不会引起液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的新ppar配体的制作方法

专利名称：：不会引起液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的新ppar配体的制作方法
技术领域：
：本发明涉及预防和治疗心血管疾病和胰岛素抵抗综合征(insulinresistancesyndrome)的领域。具体地说，本发明涉及化合物，其可以增加过氧4b物酶体增生物活4b的受体(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptor)(PPAR)的活性，也可以阻断/拮抗血管紧张素II的1型受体的活性。更具体来说，本发明涉及具体的血管紧张素II的1型受体阻断剂(ARB)的新临床用途，所述ARB可增强过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)的活性。
背景技术：
：过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)是配体活化的转录因子核受体超家族的成员。现已从鼠和人中克隆了三个PPAR亚型即PPARa、PPARY和PPAR5。PPAR是碳水化合物和脂质代谢、细胞生长和分化、表型转变、凋亡、新血管形成、免疫调节和炎症应答的重要调节物。能活化PPAR的化合物可用于治疗和预防多种临床疾病，包括但不仅限于代谢综合征、肥胖、前趋糖尿病(pre-diabetes)、2型糖尿病以及其它胰岛素抵抗综合征(insulinresistantsyndromes)、高血压、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、血月旨异常(dyslipidemia)、炎症性皮肤病如牛皮癣、炎性肠病、以及炎性神经变性疾病(inflammatoryneurodegenerativediseases)如多发性石更化和老年痴呆症(Alzheimer'sdisease)。这里所述代谢综合征即包括世界卫生组织(WHO)和NationalCholesterolEducationProgram(NCEP)定义的4气i射综合4正(ZimmetP,4Program(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,JAMA(2001)285:2486-97)。已知可活化PPAR的化合物实例，包括主要活化PPARy或PPARy和PPARa的塞唑烷二酮类(如罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、MK767(KRP-297)、MCC-555、R画483、CS-01、NC2100、DRF-2189、PAT-5A、NIP-221、奈托格列酮(netoglitazone)、巴拉格列酮(balaglitazone)、rivoglitazone)、和可活化PPARy、PPARa和PPAR5的任:何组合的非p羞唑烷二酮类(non画thiazolidinedione)(如JTT-501、LSN862、DRF4832、LM4156、LY510929、LY519818、TY51501、X334)、一些基于酪氨酸的衍生物(如GW1929、GW7845)、基于苯乙酸的衍生物、酚噁。秦苯丙酸》f生物、(如DRF2725、DRF2189)、基于肉桂酸(cinammicacid)和二氬肉桂酸(dihydrocinammicacid)的衍生物(如tesaglitazar(AZ242))和3-苯基-7-丙基苯并噁唑(propylbenzisoxazoles)(AdamsAD,等BioorgMedChemLett.(2003)13:931-5)，其可活化PPARy与PPARa和/或PPAR5。尽管可得到主要是活化单独的PPARa或单独的PPAR5的化合物，这些化合物通常也可以造成至少一定程度的PPARy活化作用。虽然已证明可活化PPARy的药物对于预防和治疗2型糖尿病以及多种其它疾病是有价值的，但是目前可用的药剂可引起副作用或加重某些疾病而限制这些配体的临床应用和安全性。由仅活化PPARy或同时活化其它PPAR的蓬唑烷二酮类和非p塞唑烷二酮类化合物引起或加重的主要限制性副作用或疾病中，有一些是液体潴流、外周水肺、肺水肿和充血性心力衰竭。罗格列酮和吡格列酮已在包括美国和整个欧共体的很多国家获得管理部门对其治疗2型糖尿病的批准。在世界范围内使用这些药物广泛积累起来的经验表明，參唑烷二酮类可引起液体潴流，能够加重或导致水肺和/或充血性心力衰竭(CHF)。患有进行性水肿的病人在噻唑烷二酮类治疗时易于出现副作用，特别是如果这种治疗与胰岛素用药相结合时，那么在这一群体中出现副作用的病人能占到16%。这是一个潜在的严重问题，因为在可能用p塞唑烷二酮类或其它非蓬唑烷二酮类激动剂治疗患2型糖尿病的病人中，有很高比例的所述患者患有CHF或由于他们的高心血管风险而易患CHF。由PPAR活化剂引起的液体潴留不仅能够造成体积膨胀和外周水肺，还可诱导或加重危胁生命的疾病如CHF和肺水肿。因此，有相当大的兴趣血性心力衰竭风险的PPARy活化剤。当前的发明涉及到令人惊奇的发现，即具体的ARB可以增加PPARy的活性，可用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征以及其它能够对PPAR活化剂或PPAR活化作用有反应的疾病，而不会增加液体潴留、外周水肺、肺水肿或充血性心力衰竭的风险。尽管以前的研究已证明给药ARB的病人患2型糖尿病的风险低于给药其它抗高血压药物的病人的所述风险，但还是不能预测具体的ARB可以用于预防或治疗2型糖尿病、代谢综合征或其它对PPAR配体有反应的疾病。还不清楚究竟是ARB事实上降低糖尿病的风险还是其所相对比的药物增加了糖尿病的风险。举例来说，给药ARB的病人患低糖尿病的风险低于给药P-受体阻断剂或噻嗪类利尿剂的病人，是由于P-受体阻断剂和噻嗪类利尿剂能够加重胰岛素抵抗的事实，因此，将ARB与其它药剂相对比的临床研究结果不能用于预测ARB是否能够用于预防或治疗糖尿病或其它对PPARy活化剂有反应的疾病。已有数个试验研究ARB对葡萄糖动态平衡的影响，但结果是相互矛盾并有争议的(关于这个主题的综述见BernobichE，等Drugs(2002)62:1295-1314)。不能得到可一致地证明ARB可以提高胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、或可用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、或其它胰岛素抵抗综合征的数据。在医学和科学文献中的专家观点坚持，阻断血管紧张素II1型受体(ARB)的药物(也已知为"沙坦类(sartans)")是"代谢中性的，，(EpsteinM.AngiotensinIIReceptorAntagonists:CurrentStatus.In:AngiotensinIIReceptorAntagonists.EpsteinMandBrunnerHR(eds)，Hanley&BelfUs，Inc.，Philadelphia,(2002)pp257-261)。例如，ARB洛沙坦对葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、以及患轻微高血压病人的血清浓度的影响都是中性的(BemobichE，etal.Drugs(2002)62:1295-1314),而在对糖尿病人的临床研究中，坎地沙坦(candesartan)不改变他们的血红蛋白A1C、葡萄糖浓度或脂质图语(lipidprofile)(EasthopeSE,等Drugs2002;62:1253-87)。在最近的一个临床试验中(生活试验(LIFE实验)，其中将ARB洛沙坦(losartan)与P-受体阻断剂阿替洛尔(atenolol)相比较，在阿替洛尔处理的病人中新发的2型糖尿病发病率高于那些用洛沙坦处理的病人(DahlofB,等Lancet(2002)359:995-1003)。然而，例如阿替洛尔的j3-受体阻断剂，已知在临床上是致糖尿病的，并且能够促进或加重胰岛素抵抗因而促进2型糖尿病的出现(TeuscherAU,等JHypertensSuppl.(1997)15:S67-75)。因此，在该研究中使用洛沙坦时新发2型糖尿病的低发病率结果，实际上是反应出使用阿替洛尔时新发2型糖尿病发病率增加的结果。研究表明，，用ARB坎地沙坦处理的病人与用p塞溱类利尿剂处理的病人相比新发糖尿病发病率较低，也显示出ARB坎地沙坦并没有降低糖尿病风险，而是噻嗪类利尿剂增加了糖尿病风险。由此可得到结果为，现有技术不能用于预测洛沙坦、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、或任何其它ARB能够用于预防或治疗2型糖尿病、代谢综合征、或其它形式的胰岛素抵抗。而且，因为ARB有重要的结构化学差异，任何利用一种ARB获得的不平常或非预期结果都不能预测在使用其它ARB时也会得到相似的结果。在肥胖朱克大鼠(Zuckerrat)中，Henriksen等发现口服极高剂量的厄贝沙坦提高胰岛素敏感性但明显无法提高脂质的水平(HenriksenEJ,等SelectiveangiotensinIIreceptorantagonismreducesinsulinresistanceinobeseZuckerrats.Hypertension.(2001)38:884-卯)。但是，肥胖朱克大鼠是由于在leptin受体发生突变造成的不正常的肥胖和胰岛素抵抗形式，Henriksen研究的该大鼠没有2型糖尿病。人类中leptin受体突变是极其少见的，而且在人来中几乎从来没有造成过2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、或代谢综合征。因此，Henriksen等发现极高剂量厄贝沙坦能够在肥胖朱克大鼠中提高胰岛素壽文感性的研究，不能用于预测或暗示厄贝沙坦或任何其它ARB可用于在体内活化PPARy或用于治疗或预防人的2型糖尿病、代谢综合征、或其它胰岛素抵抗综合征。2002年，在本发现完成以后，Sharma及其同事报道非常高浓度的血管紧张素II可以抑制人类前脂肪细胞的分化，而高浓度的厄贝沙坦可以增强月旨肪合成(JankeJ，等Matureadipocytesinhibitinvitrodifferentiationofhumanpreadipocytesviaangiotensintype1receptors.Diabetes.(2002)51:1699-707)。基于这些发现以及表明缺乏脂肪组织可通过在肌肉、肝脏和胰腺中过度贝i存月旨肪(DanforthE，Jr,FailureofadipocytedifferentiationcausestypeIIdiabetesmellitusNatGenet.(2000)26:13)而促成糖尿病的最近i正据，Sharma及其同事提出，阻断肾脏血管紧张素系统本身有可能通过促进脂肪细胞的募集(recruitment)和分化从而可预防糖尿病(SharmaAM，等Angiotensinblockadepreventstype2diabetesbyformationoffatcells.Hypertension.