶后达不到,的要求。
现有技术的研究表明，由单一表面活性剂会腿的棘固然有明显作用，^fOT 一些水难溶性药物也存在着表面活性齐,量高，制剂黏度大，稀释稳定性不好， 并相应带来的制剂毒副作用、注射疼痛、临床用药要求高等诸多问题。表面活 性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有增溶性能强于单一表面活性剂溶液的 特性。专利文献CN101138550A介绍了可采用HS15和一种或多种其他表面活性 剂、磷脂等制成细辛醚的胶束药物制剂。然而，其中磷脂非常容易氧化，生产 中均需以氮气保护，生产成本高；产生的溶血磷脂具有很强的毒副作用，是注 射液中必须严 制的杂质。当配方其中不含磷脂成分时，多种表面活性剂混 合使用，由于不同表面活性剂以不同相态存在，使分散j本系过于复杂，导致安全隐患，即绝大部^ 面活性剂都能形 束，粒径较小，但有些表面活性剂 还能形纏泡，粒径駄，另P么载带的药物会由于粒径的原因錢些部位聚集， 局部高浓度而致毒性。此外，该方法制备的制剂都是以乙醇溶解药物及辅料，. 制成^t缩液保存，临用前加10倍量生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释使用，溶液 中含10%乙醇，有一定的副作用。
本发明克服了以上技术偏见，采用一定含量配比的单一表面活性剂和细辛 脑制成的7K性注射液，不仅含量高，而且更利于冻干之后的复溶。该注射剂采 用葡萄糖、甘露醇或乳糖作为冻干赋形剂，制成的冻千辦愤」，复溶效果较好， 溶液澄清透明，利于SI寸。
发明内容
本发明为了解决现有技术中细辛脑制剂存在的多种安全风险和制剂缺陷，
提供一种采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(以下简称HS15)作为增溶齐啲细辛脑 的、鄉帝跻!J，戶脱翻寸制剂可根据实际需要加入药学上可接受的赋形剂例如等 渗调节剂、抗氧剂、金属络合剂、pH调节剂等；进一步地，该细辛脑注射制剂 还可采用药学上可接受的方式制成冻干制剂，包括加入冻干f尉户剂。
HS15是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性m用范围广， 并被证明是优秀的增溶剂，本发明采用HS15作为唯一的增溶剂，具有以下一些 优势
低绷安释放~~术前无需鹏抗,剂和类颇激素；
-低溶血作用；
.较高的生理耐受性；
可用蒸汽灭菌法，无需昂贵的无菌制mX艺；
高增溶能力—倒氐容量高剂量的》掛成为可能；
.{辩占度，即{赃高浓度时，30%浓度溶液亦可无痛给药；
已于近期收入德国药典(即将收入到美国和欧洲药典)；
本发明的目的在于提供一种以细辛脑作为活性成分的注射剂及其制备方法。
本发明所述的细辛脑即理解为a-细辛脑，但不限于此，(3-细辛脑也同样适于 本发明。本发明的注射剂，其特征在于包含(X-细辛脑和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯， 臓注身翻是指鄉用水。
作为优选的实施方案，本发明的细辛脑注射剂，主要是包含基于重量份计
的a-细辛脑l份，HS15为5 40份和适量的注針總U。
更优选的实施方案是a-细辛脑禾nHS15的重量比为l:10 25。 本发明的ai狩'J，戶腿翻中蹄1提撤±1拥水，其中，全量盼Mf用水a-
细辛脑的比例为1~10:10 (ml: mg)。
更im的实施方案是全量的注射用水a-细辛脑的比例为1~5 : 10 (ml :
mg)。
本发明的细辛脑注射剂还可以采用药学上可接受的方法冻干，制成冻干制 剂。所述冻干工艺中可以加上药学上可接受的各种冻干保护剂，优选的是葡萄 糖、乳糖或甘露醇中至少一种，进一步优选的是葡萄糖，甚至还 的是葡萄 糖和甘露醇的组合，例如重量比为l:l的组合。
本发明的制备a-细辛脑^l寸液的方法，包括如下步骤
a、 称取处方量的各组分；
b、 将a-细辛脑、HS 15加翻寸用7K适量(约为全量的三分之二)， 30 80°C 水浴搅拌溶解，加入活'臉，室温下搅拌5-60倂中后月j^l滤；
c、 战媳夜再用微孔滤膜过滤，补加SM用水至全量；分装于棕色^g瓦中， 熔封，经热压灭菌，得到Ct-细辛脑翻t液；
d、 ，b步骤中，a-细辛脑和HS15水浴搅拌溶解后的溶液中，还可以加 入冻干保护剂，搅拌溶解，加入活性炭搅拌过滤，灭菌，分装，于45至-25"C 下预冻l-5小时后，抽真空，采用一次升华法得到冻干粉针。
进一步地，本发明优选的制备a-细辛脑^lt液的方法，包括如下步骤
a、 称取处方量的各组分；