(2002)40:609-11)。在当前的研究中，我们已发现中等浓度的替米沙坦和较高浓度的厄贝沙坦可活化已知能够促进脂肪合成的PPARy，然而，其它ARB不能表现出对PPARy活性或脂肪合成的任何效果。因此，阻断血管紧张素受体本身不足以促进增加的PPARy活性或脂肪合成，因而不足以预防或治疗2型糖尿病、或包括代谢综合征在内的任何其它胰岛素4氐抗综合征。大量临床和试验研究显示，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂可以在高血压病人中提高胰岛素敏感性并降低新发2型糖尿病的发病率，由此该问题再次^fc提出，即通过其它方法如采用血管紧张素受体阻断剂(ARB)在药理学上中断肾脏血管紧张素系统，是否可被预测用于预防或治疗2型糖尿病或其它胰岛素抵抗综合征(YusufS，等Ramiprilandthedevelopmentofdiabetes.JAMA.2001;286:1882-5;HanssonL，etal.EJfectofangiotensin-converting國enzymeinhibitioncomparedwithconventionaltherapyoncardiovascularmorbidityandmortalityinhypertension:theCaptoprilPreventionProject(CAPPP)randomizedtrial.Lancet.(1999)353:611-6;Majoroutcomesinhighriskhypertensivepatientsrandomizedtoangiotensin-convertingenzymeinhibitororcalciumchannelblockervsdiuretic:TheAntihypertensiveandLipid-LoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLT),JAMA.(2002)288:2981-97;BemobichE,等Theroleoftheangiotensinsystemincardiacglucosehomeostasis:therapeuticimplications.Drugs.(2002)62:1295-314)。然而，最近的研究已经表明ACE抑制剂的胰岛素敏感化效应与其对激肽代谢的影响相关，而不与对肾素-血管紧张素系统的影响相关(TomiyamaH，等Kininscontributetotheimprovementofinsulinsensitivityduringtreatmentwithangiotensinconvertingenzymeinhibitor-Hypertension.(1994)23:450-5;ShiuchiT,等ACEinhibitorimprovesinsulinresistanceindiabeticmouseviabradykininandNO.Hypertension.(2002)40:329-34;BernobichE,等Theroleoftheangiotensinsystemincardiacglucosehomeostasis:therapeuticimplications.Drugs.(2002)62:1295-314)。因此，基于利用ACE抑制剂的研究结果，还不能预测任何现存的ARB能够活化PPARY,并可用于预防或治疗2型糖尿病、代谢综合征或任何其它胰岛素抵抗综合征。发明概述尽管不希望受理论限制，但可活化PPARy的药物能够通过许多机制造成潴流。本发明的一个令人惊奇的特征是，通常由那些活化PPARY的药物引起的液体潴流，可以通过阻断血管紧张素II的1型受体来防止或减弱。因为可能有多种机制参与由PPARy配体引起的液体潴流，还不能预测阻断血管紧张素受体能够在人体内预防或减弱由PPARY配体引起的液体潴流。因此，还不能预测可活化PPAR的ARB可用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、或其它胰岛素抵抗综合征，并且不会增加液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的风险。直到本文所述的目前的发现为止，一直不知道具体的ARB可以增加PPARY的活性。因此，还不能预测具体的ARB可用于治疗或预防胰岛素抵抗综合征、2型糖尿病、代谢综合征或其它已知可由增加PPARY活性的药物治疗的疾病。当前的发现还提供了经改良的方法，通过施用同时可拮抗血管紧张素II的1型受体的PPAR活化剂，来预防和治疗炎症疾病，并且不会促进或加重液体潴流、外周水肿、肺水肿或充血性心力衰竭。尽管长期以来认为可活化PPAR或阻断血管紧张素II的1型受体的化合物具有抗炎症作用，但还不能预测具体化合物会具备即能活化PPAR又能阻断血管紧张素受体的能力。因为此类化合物通过多种途径发挥抗炎症作用(PPAR途径和血管紧张素受体途径)，他们能提供比PPAR活化剂或ARB单独存在时更强的治疗或预防炎症疾病能力。此类活化PPAR并阻断血管紧张素受体的化合物也优于9PPAR活化剂，因为与当前所公认的PPAR活化剂不同，本发明中的化合物不会促进或加重液体潴流、外周水肿、肺水肿或心力衰竭。当前的发明描述了令人惊奇的发现，即现已存在或可开发出能阻断血管紧张素II的1型受体的药物(血管紧张素受体阻断剂或ARB),并且该药物也可提高PPARY的活性。也就是说，存在一些既可作为ARB也可作为PPAR活化剂起作用的药物。此类药剂包括但不仅限于替米沙坦和厄贝沙坦，能够用于预防或治疗2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和其它包括炎症疾病在内的对PPARy活化起反应的疾病，并不会引起液体潴留、水肿、或充血性心力衰竭。因此，血管紧张素阻断剂如替米沙坦和厄贝沙坦可令人惊奇地用于处理那些本领域内的熟练技术人员已知对ppary活化剂有反应的疾病，且同时不会造成潴留、水肿或充血性心力衰竭。由于ARB增加PPARY的活性而不会造成实质上的液体潴留，并且不会增加水肿和chf的风险，因此他们比目前公i^的增加ppary活性的药物表现出显著的进步。这里提供了能够增加PPARy活性的具体ARB实例，还一起提供了对这些药剂新临床用途的说明，以及此类应用的用药指导(instruction)。本发明还说明了一个事实，那就是可开发出也能增加PPARY或PPARY和PPARa的活性的新ARB。此类新ARB也能用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、以及其它能对活化PPAR类药物给药有反应的疾病，并不会促进液体潴留、外周水肿、肺水肺或充血性心力衰竭。由于本发明中的化合物除了阻断血管紧张素n的1型受体外还可活化PPAR,该化合物提供了一种比阻断血管紧张素II1型受体而不活化PPAR的化合物更有效的方法，来治疗或预防包括动脉粥样硬化在内的炎性和代i射性疾病。还令人惊奇的是，通过在活化PPARY的化合物之前或与之同时施用ARB或ACE抑制剂，不论是以独立药丸或药片或胶嚢方式给药，还是将两个药物配制于同一药丸或药片或胶嚢中，它仍可以预防或治疗葡萄糖不耐受(glucoseintolerance)或2型糖尿病以及其它PPAR反应性疾病，而不会造成液体潴流、水肿或充血性心力衰竭。本发明涉及用于在哺乳动物(人类或非人类)中治疗或预防炎性或代谢性疾病，而不会引起、促进或加重液体潴流、外周水肿、肺水肿、或充血性心力衰竭的方法，所述方法是通过对有此需要的哺乳动物施用具治疗有效量的化合物，以部分或完全活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR),并部分或完全抑制、拮抗或阻断血管紧张素n的i型受体的活性。在一个实施方案中该哺乳动物是人类儿童、青少年或成年人，治疗有效量的所述化合物是用来制备治疗人代谢疾病的药剂。在一个实施方案中，该化合物单独提高PPAR亚型、PPARy或PPARy-视黄醛衍生物(retinoid)X受体(PPARy-RXR)异源二聚体的活性，或是同时伴随着PPARa、PPAR5、或PPARa和PPARS活性的提高。在一个实施方案中，该化合物以可药用的剂型并以治疗有效量给药，以防治性预防、减慢、延緩或治疗代谢性病症或疾病，所述病症或疾病选自下组之一胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、糖耐量减低(impairedglucosetolerance)、空腹血清葡萄糖减低(impairedfastingserumglucose)、空腹血糖减低、高胰岛素血症、前驱糖尿病、l型糖尿病、2型糖尿病、胰岛素抵抗性高血压、代谢综合征、代谢性高血压综合征、(代谢)综合征X、代谢不良综合4正(dysmetabolicsyndrome)、月巴胖、内脏月巴大(visceralobesity)、高甘油三酯血症、血清游离脂肪酸浓度升高、血清C-反应蛋白浓度升高、血清脂蛋白(a)浓度升高、血清同型半胱氨酸浓度升高、血清致密性小分子(dense)低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度升高、血清脂蛋白相关的磷脂酶(A2)浓度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度降低、血清HDL(2b)-胆固醇浓度降低、以及血清脂连蛋白(adiponectin)浓度降低。在一个具体的实施方案中，如美国专利6,100，252(HeterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensinantagonistsbyNaka,等)中所描述,该化合物有如下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(其中Rl是任选取代的烃基，其任选地通过杂原子键合；R2是任选取代的5-7元杂环残基，其具有能组成该环的羰基、硫代羰基、任选氧化的硫原子或可转变成它们的基团；X是位于Y环和W环之间的直接键合或是长度为两个以下原子的间隔区；W和Y互相独立，并且是任选含有杂原子的任选取代的芳香烃残基或任选取代的杂环残基；n是整数l或2;构成杂环残基的a和b互相独立，并且是一个或两个任选取代的碳或杂原子；c是任选取代的碳或杂原子；并且在下面的结构式组中位于构成该环的相邻两个原子上的取代彼此之间任选地键合，以便与所述构成该环的两个原子一起形成5-6元环)，或其可药用的盐、或其可药用的溶剂化物。在一个具体实施方案中，该化合物配制成口服给药。在另一个实施方案中，该化合物配制成局部给药。在一个优选实施方案中，该化合物是替米沙坦、或其类似物。在另一个优选实施方案中，该化合物是厄贝沙坦、或其类似物。在一些实施方案中，总有效日口服给药剂量是选自约20mg1000mg的范围。本发明还提供了筛选用于在哺乳动物中治疗或预防性防治炎性或代谢性疾病的化合物的方法，所述通过挑选具有下列特征的化合物来进行(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR);以及(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II1型受体的活性。在一些实施方案中，该方法还进一步包括筛选不会在哺乳动物体内造成、促进、或加重液体潴留、夕卜周水肿、肺水肿或充血性心力衰竭的化合物。方法，所述方法是通过对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物来进行治疗，所述治疗有效量足以(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR),和(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II的1型受体的活性。2.—种使用治疗有效量的化合物来制备药物组合物的方法，其中所述治疗有效量足以(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)，和(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II的1型受体的活性，所述药物组合物用于治疗或预防性防治人的炎性或代谢性疾病。123.项1和2任何一个的方法，其中所述治疗或预防性防治炎性或代谢性疾病不会在人或非人哺乳动物中造成、促进、或加重液体潴流、外周水肿、肺水肺或充血性心力衰竭。4.项1的方法，其中所述化合物以可药用的形式来给药。5.项1和2任何一个的方法，其中所述化合物的治疗有效量足以预防性防治、减慢、延緩或治疗选自下组的至少一种代谢性疾病胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量减低、空腹血清葡萄糖减低、空腹血糖减低、高胰岛素血症、前驱糖尿病、l型糖尿病、2型糖尿病、胰岛素抵抗性高血压、代谢综合征、代谢性高血压综合征、(代谢)综合征x、代谢不良综合征、肥胖、内脏肥大、高甘油三酯血症、血清游离脂肪酸浓度升高、血清C-反应蛋白浓度升高、血清脂蛋白(a)浓度升高、血清同型半胱氨酸浓度升高、血清致密性小分子低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度升高、血清脂蛋白相关的磷脂酶(a2)浓度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度降低、血清HDL(2b)-胆固醇浓度降低或血清脂连蛋白浓度降低。6.项1和2任何一个的方法，其中所述化合物增强ppar亚型、ppary或ppary-视黄醛x受体(ppary-rxr)异源二聚体的活性。。7.项6的方法，其中所述PPAR亚型、PPARy或PPARY-视黄醛衍生物x受体(ppary-rxr)的异源二聚体的活性增加伴有ppara或ppar5中至少一种的活性的增加。8.项6的方法，其中所述化合物的治疗有效量足以预防性防治、减慢、延緩或治疗选自下组的至少一种代谢性疾病胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量减低、空腹血清葡萄糖减低、空腹血糖减低、高胰岛素血症、前驱糖尿病、l型糖尿病、2型糖尿病、胰岛素抵抗性高血压、代谢综合征、代谢性高血压综合征、(代谢)综合征x、代谢不良综合征、肥胖、内脏肥大、高甘油三酯血症、血清游离脂肪酸浓度升高、血清C-反应蛋白浓度升高、血清脂蛋白(a)浓度升高、血清同型半胱氨酸浓度升高、血清致密性小分子低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度升高、血清脂蛋白相关的磷脂酶(a2)浓度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度降低、血清HDLpb)-胆固醇浓度降低或血清脂连蛋白浓度降低。9.项6的方法，其中所述化合物为具有以下通式的化合物、或其可药用的盐、或其可药用的溶剂化物其中Rl是任选取代的烃基，其任选地通过杂原子键合；R2是任选取代的5-7元杂环残基，其具有能组成该环的羰基、硫代羰基、任选氧化的硫原子或可转变成它们的基团；X是位于Y环和W环之间的直接键合或是长度为两个以下原子的间隔区；W和Y独立地是任选含有杂原子的任选取代的芳香烃残基或任选取代的杂环残基；n是整数l或2;构成杂环残基的a和b独立地是一个或两个任选取代的碳源自或杂原子；c是任选取代的碳或杂原子；并且在下式所示基团中位于构成该环的相邻两个原子上的取代基彼此之间任选地键合，以便与所述构成该环的两个原子一起形成5-6元环。10.项9的方法，其中所述化合物经配制用于口服给药。11.项9的方法，其中所述化合物经配制用于局部给药。12.项10的方法，其中所述化合物是替米沙坦或其类似物。13.项12的方法，其中总有效日口服给药剂量选自约20mg-约1000mg的范围。14.项10的方法，其中所述化合物是厄贝沙坦或其类似物。15.项14的方法，其中总有效日口服给药剂量选自约20mg-约1000mg的范围。16.筛选化合物的方法，其中所述化合物用于治疗或预防性防治非人哺乳动物中的炎性或代谢性疾病，所述方法包括选择具有以下能力的化合物(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR);和(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II的l型受体的活性。17.歸选用于制备药物组合物的化合物的方法，所述药物组合物用于治疗或预防性防治人的炎性或代谢性疾病，所述方法包括选择一种化合物，其能够(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR);和(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II的l型受体的活性。18.项16或174壬何一个的方法，还包括选择化合物，所述化合物不会在哺乳动物中造成、促进或加重选自液体潴流、外周水肿、肺水肿或充血性心力衰竭中的至少一种症状。
发明内容本发明涉及一种方法，其通过施用一种既可以增加过氧化物酶体增生物活化的受体活性，又可以阻断/拮抗血管紧张素II的1型受体活性的化合物，来预防、延迟或治疗胰岛素抵抗、前驱糖尿病、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量减低、代谢综合征、2型糖尿病、或其它胰岛素抵抗综合征，并且不会造成系统性液体潴留或增加液体潴留、外周水肿、肺水肺、或充血性心力衰竭的风险。本发明还涉及具体血管紧张素III型受体阻断剂(ARB)的新临床用途，其根据是发现该化合物可以提高过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)、PPARy、PPARa、或PPARP或其任何组合形式的活性，而且可用于治疗和预防PPAR-调控的疾病以及它们的并发症，所述并发症包括代谢性、炎性、增生性以及心血管疾病等，这些疾病以前没有祐:认为是ARB的治疗靶或者没有认识到本发明的ARB比不会活化PPAR的ARB更有效。本发明还涉及用于开发和应用药物的方法，此类药物具有双功能，可以阻断或抑制肾素-血管紧张素-酪固酮系统并且活化PPAR。本发明的另一方面涉及筛选化合物文库的方法，以确定哪些有可能作为本发明应用的候选物。定义人类病人的体表指数(BMI)定义为体重公斤数除以身高米数的平方,由此得到BMI的单位是kg/m2。超重定义为个体的BMI大于或等于25kg/m2并小于30kg/m2的情况。肥胖定义为个体BMI大于或等于30kg/n^的情况。在另一方面，术语肥大用于意指内脏肥大。内脏肥大定义为腰臀比在男性为1.0，女性为0.8时的情况，这在另一方面表征了胰岛素抵抗和前驱糖尿病发作的风险。血糖正常定义为受试对象的空腹血糖浓度在正常范围的情况，就是在大于70mg/dl(3.89mmol/L)并小于110mg/dl(6.11mmol/L)。空腹这个词就是作为医学术语的通常含义。葡萄糖耐量減少(IGT)定义为，受试对象的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度大于110mg/dl并小于126mg/dl(7.00mmol/L)的情况，或者餐后2小时血糖浓度或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)并小于200mg/dl(11.11mmol/L)的情况。术语葡萄糖耐量减少也意图用于空腹葡萄糖减少的情况。高胰岛素血症定义为如下情况,其中受试对象具有胰岛素抵抗、血糖水平正常或不正常，其空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度升高，并超过没有胰岛素抵抗、腰-臀比<1.0(对男性来说)或<0.8(对女性来说)的正常瘦个体的水平。术语"胰岛素敏感化"、"胰岛素抵抗改善"或"胰岛素抵抗降低"是同义的并可互换使用。胰岛素抵抗定义为一种状态,其中循环胰岛素的水平超过了维持正常血糖状态所要求的对葡萄糖负载的正常反应水平(FordES，等JAM4.(2002)287:356-9)。胰岛素抵抗以及有胰岛素抵抗的病人对治疗的反应，可通过评估只f月夷岛素4氐抗的动态平衡冲莫型；平估(homeostasismodelassessmenttoinsulinresistance)(HOMA-IR)得分来定量，所述HOMA-IR是可靠的胰岛素抵抗指示物(KatsukiA，等DiabetesCare2001;24:362-5)。通过动态平衡评估模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估计是用以下公式(GalvinP，等DiabetMed1992;9:921-8)计算的HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(lU/mL)]x[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]易患IGT或2型糖尿病的病人，是那些血糖水平正常又存在高胰岛素血症并根据定义为胰岛素抵抗性的病人。有胰岛素抵抗的典型病人通常超重或肥胖。术语前驱胰岛素是指其中个体有患2型糖尿病的倾向。前驱糖尿病将葡萄糖耐量减少的定义范围扩展为包括空腹血糖在正常高范围内即>100mg/dL(J.B.Meigs,等Diabetes2003;52:1475-1484)并具有空腹高胰岛素血症(血浆胰岛素浓度升高)的个体。鉴定前驱胰岛素为严重健康威胁的科学和医学根据公布于题为"2型糖尿病的预防或延緩"的研究状况表(PositionStatement)中，它是由美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation)和糖尿病和消化及肾脏疾病国立研究所(theNationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)联合/A开的(DiabetesCare2002;25:742-749)。那些具备以下两个或更多条件的个体有可能有胰岛素抵抗1)超重或肥胖；2)高血压；3)高血脂；4)一或多个一级IGT或2型糖尿病诊断相关指标。胰岛素抵抗可通过计算HOMA-IR得分在这些个体中进行确认。