b、 将a-细辛脑、HS 15力口、湖用7Kii量，50 70。C7jC浴搅拌溶解，加入 0.2繊拨，室温下搅拌20，后I^1滤；
c、 战、搶液再用0,22nm微孔滤膜过滤，补加'翻寸用水至全量；分装于棕 色安瓿中，熔封，经热压灭菌，得到a-细辛脑注針液； '
d、 上述b步骤中，a-细辛脑和HS15水浴搅拌溶解后的溶液，还可以按冻 干i尉户剂全量 挑用水比例为7 15:100(g:ml)加入冻干《尉户剂，搅拌溶解，
6加入活臉搅拌过滤，补加齒寸用水至全量，灭菌，么嘴，于"4(TC预冻3小时 后，抽真空，采用一次升對封导到冻干辦十。
根据需要，以上配方中还可加入0-10份的等渗调节剂、稳定剂、金属络合剂、 pH调节剂等。渗透压调节剂选择葡萄糖、氯化钠；稳定剂为抗氧剂，抗氧剂选 自硫,内、亚硫勝内、焦亚硫酸4内、维生素C或半胱氨酸等；金属络合剂为EDTA 钠盐或转钠盐等；pH调节剂为盐酸^a氧化钠等酸性或碱性物质。
上^X艺制备的细辛脑注射剂，具有工艺简单、成本低廉、质量稳定等优 点。细辛脑溶解性增大，同时稳定性也大大提高。本发明制备的细辛脑冻干粉 针剂复發效果,，夕卜观无^t明澄清，临床4顿方便。
因此，本发明还樹共了细辛脑继摘底制备治疗上呼吸道感染、支气管炎、 支气管哮喘、急f生及慢倒旦囊炎、胆石症、癫痫大发作等疾病，特别劍市炎、 支气管哮喘和慢性ffl^t划市病急性发作的药物中的应用。
显而易见，根据本发明的上述内容，在不背离本发明的技术思想的 下， 本领域技术人员可以就lit3a行其他多种形式的修改、替换或变更。
所有参考文献，包括本文中弓阅的出版物、专利申请和专利在此引入作为 参考，其程度如同各参考文献被分另,具体地描述为弓l入作为参考和在本文中 全文描述。
称取50mg的a-细辛脑和500mg的HS15，加入7ml的注射用水，50。C水浴, 至完全溶解后加A500mg葡萄糖、5mg亚硫酸氢钠和lmg依地^l丐钠，搅拌溶解， 加0.2QJ活性炭搅拌20女H中，过滤除炭，0.22pm微孔滤膜过滤，补加ftl寸用7K至 10ml，條，115"C热压灭菌30^H中，即得a-细辛脑^l寸剂。
鄉例2
称取50mg的e-细辛脑和350mg的HS15，加入7ml的、 妇寸用7jC， 6(TC水 浴搅拌至完全溶解后加入90mg氯化钠、5mg亚硫,钠和lmg依地,丐钠， 搅拌溶解，加0.2%活性炭搅拌20併中，过滤除炭，0.22pm微孔滤膜过滤，补加、鄉用7jC至lOrnl，條，m。C热压灭菌12 ^H中，即得P-细辛脑糊剂。 鄉例3
称取50mg的a-细辛脑和400mg的HS15，加入7ml的翻寸用水，70。C水浴 搅拌至完全溶解，加入500mg葡萄糖，搅拌溶解，加03湖燥搅拌20微， 过滤除炭，0.22,微孔滤膜过滤，补加t妇寸用水至10ml，分装，121。C热压灭 菌15 6H中，即得(x-细辛脑注射剂。
实施例4
称取50mg的a-细辛脑和500mg的HS15，加入7ml的注射用水，50-7(TC水浴 搅拌至完全溶解，加入5mg亚硫酸氢钠、lmg依地酸f丐钠和1000mg葡萄糖，搅 拌溶解，加0.3%活十拨搅拌20倂中，过滤除炭，补加鄉用7jC至10ml， 0.22nm 微孔滤離滤灭菌，條，于"4(TC预冻3小时后，抽真空，使千燥箱内真空度达 13.33Pa以下，缓缓升》腿-2(TC，使药液中的水，华，得到冻干^th
实施例5
称取50mg的P-细辛脑和750mg的HS15，加入10ml的注射用水，50-7(TC水 浴搅拌至完全溶解，加入1000mg甘露醇，余下操作同实施例4，得到冻干粉针。
鄉例6
称取50mg的a-细辛脑和1000mg的HS15，加入10ml的注射用水，50-70°C 7jC浴搅拌至完全溶解，加入1000mg乳糖，余下操作同实施例4，得到冻干IB十。
鄉例7
比较本发明与现有技术CN1313086C(对照品1)、 CN101088499A(对照品2) 及CN101138550A(对照品3)的细辛脑注Mi夜的(A)载药量和增溶量以及(B)冻干 产品的复溶效果。
(A)比较载药量和增溶量
7& 口 广叩I
对照品1:由CN1313086C的实施例1制得。对照品2:由CN101088499A的实施例8制得。
对照品3:由CN101138550A的实施例1，采用活性成分细辛脑制得，制备方 法如下精密称取lg的a-细辛脑、30g的HS15、 7gEPC、 0.5g的Cita置T^烧杯中， 加入浓度为95。/。的乙醇150ml、在氮气环境中溶解JJ^物质，混匀，得澄清溶液， 补加乙醇恋00ml，混匀，即得。按照0.1。/。W/V加入活性炭，搅拌10iH中除热 原，微孔滤膜过滤除菌，條，压盖，即得。临用前，采用5%葡萄糖禾獬，使 自发形 清透明的混合1^溶液。