为本发明的目的,胰岛素抵抗定义为这种临床情况，其中个体HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于进行葡萄糖和胰岛素的实验室所限定的正常值上限。2型糖尿病定义为其受试对象空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dl(6.94mmol/L)的情况。代谢综合征，也叫做综合征X(在代谢疾病的背景下使用时)或代谢疾病综合征，是胰岛素抵抗的主要特征混合在一起的综合征(LaaksonenDE,等AmJEpidemiol2002;156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP的指南(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497),当有三个或更多的下列风险因子存在时，可诊断为代谢综合征1.腹部肥胖，定义为男性腰围>40英寸或102cm,而女性腰围>35英寸或94cm。2.甘油三酯》150mg/dL。3.男性HDL-胆固醇〈40mg/dL。4.血压>130/85薩Hg(SBP>130或DBP》85)。5.空腹血糖>110mg/dL。NCEP定义已经过驺，证(LaaksonenDE，etal.AmJEpidemiol.(2002)156:1070-7)。术语充血性心力衰竭(CHF)包括任何病因的心力衰竭、包括但不限于心脏舒张功能不良的心力衰竭、心脏收缩功能不良的心力衰竭、心脏月巴大相关的心力衰竭、以及由感染性心肌炎、炎症性心肌炎、化学性心肌炎、任何病因的心肌病、月巴大性心肌病、先天心肌病、以及与缺血性心脏病或心肌梗塞相关的心肌病造成的心力衰竭。术语PPAR是指PPARouPPARy和PPARS中的一个或其任意组合。术语PPARy是指PPARy、PPARy2、PPARy3中的一个或其任意组合。术语PPAR活化剂或PPARy活化剂，是指任何能通过任何机制增加PPAR/或PPARY与视黄醛衍生物X受体(RXR)的异源二聚体的活性或造成其活性增加的化合物，其可以通过与PPARy或RXR结合直接起作用，也可以通过能够作用于PPARy或PPARY-RXR异源二聚体影响基因表达的能力的任何其它机制间接地起作用。此类PPAR活化剂可以单独影响PPARy活性，也可以同时活化其它PPAR,包括PPARa和/或PPARS。PPAR-依赖的疾病是这样的病,其中1)施用PPAR配体可以减'I曼、改善、终止或逆转病理过程，和/或2)该病与PPAR上游信号转导的损伤及其与基因转录机制的相互作用有关，和/或3)通过PPAR配体(PPARa、PPARy、PPARS)的活化、部分活化或拮抗作用，预防、改善、治愈、阻止所述疾病或病理过程。血管紧张素II-依赖的疾病是这样的疾病，其中l)施用ATl受体拮抗剂可以减慢、改进、终止或逆转病理过程，和/或2)该病与RAAS系统中的信号转导的损伤有关，和/或3)通过血管紧张素n活化ATl受体能够促进或加重该病，初始步骤是血管紧张素II与ATI受体相结合。由于血管紧张素II是原炎性介质(pro-inflammatorymediator),因此血管紧张素II依赖的疾病在本质上i人为是炎症性的(PhillipsMI,KagiyamaS.CurrOpinInvestigDrugs2002;3:569-77)。ARB具有改善炎症疾病的潜力，又因为PPAR配体也可作为作用机制不同的抗炎症剂，双ARB/PPAR配体对炎性疾病将会有新的、更有效的、协同的效果(ThamDM，etal.PhysiolGenomics2002;11:21-30)。炎性疾病是与免疫系统功能疾病相关的疾病,例如但不限于l)炎症性细胞因子(白介素(IL)-lp、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、肿瘤坏死因子-a、干扰素-Y、单核细胞化学吸引剂(chemoattmctant)蛋白-l)的产生增加，2)Th2淋巴细胞向Thl淋巴细胞的表型转换增加或提高了Thl/Th2的比例，3)NK(杀伤)T淋巴细胞的功能不恰当导致产生自身抗体，而缺少"自我"识别导18致自身免疫性疾病，4)提高炎性核转录因子(NFAT、NF-KB、AP-1、JNK/STAT)的表达或活化，5)增加了iNOS的表达。增生性疾病是与以下相关的疾病:1)正常静止细胞的病理性增生，2)细胞从其正常位置的病理性迁移(如肿瘤细胞的转移)，3)蛋白水解酶如基质金属蛋白酶(胶原蛋白酶、明胶酶、弹性蛋白酶)的病理性表达，4)如在增生性-见网膜病变和肺瘤转移中的病理性血管生成。血管生成(angiogenesis)是这样一个过程，正常状态的静止内皮细胞对生理或病理刺激(如子宫内膜增生、损伤、肿瘤生长、或糖尿病性视网膜病)发生反应，导致血管的病理性增生(新生血管形成(neovascularization))。病理性血管生成(新生血管形成)是非调控性的、不受约束的过程，结果导致不适当的血管增生，'如肿瘤新生血管形成、淋巴管生成、以及胂瘤转移。变性疾病(degenerativedisease)是与正常组织的变性(deterioration)或破坏(destruction)相关联的疾病，其原因是免疫调控异常导致一个或多个炎性核转录因子、炎性细胞因子、以及其它炎性分子如蛋白酶(如MMP-9)和iNOS等上调，导致作为治疗耙标的细胞、组织或器官各自的病理性变性。术语心力衰竭包括充血性心力衰竭、心脏舒张机能不良的心力衰竭、心脏收缩机能不良的心力衰竭、心脏肥大相关的心力衰竭、以及由化学i秀导的心肌病、先天性心肌病和与缺血性心脏病或心肌梗塞关联的心肌病造成的心力衰竭。本发明涉及令人吃惊的发现，即一些ARB也可起到PPARy活化剂的作用，并用于预防、延迟、减慢、阻止或治疗胰岛素抵抗、前驱糖尿病、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量减低、代谢综合征、2型糖尿病、或其它胰岛素抵抗综合征，以及其它对PPARy活化剂有反应的疾病，而不会增加液体潴留、外周水肺、肺水肿、或充血性心力衰竭的风险。因此本发明提供了具体ARB的新用途，其可用于治疗和预防那些已知能够对提高PPARy活性药物有反应的疾病，包括代谢性、内分泌性、增生性、自身免疫性、免疫调节性和炎性疾病，以及一些感染性疾病。因此，本发明包括发现了如何制造、鉴定和使用能够活化PPARy的药物，与现有活化PPARY的药物不同的是，所述药物不会增加液体潴流、水肿、或充血性心力衰竭的风险。本发明描述了可能用于制备和使用具有阻断或抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统并且活化PPARy的双重功能的化合物。本发明提供了此类以前没有被认识到有这种双功能的化合物的具体例子，并且表明这些化合物可用于治疗以前不知道能对此类化合物有反应的疾病。因此，本发明包括惊人的发现，那就是可以用所述化合物来治疗那些能对PPARy活化剂治疗产生反应的疾病。本发明提供了也可活化PPAR的ARB的新用途，其用于治疗或预防已知可对PPAR配体反应的疾病，具体是PPAR/部分激动剂或PPARy完全激动剂。靶疾病包括代谢性、内分泌性、增生性、退化性、自身免疫性、特应性以及炎性疾病。本发明还涉及鉴定新的或以前不知道的ARB，其可活化PPAR,并且与其它PPARy活化剂相比降低了引起液体潴流、水肿、或充血性心力衰竭的可能性。因此，本发明包括发现了如何鉴定化合物，这些化合物阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并且同时活化PPARy，而且其引起液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的风险明显是^f艮低的。本发明提供了ARB的具体例子，其以前没有被认为有这种双重功能，并且揭示了为什么这些化合物可用于治疗以前不知道能够对该化合物产生反应的疾病。因此，本发明包括惊人的发现，可将一些ARB用于治疗或预防那些对PPAR配体处理产生反应的疾病，该配体具有提高的安全性和疗效。本发明涉及出乎预料的和惊人的发现，即具体的化合物可通过拮抗ATI受体同时活化PPAR具体是PPARY,来阻断肾素-血管紧张素系统。本发明的另一方面涉及ARB在预防和治疗PPAR-反应性疾病或病症中的新临床用途。本发明的另一方面涉及ARB的新临床用途，即通过相关核受体的PPAR依赖性的调节或与所述相关核受体的相互作用，来预防和治疗PPAR-相关疾病或病症，所述核受体包括，视黄醛衍生物X受体(RXR)、视黄醛衍生物孤儿相关受体(ROR)、肝X受体(LXR)、吉法酯衍生物(famesoid)X受体(FXR)、维生素D受体(VDR)、雌激素受体(ER-a和ER-l3)、糖皮质激素受体(GR)、曱状腺受体(TR)和雄激素受体(AR)。另一方面本发明涉及到设计和鉴定这些调节能PPAR活性的ARB，因而提供了更加安全并且疗效增强了的方法，用于预防或治疗PPAR-介导的病症或疾病、或这些疾病的终末-器官(end-organ)并发症。另一方面，本发明涉及鉴定低毒性的PPAR配体，这些配体是通过用ATI受体结合试验筛选的有效的ARB或ACE抑制剂。另一方面，本发明涉及用于鉴定ARB或其衍生物的方法，该衍生物可以制成能够进一步增强其活化PPAR能力，并且更有效地治疗PPAR-反应性或PPAR介导的疾病、病症或病情。本发明中的化合物具有肾保护作用，而且与那些没有既抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统又活化PPAR的双功能的化合物相比，本发明的化合物可更有效用于治疗肾脏疾病(renaldisease)(例如肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、多嚢肾病、以及糖尿病性肾病)或限制肾病的发生率。本发明鉴定了ARB,其可用作单药治疗或与一个或多种它药剂联合用药治疗或作为辅助治疗，来预防、延迟、减缓、阻止或治疗1.与胰岛素抵抗相关联的代谢疾病，如葡萄糖耐量减低、葡萄糖不耐受、前驱糖尿病、代谢综合征(也称作综合征X或代谢异常综合征(dysmetabolicsyndrome))、月巴胖、2型斗唐尿病、妊娠冲唐尿病(gestationaldiabetes)、多嚢卵巢综合征(polycysticovariansyndrome)、维尔默(Werner's)综合征；2.与高脂血症相关的血脂异常、游离脂肪酸升高、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、低密度脂蛋白-(LDL)-胆固醇升高、极低密度脂蛋白-(VLDL)-胆固醇升高、中等密度脂蛋白-(IDL)-胆固醇升高、或高密度脂蛋白-(HDL)-胆固醇降低；3.炎性皮肤疾病如牛皮癣(psoriasis)、特应性皮炎(atopicdermatitis)、月旨'溢'〖生皮炎(seborrheicdermatitis)、曰光'l"生皮炎(solardermatitis);4.炎性或增生性疾病如动脉粥样硬化、动脉粥样化形成(atherogenesis)、血管狭窄或再狭窄、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn，sdisease)、子宫内膜异位症；炎性、神经变性或神经精神性疾病如老年痴呆症、帕金森氏症(Parkinson'sdisease)、多发性硬化、抑郁症、精神病(psychosis);良性、恶性肿瘤或转移性肿瘤生长；5.与肿瘤形成、肿瘤生长和转移相关的新生血管形成和病理性血管生成；6.炎症或增生性眼病，包括角膜血管生成、脉络膜-视网膜视网膜病变、老年性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration)和新生血管形成、葡萄膜炎、青光眼、虹膜炎、角膜炎、视网膜炎；217.凝血酶原疾病如高凝或血栓形成状态，如与血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制物-l(PAI-l)升高相关的疾病，血栓性或血栓栓塞性疾病、动脉粥样化(atheroma)形成；8.自身免疫性疾病如1型糖尿病、多发性硬化、帕金森氏症、肌萎缩,J索石更4匕(amyotropiclateralsclerosis)s;9.在移植时或移植后产生的同种异体移植物排斥，以及与急性和慢性同种异体移植物排斥反应相关的并发症；10.由DNA病毒、RNA病毒和反转录病毒包括AIDS、SARS和丙型肝炎病毒引起的感染性疾病；11.由朊病毒引起的传染性疾病如库鲁(kuru)病、Cretzfdd-Jackob病和海绵状脑病(spongiformencephalopathy);12.与病毒和朊病毒相关的感染有关的并发症，包括能够导致脑病、痴呆和恶病质的CNS-相关并发症和CNS-相关变性疾病；13.与慢性病如CHF、癌症、多发性硬化、慢性感染、神经性厌食症、贪食症(bullemia)等相关的恶病质；14.CD-36介导的疾病如一些代谢疾病、色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)和症疾；15.疾病如肥胖，包括用于控制食欲(appetite)或进食(foodintake)、饮食(diet)和厌食症(anorexia)的方法；本发明的化合物或药物组合物是PPARy活化剂，其毒性低于本领域的其它PPARy活化剂。毒性低主要是指基本上减少了造成液体潴留、水肺或心力衰竭的可能性。本发明所述化合物或药物组合物也可用于预防、延緩、减慢、阻止或治疗慢性医学病理和疾病，包括a)糖尿病并发症和糖尿病相关疾病，包括脂肪性肝炎(steatohepatitis)、神经病、肾病(nephropathy)、视网膜病、脉络膜视网膜病变、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、黄斑变性、视网膜脱离、青光眼、白内障、微血管病、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病、中风、外周动脉硬化、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、高胰岛素血症诱导的感官疾病、肥胖、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、慢性心月几病、心脏纤维化(cardiacfibrosis)、肾脏病症(renaldisorders).肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、终末肾脏疾病(terminalrenaldisorders)、微血管病(microangiopathy),动脉粥样硬化、缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病、糖尿病性恶病质等诸如此类；b)由慢性疾病或病症造成的恶病质，所述疾病或病症包括肿瘤性恶病质(carcinomatouscachexia)、血液病性(hematopathic)恶病质、内分泌、寸生恶病质、感染性恶病质、获得性免疫缺陷综合征诱导的恶病质、与充血性心力衰竭或慢性心肌病相关的恶病质、神经性厌食症等诸如此类；c)变性疾病包括骨质减少症(osteopenia)、骨质疏松症、肌肉营养不良(musculardystrophy)、风湿性关节炎、脊推炎变形(spondylitisdefromans)、骨关节炎、腰痛(lumbago)、痛风、神经痛、胃炎、肝炎、肺炎、胰腺炎等等。另外，本发明中的化合物还可以作为控制食欲或进食、饮食和食欲减退的药物。本发明中的化合物或药物组合物具有降血糖作用、降血脂作用、降低血胰岛素作用、增强胰岛素敏感性作用、改善胰岛素抵抗作用、降体重作用、降低身体中部周长(测定为腰臀比例)作用、降低身体脂肪量作用，其作用是通过对PPARy活性的影响、对PPARy-RXR的影响、或通过对相关核受体的影响来发挥的，所述核受体包括FXR、LXR、ROR、cAMP-反应元件画结合蛋白(CREB)、CREB-结合蛋白(CBP)、CBP/p300、甾醇调解性结合蛋白(SREBPs)、甾醇受体辅活化物(coactivator)-l(SRC-l)、PPAR/辅活化物-la(PGC--la)、PPARy辅活化物-ip(PGC—1(3)和PPAR-结合蛋白(PBP)。本发明中的组合物或药物组合物的剂量变化，取决于多种因子如待治疗的受试者、给药途径、需要治疗的疾病或情况等，本发明中的化合物作为活性成分，可以对人口服给药，日剂量约0.05100mg/kg体重，优选约0.110mg/kg体重，优选每天13次，优选能提供至少24hr疗效的单剂量。本发明中描述的治疗还可用于与儿童和成人。本发明中的化合物或药物组合物具有降血糖作用、降血脂作用、降低血液胰岛素作用、增强胰岛素敏感性作用、改善胰岛素抵抗作用、降体重作用、降低身体中部周长(测定为腰臀比例)作用、降低身体脂肪量作用，其作用的发挥是通过配体依赖的PPAR活性或PPAR相关核受体功能活性。PPAR是核转录因子，该术语包含具有DNA-结合转录因子功能并具有二聚体核受体配对物(partner)的二级调控性配体的PPARy、PPARa、PPAR5核受体，并且可以是单体受体、同源和异源二聚体受体中的任何一种，所述二聚体核受体配对物如脂溶性维生素(维生素A、维生素D)、视黄醛衍生物、或类固醇激素。单体受体例子有视黄醛衍生物O受体(下文有时缩写为RORa(GenBank登陆号L14611)、ROR(3(GenBank登陆号L14160)、RORy(GenBank登陆号Ul6997);Rev-erba(GenBank登陆号M24898)、Rev-erbp(GenBank登陆号L31785);ERRa(GenBank登陆号X51416)、ERRP(GenBank登陆号X51417);Ftz-FIa(GenBank登陆号S65876)、Ftz-FI卩(GenBank登陆号M81385);Tlx(GenBank登陆号S77482);GCNF(GenBank登陆号U14666)等等。同源二聚体受体可以是如视黄醛衍生物X受体(下文中有时缩写为RXRa(GenBank登陆号X52773)、RXR(3(GenBank登陆号M84820)、RXRy(GenBank登陆号U38480);COUPa(GenBank登陆号X12795)、COUPP(GenBank登陆号M64497)、COUPy(GenBank登陆号X12794);TR2a(GenBank登陆号M29960)、TR2J3(GenBank登陆号L27586);或HNF4a(GenBank登陆号X76930)、HNF4y(GenBank登陆号Z49826)等形成的同源二聚体。举例来说，异源二聚体受体可以是由如上所述的视黄醛衍生物受体X(RXRa、RXR卩或RXR力与从选自下组之一的受体一起形成的异源二聚体视黄醛衍生物A受体(下文中有时缩写为RARa(GenBank登陆号X06614)、RARP(GenBank登陆号Y00291)、RARy(GenBank登陆号M24857);曱状腺激素受体(下文中有时缩写为TRa(GenBank登陆号M24748)、TR卩(GenBank登陆号M26747);维生素D受体(VDR)(GenBank登陆号J03258);过氧化物酶体增生物活化的受体(下文中有时缩写为PPARa(GenBank登陆号L02932)、PPAR卩(PPAR5)(GenBank登陆号U10375)、PPARy(GenBank登陆号L40904);LXRa(GenBank登陆号U22662)、LXRp(GenBank登陆号U14534);FXR(GenBank登陆号U18374);MB67(GenBank登陆号L29263);ONR(GenBank登陆号X75163;和NURa(GenBank登陆号L13740)、NURp(GenBank登陆号X75918)、NURy(GenBank登陆号U12767)。本发明包含有惊人地发现，那就是一些ARB可以活化PPARy、促进脂肪形成、降低(改善)胰岛素抵抗，而且可用于治疗或预防代谢综合征及其中组成部分(见定义)以及2型糖尿病。在当前已认可用于人体的ARB中，替米沙坦和厄贝沙坦是本发明中化合物的具体实例，它们可令人吃惊地用于治疗或预防胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病(例如降低高胰岛素血症和/或高血糖症)、降低甘油三酯、以及提高HDL-胆固醇。本发明的一个扩展是预先设计现存ARB的衍生物，通过增加活化PPARY的EC50,改善其降低胰岛素抵抗的活性。已知给予ARB的病人患糖尿病的风险低于给予其它抗高血压药物的病人。然而直到本发现为止，还不知道这些药物能够活化PPARy，而且也不能预期这些药物可用于治疗胰岛素抵抗综合征如2型糖尿病或其它已知能够用PPAR配体治疗的疾病。举例来说，给予ARB病人与给予p-阻断剂的病人患糖尿病的风险较低(DahlofB,等Lancet2002;359:995-1003)，可能归因于|3-阻断剂加重胰岛素抵抗的事实，因此对ARB与其它药剂进行比较的临床研究结果，不能用于预期ARB是否可用于治疗糖尿病或其它对PPARy有反应的疾病。因为ARB不会造成实质性液体潴留并且不会增加水肺和心力衰竭的风险，它们与目前已认可的PPARy配体相比表现出明显的进步。提供了能活化PPARy的ARB具体实例和这些药剂的新临床应用说明以及此类应用的指导。本发明还描述了新发现，可以衍生出比现有ARB有更强活化PPAR配体能力的新ARB,而且这种具有增强的活化PPAR能力的ARB,可用于预防或治疗已知可对PPAR配体有反应的临床疾病，而不会导致当前市售PPAR配体所造成副作用如液体潴留、水肺、或充血性心力衰竭的程度和范围。令人吃惊地，还可以通过对目前所用的ARB进行修饰，来显著增强其活化PPAR的能力，并因此增强其治疗已知对PPAR配体有反应的疾病的能力。此类化合物优于现有ARB,因为它们有更强的活化PPAR的能力，并因此对改善那些对PPAR活化剂治疗有反应的临床疾病有附加的好处。利用本发明的方法，可以鉴定、开发和应用具有抑制ACE活性或阻断血管紧张素受体能力的PPAR配体。此类化合物代表了治疗已知对PPAR配体有反应的疾病的新方法，因为它们不会造成与已知目前所用PPAR配体所造成的程度相同的液体潴留、水肺或充血性心力衰竭。提供了可活化PPARy的ARB具体实例和这些药剂的新临床应用说明以及此类应用的指导。