对照品4:由CN101138550A的实施例1采用活性成分细辛脑制得，其中不含 磷脂成分EPC，制备方法如下精密称取lg的a-细辛脑、30g的HS15、 0.5g的Cita 置于烧杯中，加入浓度为95Q/。的乙醇150ml、在氮气环境中溶解JlM物质，混匀， 得澄清溶液，补加乙醇至200ml，混匀，即得。按照0.1。/。W/V加入活性炭，搅 拌10^l中除热原，微孔滤膜过滤除菌，分装，压盖，即得。临用前，采用5%葡 萄糖稀释，使自发形鹏清透明的混合胶束溶液。
本发明中细辛脑的增溶量的测定方法。
方法精密吸取混合l^注射剂，用无水乙醇定容，摇匀，作为供试品溶 液，在314nm处测定其吸舰A值。
结果a-辛脑混合麟翻寸齐忡所含药物在2.5 20 Mg/ml范围内浓度与吸 光度呈良好的线性关系，1=0.9998。
表l本发明中药物增溶量、载药量的测定结果
产品实施例1实施例2实施例3对照1对照2对照3对照品4
载药量(％)1014.312.56.75.42.73.3
增溶量(mg/ml)5551.620.50.5
(B)比妒品之间的复溶性效果:
表2静SM定时间之后的产品复^m
产品实施例4实施例5实施例6对照l
l月澄清澄清澄清澄清
3月澄清澄清澄清澄清
6月澄清澄清澄清澄清
9月澄清澄清澄清混浊
12月澄清澄清澄清混浊
9由此可见，本发明的产品规定时间之后的复溶效果，较现有技术的产品具 有显著的进步。
在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括为发明人所知的实施本发明 的最佳方式。那 选的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员而言在阅 读上述的说明后可变得显而易见。发明人预期技术人员酌情应用这类变化，发 明人旨在本发明可按照不同于本文中具体描述的方式来实施。因此，本发明包 括本文中所附权利要求中描述的主题的所有改变和同等物，这是适用法律允许 的。然而，上述要素各种可能的变化的倒可组合躺皮本发明包括，除非本文中 另有说明或与上下文明显矛盾。
权利要求
1、一种细辛脑胶束注射剂，其特征在于包含α-细辛脑作为主药，以聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为增溶剂及注射用水，其中包含基于重量份计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10～25份。
2、 根据权利要求1的细辛脑胶束注射剂，其特征在于包含其它注身對夜适用 的药学上可接受的!lt^剂，所述赋形剂tt^自等渗调节剂、稳定剂、金属络合 剂、pH调节剂。
3、 一种制备权利要求1-2所述的a-细辛脑^lt液的方法，包括以下步骤a. 称取配方量的各成分；b. 将所称取的a-细辛脑、聚乙二I^12-羟S5更脂酸酯加湖用7爐量，50 7(TC水浴搅拌溶解，加入活',，室温下搅拌20，后脱^31滤；c. 战滤液再用0.22,微孔滤膜过滤，补加继才用水至全量；條于棕色 安瓿中，熔封，经热压灭菌，得到a-细辛脑注J杉夜；
4、 根据权禾腰求3戶脱的制备(x-细辛脑 il寸齐啲方法，其特征在于全量的 注射用水a-细辛脑的比例为1~5 :10.(ml: mg)。
5、 根据权利要求"任一项戶腿的a-细辛脑激剂在帝恪治疗上呼吸道感 染、支气管炎、支气管哮喘、急flS慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作的药物 中的应用。
6、 根据权利要求14任一项戶脱的a-细辛脑激剂在制备治疗肺炎、支气 管哮喘和漫性卩腺倒市病急性发作的药物中的应用。
7、 一种a-细辛脑翻寸剂的冻干粉!悄挤U，其特征在于由权利要求1戶腿的 a-细辛脑湖剂采用药学上常规的冻干工艺制成。
全文摘要
本发明提供了一种α-细辛脑注射剂，其以α-细辛脑(α-Asarone，化学名为2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成注射剂，不仅有效地解决了细辛脑不溶于水的问题，还极大提高了注射剂的载药量。本发明制备的注射剂，稳定性好，制备工艺简单。
文档编号A61K9/08GK101647774SQ20091016429
公开日2010年2月17日 申请日期2009年8月31日 优先权日2009年8月31日
发明者张志荣, 臻 梁, 许玉琼, 涛 龚 申请人:四川大学