本发明还描述了新发现，可以衍生出具有比现有ARB更强的活化PPAR配体能力的新ARB,而且这种具有增强的活化PPAR能力的ARB，可用于预防或治疗已知可反应于PPAR配体的临床疾病，而不会造成与当前市售PPARY配体同样程度和范围的副作用如液体潴留、水肿或充血性心力衰竭。令人吃惊地，可以在结构上对目前所用的ARB进4亍修饰，显著增强其活化PPAR的能力，并因此增强其治疗已知对PPAR配体有反应的疾病的能力。此类化合物也相对于现有ARB表现出进步，因为它们能够更有效地活化PPAR，并因此对改善对PPAR活化剂治疗有反应的临床疾病有附加的好处。利用本发明的方法，可以鉴定、开发和应用具有拮抗ATI受体能力的PPAR配体。此类化合物代表了用于治疗已知对PPAR配体有反应的疾病的新方法，因为它们不会造成与已知目前所用PPAR配体所造成的同样程度的液体潴留、水肿、或充血性心力衰竭。虽然不愿意受到理论的束缚，PPARy通过很多机制来造成液体潴留。本发明的一个惊人特征是，通常由PPARY配体造成的液体潴留可通过阻断ATI受体来预防或减弱。因为在一些用PPARy配体治疗的动物模型中，阻断ATI受体并不总能减弱或预防液体潴留，而且因为多种机制可能参与由PPARy配体造成的液体潴留，因此不能预期在人体内阻断AH受体可以预防或减弱由PPARy配体造成的液体潴留。还令人吃惊地是，通过在给药可活化PPARy的化合物之前或与之同时给药ARB，不论是以各自独立药丸或药片形式，还是将两种药配制于同一药丸或药片中，都可以治疗葡萄糖不耐受或2型糖尿病以及其它PPAR反应性疾病，而不会造成液体潴留、水肿或充血性心力衰竭。由于没有认识到PPAR/在结构上与ATI受体相关，因此还不能预期ARBs活化PPARy。因此，还不能预期可以利用任何现有ARB活化PPARy。因此，还不能预期ARBs可用于治疗PPARy配体反应性疾病，也还不能预期可设计出具有阻断ATI受体能力并具有活化PPARy能力的药物。本发明描述了惊人的发现，即可设计出拮抗ATI受体同时也具有活化PPARy能力的化合物，而且此类化合物可令人吃惊地用于治疗已知对PPARy配体有反应的疾病，而且不会促进液体潴流、水肿和心力衰竭。还令人吃惊地是，通过施用也可活化PPAR/的ARB,可以治疗胰岛素抵抗、代谢综合征、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、多嚢卵巢综合征、以及其它对PPARy配体有反应的疾病，并且不会引起液体潴留、水胂或充血性心力衰竭。这些发现表明，与抗糖尿病性瘗唑烷二酮类PPARY激动剂相似，替米沙坦也可改善胰岛素抵抗。通过HOMA-IR得分(见定义)的减少，我们确定对患代谢综合征的病人施用替米沙坦改善了胰岛素抵抗。对患2型糖尿病的病人给药时，替米沙坦降低了高血糖、降低了血浆甘油三脂并升高了血HDL-胆固醇。这些发现导致了惊人的发现和发明，那就是也可活化PPARy的ARB可通过降低甘油三脂以及提高HDL-胆固醇而用于预防和治疗代谢综合征、2型糖尿病并改善脂质代谢。这些胰岛素敏感化(insulin-sensitizing)的抗糖尿病作用限于26具体的AliB，如替米沙坦和厄贝沙坦。诸如缬沙坦和依普罗沙坦等ARB在合理可实现的治疗剂量下不能活化PPARy,所述ARB不能促进脂肪形成，而促进脂肪形成是替米沙坦和胰岛素敏感化噢唑烷二酮类PPARy激动剂的特征。因此，降低胰岛素抵抗的性质就局限在已知为"沙坦类，，的非多肽ARB家族中，而且它们是出人意料的并且不易被发现。本发明揭示了测定"沙坦类"或其它ATI受体拮抗剂的方法，所述AT1受体拮抗剂可起到胰岛素敏感化、胰岛素抵抗-改善或抗糖尿病药剂的功能。胰岛素抵抗表现出易于患炎症、增生性和变性疾病的倾向，所述疾病如动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、侵入性血管手术后的血管狭窄或再狭窄、心肌病、以及心肌纤维化。而且，过量使用糖皮质类固醇和/或免疫抑制剂，例如在治疗慢性炎症疾病中以及同种异体移植物排斥中的免疫抑制并发症，如骨质疏松症、库欣病(Cushing，sdisease)、脂质营养不良(lipodystyrophy)、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症、移植相关的高血压(transplantation-relatedhypertension)、动乐K粥才羊石更4匕、肾脏疾病、动》^炎和动脉内膜炎(endarteritis)。本发明预期施用可活化PPARy的ARB会导致这些疾病的临床改善。发明用途本发明提供的治疗方法的实施是通过将适当剂量的化合物或其可药用的盐、S旨、溶剂或其互变异构体施用于有需要的人或脊稚动物，所述物质可阻断或拮抗血管紧张素II的1型受体，并且可仅活化PPARY，或同时活化PPARa，或同时活化PPAR5和PPARoc及PPARy。另一方面，用于实施本发明的新化合物已在上文描述。可用本发明中所描述化合物治疗的具体疾病和相关病症列于表I~X。表I:可用本发明化合物治疗的皮肤疾病和炎性皮肤病的实例<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>器官系统病毒感染/症状或其它HIV相关疾病免疫系统AIDS、原发性fflV感染皮肤肛门生殖器癌包括直肠和宫颈癌、卡波奇肉瘤、特应性皮炎、鳞状细^^癌、毛状白斑(hairyleukoplakia),传染性寿欠疾(molluscumcontagiosum)、疯(HPV感染)、月旨溢性皮炎、牛皮裤、干皮病(xeroderma)、HSV和水痘-带状疱渗病毒感染血液系统非霍杰金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、贫血症、中性粒细胞减少症、血小板减少症胃肠道厌食、胃轻瘫(gastroparesis)、腹泻、吸收不良、胃肠CMV感染、食道炎、结肠炎、肝炎、淋巴瘤目艮结膜眼、角膜炎、角膜结膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎、脉络视网膜炎(chorioretinitis)、CMV视网膜炎、虹膜睫状体炎(iridocyclitis)、玻璃体炎(vitritis)、脉络膜炎、视神经乳头水肺(papilledema)、卡波奇肉瘤、淋巴瘤、眼瘫(ocularpalsies)、结膜疣(conjunctivalwart)、肺瘤前和肿瘤性眼病心脏心肌炎、心内膜炎、心包炎肺部的CMV肺炎、'淋巴间质肺炎(lymphoidinterstitialpneumonitis)肾脏的HIV肾病、肾细胞癌、淀粉样变性病(amyloidosis)、尿道疾病(uropathy)风湿性关节痛、纤维肌痛(fivromyalgia)、Reiter's综合征、牛皮癣性关节炎、脉管炎神经性痴呆、病毒性脑膜炎、病毒脑炎、fflV脑病、进行性多灶性白质脑病、CNS淋巴瘤、外周和自主神经病精神病性烦躁不安情绪疾病、抑郁症、与慢性病和药物相关的抑郁症、双才及疾病(bipolardisorder)、焦虑、寸生疾病(anxietydisorder)、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、精神病、毒品和药物滥用疾病和药物成瘾全身性淋巴瘤、转移性淋巴瘤、卡波奇肉瘤、消耗综合征(wastingsyndrome)、精神病34表IXa:可用本发明所述化合物可治疗的眼病1.与病毒感染相关的炎性眼病疾病病毒眼睑炎HSV、VZV、痘病毒(Vaccinia)、HPV、传染性專欠疣病毒(molluscumcontagiosum)结膜炎HSV、VZV、EBV、腺病毒、痘病毒、天花病毒(Variola)、HPV、传染'l"生專欠疾病毒(molluscumcontagiosum)、-危感病毒滤泡性结膜炎新城疫病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风渗病毒、传染性4t疢病毒出血性结膜炎肠病毒(Enterovirus)、柯萨奇病毒卡它性结膜炎风渗病毒(Rubella)(Catarrhalc)角膜结膜炎HSV、VZV、EBV、腺病毒、痘病毒、天花病毒、HPV、传染性软疣病毒角膜结膜炎HSV、VZV、EBV、腺病毒、痘病毒、天花病毒、HPV、传染性软疣病毒视网膜炎CMV葡萄膜炎HPV结膜疣HPV上皮瘤HPV2.牙龈形成性(Oularplastic)疾病良性瘤角化棘皮瘤(keratocanthoma)、传染性软疣、皮样嚢肿(dermatoidcyst)、纤维神经瘤(neurofibroma)、神经纤维瘤病(fibromatosis)、施万细月包瘤(schwannoma)(4申经革肖瘤(neurilemoma))、多形性(pleiomorphic)腺瘤恶性肿瘤基底细l包癌、鳞状细月包癌、粘液表皮4羊癌(mucoepidermoidcarcinoma)、黑素瘤、4见网膜母细胞瘤、胚横玟肌肉瘤35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>脉络膜视网膜脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、脉络膜炎祸(choroiditis)、玻璃体炎(vitreitis)视网膜病如糖尿病视网膜病、高血压视网膜病(retinopathy)黄J趕病老年黄J汪变'l"生(age-related—maculardegeneration)、白(maculopathy)点综合征(whitedotsyndrome)白内障与糖尿病、年龄、胶原血管疾病相关的目艮瘫(ocularpalsies)*可用本发明的方法治疗的眼病病因包括物理剂(如UV照射)、化学剂(如酸、腐蚀性溶剂)、免疫性病因(如胶原血管疾病、自身免疫、T淋巴细胞相关的)、感染性物质如病毒(HSV、CMV、mv)、支原体、结核菌(tuberculosis)、梅毒、真菌(组织胞浆菌病)诱导或引起的疾病表IXc:可用本发明所迷化合物治疗的眼病-干眼综合征(dryeyesyndrome)病因_I.通过泪腺机能减退为特征的疾病A.先天性家族性自主神经异常(familialdysautonomia)(Riley-Day综合征)、泪腺发育不全(aplasiaofthelacrimalgland)(先天无泪(congenitalalcrima))、三叉神经发育不全、外胚层发育异常B.获得性1.系统性疾病，如干燥综合征、进行性系统性硬化症、结节病、白血病、淋巴瘤、淀粉样变性病、血色沉着病(hemochromatosis)2.感染如腮腺炎3.外伤，如外科手术去除泪腺、放射、化学烧伤4.药物，如抗组氨剂、抗毒蕈碱剂(阿托品、东莨菪碱(scopolamine))、常用麻醉剂(氯烷(halothane)、氮氧化剂(nitrousoxide))、P-肾上腺素阻滞剂(p塞吗洛尔(timolol)、普拉洛尔(practolol))、神经源性、神经麻痹性(面部神经瘫)II.以粘蛋白(mucin)缺乏为特征的疾病维生素A缺乏症、Stevens-Johnson综合征、目艮类天疱齊(ocularpemphigoid),慢性结膜眼(如沙眼(trachoma))、化学灼烧、药物和药物治疗III.以脂质缺乏为特征的疾病目艮睑边全彖瘢痕形成(lidmarginscarring)、睑炎IV.由以下原因造成的泪膜(TeamFilm)展开缺陷A.眼睑异常1.缺陷、colboma2.睑夕卜翁3(ectopion)或险内翻(entropion)3.眼睑边角质化4.继发于以下因素产生的眨眼减少或丧失神经疾病、曱状腺机能亢进、角膜接触镜、药物和药物治疗、单纯疱疹病毒性角膜炎、、麻风病(leprosy)、结膜畸形(conjunctivalabnormalities)、翼状胬肉、睑球粘连、眼球突出(proptosis)表IXd:可用本发明所述化合物治疗的眼病-非遗传性以及遗传性变性病38黄斑疾病所有的病因和症状，包括老年性黄斑变性、渗出性黄斑变性、萎缩性黄斑变性、晶体视网膜病(crystallineretinopathy)、系统性药物治疗的#见网膜中毒(retinaltoxicosisofsystemicmedication)、特发性中枢浆液性脉络膜病(idiopathiccentralserouschoroidiopathy)、黄斑水月中(macularedema)视网膜血管疾病和视网膜病视网膜病、血管闭塞性视网膜病、缺血性视网膜病、特发性视网膜病、高血压性视网膜病、增生性视网膜病、糖尿病性视网膜病、玻璃体视网膜病、毛细管扩张(telangiectasis)或动脉瘤相关性血管病、红斑《良疳相关性-f见网膜病、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)或糖尿病、青光目艮寸生i见网膜病(glaucomatousretinopathy)青光眼所有的病因和症状，包括原发和继发性开角青光眼(open-angleglaucoma)、闭角青光目艮(angle-closureglaucoma)、与目艮内炎症相关的青光眼、急性青光眼相关的眼压升高、类固醇诱导的青光眼、眼内出血相关的青光眼、假表皮脱落综合征(pseudoexfoliativesyndrome)、青光眼性一见神经病和其它与青光眼相关的变性改变(例如-现网膜病)白内障所有的病因和症状，包括老年性(UV照射)性白内障、系统疾病如胶原质血管疾病、糖尿病、威尔逊(Wilson's)病相关的白内障其它疾病原发或继发性视网膜剥落(retinaldetachment)表IXe:可用本发明所述化合物治疗的眼病-先天性^L网膜变性病(congenitaldegenerativeretinopathy)_1.原发性色素视网膜病，所有基因类型-常染色体显性色素视网膜病，如杆状体-锥体(rod-cone)和锥体-杆状体(cone-rod)变性-常染色体隐形色素视网膜病，如杆状体-锥体和锥体-杆状体变性，Lerner's先天性黑腺(amaurosiscongenita)39<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>口服给药途径是治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征、以及大多数其它慢性疾病的优选模式。除了在一些情况下口服给药是优选的模式，在治疗涉及眼睛或皮肤的疾病中，本发明的治疗药剂通常是通过局部递送或给药的。另外，该药剂可以以胃肠外方式给药，具体是用于治疗视网膜炎和视网膜变性疾病(degenerativeretinaldiseases),以及用于表I~X中对口服或局部治疗没有反应的其它疾病，或者用于那些口服和局部治疗不可行的疾病。胃肠外治疗通常为经口服、经眼内、经皮、经皮内、经鞘内、经肌肉内、经关节内、经吸入、经血管内、经舌下、通过栓剂(例如经直肠或阴道使用)、通过吸入或其它胃肠外途径。对于表IX中可使用本方法治疗的皮肤病或眼病实施本发明的优选方式是，将目的化合物以乳膏、洗剂、油膏、或基于油的载体直接应用于损伤处。常规来讲，治疗性化合物在乳膏、洗剂或油中的浓度是0.1~2.5%。通常，给药的优选途径是经口服、经局部、经眼内或经胃肠外。局部给药优选用于治疗皮肤疾病如牛皮癣，眼外部疾病如结膜炎、角膜炎、巩膜炎、鳞状细胞癌、角膜糜烂(cornealerosion)、干眼综合征(dryeyesyndrome),以及眼部前区室疾病如青光眼、葡萄膜炎以及其它葡萄膜疾病，其中这种直接应用是可行的并经临床证明的。口服给药是优选的替代方案，可用于治疗表IX中讨论的其它疾病，其中在治疗慢性或急性系统疾病以及眼后节(segment)疾病如视网膜炎和其它视网膜变性疾病时，直接局部应用是没有用的。在那些不能由局部或口服给药有效治疗的疾病中，经血管内(经静脉内是优选途径)给药可能是必要的。在操作者(practitioner)希望根据其在眼内的位置对一个或数个具体区域或损伤进行治疗时，经眼内、经皮、经皮内、经鞘内、经肌肉内、经关节内注射或其它入侵性技术是优选的替代方案。通常，所述化合物是在水溶液中递送的。另外，在适当的情况中，治疗性化合物可直接注射入损伤(损伤内(intra-lesion)给药)。皮内给药是用于眼外损伤的可替代方案。损伤内和皮内注射分别是用于具体损伤如眼外部肿瘤形成或增生性损伤(诸如鳞状细胞癌和湿疣(condyloma)等)的替代途径。吸入治疗法优选用于肺部疾病，舌下和直肠内栓剂优选用于快速递送或经口服或血管内途径递送不方便或有问题的临床情况。通过阴道局部制剂或栓剂优选用于位于阴道或泌尿生殖41系其它部分的疾病。在治疗中使用了有效量的目的化合物。本发明中使用的化合物剂量，根据该化合物和进行治疗的疾病而变化。例如，接受治疗的病人的年龄、体重、和临床情况；而且进行该治疗的临床医生或操作者的经验和判断也列入影响选择剂量的因素中。其它因素包括给药途径、病人、病人的病史、疾病过程的严重性、以及特定化合物的效力。所述剂量应足以改善净皮治疗疾病的症状或指征，而不会产生病人不可接受的毒性。通常，有效量的化合物可减轻主观症状，或提供如临床医生或其它合格观测者记录的客观可鉴定的改善。根据临床医生的判断，常用的口服剂量是每天lmg到每天1000mg。通常，本发明化合物的每日剂量取决于其活化PPARy的能力及其阻断血管紧张素n的l型受体的能力。这些化合物的剂量一般使用在每天0.1mg1000mg之间，其普通剂量为每天5mg300mg。通常，活化PPARY及阻断血管紧张素II的1型受体的能力越强，该化合物越有效，其有效剂量也越低。口服剂量方案通常是一天一次单剂量。不过每天可给予不止一个剂量。由于非理想副作用发生率较低，可给药本发明的化合物至观察到目的疾病的改善，并且如有必要可继续给药以保持这种改善了的临床状态。该化合物可以或不可以与食物或其它药剂一起给药，取决于食物或其它药剂如何影响身体对它们的吸收，还取决于治疗领域内熟练^f支术人员的判断。剂量可以是每天给药一次或两次，但临床医生可以推荐更多或更少的剂量频率。一旦达到治疗结果，该化合物可根据临床医生的推荐减量或停止或继续给药。有时，副作用使治疗终止。在治疗中使用了有效量的目的化合物。本发明中使用的化合物剂量，根据该化合物和进行治疗的疾病来变化。接受治疗的病人的年龄、瘦体重(leanbodyweight)、总重、体表面积、以及临床情况；以及进行该治疗的临床医生或操作者的经验和判断也列入影响所选剂量的因素中。其它因素包括对病人给药的途径、病人的病史、疾病过程的严重性、以及具体定化合物的效力。剂量应足以改善所治疗疾病的症状或指征，而不会对产生病人不可接受的毒性。广泛来说，口服剂量方案为从约O.lmg-约1000mg,每天一次或两次。用替米沙坦作为用于本发明目的的原型药剂时，成人的方便口服剂量是大42约每天80mg160mg，但可根据说明减少或增多。局部治疗的剂量范围是约0.1%~约1%(重量/体积)，在凝胶、乳膏或软膏中，每天施用两次。肌肉内或眼内注射的通常剂量是0.25~2.5mg,取决于要治疗的眼睛区室(compartment)和病人的痩体重。皮内给药的通常剂量是约每个位点每次注射0.25~2.5mg。成年病人经静脉内或肌肉内给药的通常剂量是每天50~250mg,可根据操作者的判断以单剂量或分开剂量给药。本发明的化合物和制剂可用于本发明所述方法的应用中的化合物，包括即能增加PPARY活性又能阻断或拮抗血管紧张素II的1型受体活性的所有现有合成和天然药剂，以及有待发现的具有所述双功能的化合物。用于本发明目的的优选化合物包括，替米沙坦(Micardis⑧)、厄贝沙坦(Avapro⑧)以及任何它们的衍生物或配制剂，以及将来可上市的具有活化PPARY能力的任何新ARB。对于口服给药，既可制备固体也可制备液体单位剂型。为制备固体组合物如片剂，将目的化合物与作为药物稀释剂或载体的传统成分混合制成制剂，所述传统成分如滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸镁铝、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、曱基纤维素以及功能上相似的物质。通过将目的化合物与惰性药物稀释剂混合，然后将该混合物灌装入适当大小的硬凝胶胶嚢中来制备胶嚢。软凝胶胶嚢用机器将目的化合物与可接受的植物油、轻质液体矿脂或其它惰性油的混合浆进行封装来制备。口服给药的液体单位剂型可制成如糖浆、酏剂和混悬液。水溶形式可与糖、芳香调味剂和防腐剂一起溶解在含水载体中以形成糖浆。酏剂是通过用水醇性(乙醇)载体和适宜的甜味剂如糖和糖精与芳香调味剂一起制备而成的。混悬液是用含水载体在混悬剂如阿拉伯胶、黄芪胶、曱基纤维素等类似物质的辅助下制备nA丄A四口Vo胃肠外使用的适宜制剂对于有普通技术操作者是很明显的。通常，治疗性化合物以约1~约100mg/ml的浓度于水溶液中制备(下面讨论)。更通常地，该浓度为约10~约60mg/ml或约20mg/ml。在一些情况中，浓度低于lmg/ml可能是必要的，这取决于选用的化合物的溶解性和效力。这种无菌制剂适用于各种局部或胃肠外途径，包括经舌下、通过栓剂(例如经直肠或阴道的应用)、经口月良、经血管内、经皮内、通过吸入、经肌肉内、经眼内、经静脉内或其它胃肠外途径。除了治疗性化合物，该组合物可根据配方核所需递送方式而包括可药用的无毒性载体或稀释剂，所述载体或稀释剂包括通常用于形成用于给药动物或人的药物组合物的载体。稀释液的选择是为了避免不适当地影响该组合物的生物活性。此类具体用于可注射制剂的稀释剂实例有，水、各种盐水、有机或无机盐溶液、林格氏(Ringer's)溶液、右旋糖溶液、以及Hank's溶液。另外，药物组合物或制剂可包括添加剂诸如其它载体等；佐剂；或无毒、无治疗性、无免疫原性的稳定剂等等。而且，所述制剂中可包括赋形剂。实例包括助溶剂(cosolvent)、表面活性剂、油、保湿剂(humectant)、润肤剂(emollient)、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂。也可使用任何可药用的緩沖液，如tris或磷酸盐緩冲液。有效量的稀释剂、添加剂和赋形剂是指可有效获得在溶解性、生物活性等方面可药用的制剂。术语"单位剂型"指的是物理上离散的单位，其适于作为单位剂量给予受试者或动物，每个单位包含经预定量的活性物质，经计算其量恰好能够与所需的药物稀释剂、载体或赋形剂一起产生所需的药效。本发明中单位剂型的说明是通过并依赖以下数方面来说明的(a)所述活性物质的独有时领域中固有的局限性。单位剂型的实例有片剂、胶嚢、丸剂、粉包(powderpackage)、薄饼剂(wafer)、栓剂、颗粒剂、扁嚢剂(cachet)、一茶勺剂量(teaspoonfUls)、一大汤勺剂量(tablespoonfiils)、滴剂(dropperfiils)、安瓿(ampoules)、小瓶(vial)、定量释放的气雾剂、前述剂型的复合剂型以及在此所叙述过的其它剂型。因而，本发明中的组合物包括一种治疗性化合物，其可与传统的、可药用的、用于局部、口服或胃肠外给药的赋形剂一起制成制剂。制剂还可以包括少量的佐剂如緩沖液和防腐剂等，来保持离子强度、生理和pH值的稳定性。制剂的配制和给药方法对于这方面的专业人员而言是熟知的。见generallyRemington'sPharmaceuticalScience15thed.，MackPublishingCo.，Easton，Pa.(1980)。为了制备用于治疗眼科疾病、皮科疾病或表I-X中所列其它疾病的局部制剂，本领域内已知可将有效浓度的该化合物置于皮肤(dermatological)载体中。将要给药的治疗性化合物的量以及该化合物在局部制剂中的浓度，取决于载体、所选的给药系统或设备、病人的临床状况、制剂中化合物的副作用和稳定性。这样，内科医生就可以根据临床经验对所述病人或相似病人使用含有适当的治疗性化合物浓度的制剂并选择所述制剂的给药量。通过利用经皮治疗系统(见Barry,DermatologicalFormulations,(1983)p.181和其中引用的文献)，治疗性化合物可在局部任意给药。当此类局部给药系统主要设计用于小分子药物的经皮给药时，根据定义它们能够透皮递送。通过'伶当选择4空速樣史孑L膜(rate画controllingmicroporousmembrane),它力'〗可以方便地用于本发明中治疗性化合物的给药。对于眼科应用而言，所述治疗性化合物一般制成适用于眼睛的溶液、混悬液以及软膏。浓度通常是如上面所讨论的用于局部制剂的浓度。眼科制剂见Mitra(ed.),OphthalmicDrugDeliverySystems,MarcelDekker，Inc.,NewYork,N.Y.(1993)和也是Havener,W.H.,OphthalmicPharmacology,C.V.MosbyCo.,St.Louis(1983)。所用治疗性化合物的浓度取决于递送方式。对于局部的眼和眼外制剂而言，治疗性化合物的浓度在约0.01。/。(w/w)到约10。/。(w/w)之间。常失见来说，这种给药方式的治疗性化合物浓度在约0.025。/。(w/w)到2.5。/。(w/w)之间。除了溶解的制剂外，还可以用治疗性化合物的固体分散剂(soliddispersion)。对于眼内制剂(化学方法或通过侵入性设备递送)，治疗性化合物浓度将足够高以使其在眼部靶区室中(如治疗视网膜疾病的后室)的终浓度可以达到约0.1mol/L到约10mol/L。通常就这种递送方式而言，治疗性化合物的终浓度在约0.25mol/L到约5mol/L的范围。除了溶解性制剂外，还可以选用治疗性化合物的固体分散剂。这样，普通的医务工作者可以通过适当的实验操作控制精确浓度以便达到最佳的治疗反应。生产软膏的适当载体包4舌水包油和油包水乳胶，其可用于使用矿物油、矿脂、羊毛脂、甘油等以及凝胶如水凝胶来制备油膏。本发明的一个优选实施方案包括给药含PPAPY激动剂的半固体或固体植入物。緩释或延长递送系统，包括任何一种生物聚合物(以生物学为基础的)、使用脂质体、胶体、树脂的系统以及其它聚合物递送系统或分隔的贮液器，所述緩释或延长递送系统可用于本文的组合物，以提供连续或长期的治疗性化合物来源。这种缓释系统通常可用于经局部、经眼内、经口服以及经胃肠外途径递送的制剂。如前所述，经血管内、关节内、肌肉内、皮内或其它胃肠外途径给药可通过注射、插管(cannula)或其它侵入性装置来完成，这些侵入性装置设计用来将精确定量的所需制剂导入具体的眼内具体的区室或组织中。例如对眼内具体部位的原位递送，可以通过注射、插管或其它侵入性装置来完成，这些侵入性置设计用来将精确定量的所需制剂直接导入，或包含在贮液器中在原位缓慢释放，使所需制剂到达眼内具体的区室或组织中(如前室或后室(anteriororposteriorchamber)、葡萄膜或视网膜)。优选地，利用美国专利5,817,075和美国专利5,868,728中描述的设备和方法，可将固体或半固体植入物递送到视网膜下。联合用药本发明中的化合物可与糖尿病治疗药剂、糖尿病并发症治疗药剂、抗高脂血症药物、降血压(hypotensive)或抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿剂、化疗药物、免疫治疗剂、以及免疫治疗剂以及其它类似药物(下文称为伴随药剂(concomitantagent))联用。在此情况下，本发明中的化合物与伴随药物的治疗周期没有特别地受到限制，这些药物可以同时给予病人或以一定时间间隔给予病人。伴随药物的剂量可以根据传统的临床剂量来决定。本发明中的化合物与伴随药物的比例可根据不同的因素恰当地确定，如治疗对象、给药途径、治疗的疾病或病症以及药物的联合作用。例如，对某人进行治疗时，1份重量的本发明化合物可联合0.01到100份重量的伴随药物。治疗糖尿病药物的实例是胰岛素制剂(如从牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；通过使用微生物的基因工程技术或方法合成的人胰岛素制剂)、胰岛素敏感性增加剂(insulinsensitivityenhancingagent)(如盐酸他格列酮、曲格列酮、罗西格列酮等等)、oc-糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列脂(emiglitate)等等)、双胍类(biguanide)(如苯乙双胍(phenoformin)、二曱双胍(metformin)、丁福明(buformin)等等)，或璜酰脲(sulfonylurea)(如曱苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、才各列奇特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉》黄脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列p比脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)等等)以及其它胰岛素分泌-促进剂(如瑞格列奈(repaglinide)、色那列奈(senaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)、GLP-1等等)、香树素(amyrin)激动剂(如普兰林肽(pramlintide)等等)、磷酸酪氨酸磷酸酶(phosphotyrosinphosphatase)抑制剂(如矾酸等等)诸如此类。治疗糖尿病并发症药剂的实施例有醛糖还原酶抑制剂(入托瑞司他(tolrestat)、依帕司j也(epalrestat)、3斤那司他(zenarestat)、峻泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非达司他(fidareatat)、SK-860、CT-12等等)、神经营养因子(如NGF、NT-3、BDNF等等)、PKC抑制剂(如LY-333531等等)、AGE抑制剂(如ALT946、匹马吉定(pimagedine)、吡哆胺(pyradoxamine)、苯甲基曱酰p塞唑啉溴化物(phenacy他iazoliumbromide)(ALT766)等等)、活性氧猝灭剂(如硫辛酸(thiocticacid)及其衍生物、生物类黄酮(bioflavonoid)包括黄酮、异黄酮、二氢黄酮(flavonone)、原花青色素(procyanidin)、花青素(anthocyanidin)、pycnogenol、叶黄素(lutein)、番痴红素(lycopene)、维生素E、辅酶Q等等)、脑血管扩张剂(如硫必利(tiapride)、mexiletene等等)。抗高血脂的药物可以是例如，基于他汀类(statin)化合物的胆固醇合成抑制剂(如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)等等)、角鲨烯合成酶抑制剂以及可以降低甘油三酸酯的贝特类(fibrate)化合物(如吉非贝齐(gemfibrozil)、苯扎贝特(bezafibrate)、氯贝特(clofibrate)、sinfibrate、克利贝特(clinofibrate)等等)。高血压治疗药物可以是例如血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)、贝纳普利(benazepril),西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、赖i若普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培朵普利(perindopril)、会那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)等等)或血管紧张素II拮抗剂(如洛沙坦(losartan)、坎地沙坦环庚塞(candesartancilexetil)、依普罗沙坦(eprosartan)、结贞沙i旦(valsartan)、替利沙i旦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)等等)。抗肥胖症的药物有中枢抗肥胖药物(如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非4i酉同(amfepramone)、右^走安非他明(dexamphetamine)、3马。引咮(mazendo1)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯千雷司(clobenzorex)等等)、胰脂肪酶抑制剂(如奥利司他(orlistat)等等)、B-3拮抗剂(如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085等等)、基于肽的食欲抑制剂(如来普汀(leptin)、CNTF等等)、缩胆嚢肽(cholecystkinin)拮抗剂(如林替曲特(lintitript)、FPL-15849等等)。利尿剂可以是例如黄嘌呤(xanthine)衍生物(如可可碱水杨酸钠(theobrominesodiumsalicylate)、可可械7JC杨酸钓(theobrominecalciumsalicylate)等等)、蓬溱制剂(如乙p塞。秦(ethiazide)、环戊p塞溱(cyclopenthiazide)、三氯p塞口秦(trichloromethiazide)、氪千泫n秦(hydrochlorothiazide)、氬氟p塞"秦(hydroflumethiazide)、双环胺氢氯漆。秦(bentylhydrochlorothiazide)、戊氟逸溱(penflutizide)、泊利p塞。秦(polythiazide)、曱氯p塞"秦(methyclothiazide)等等)、抗醛固酮类药物(如spirinolactone、triametrene等等)、脱羧酶抑制剂(如乙酰唑胺(acetazolamide)等等)、氯苯磺胺类(chlorbenzenesulfonamide)制剂(如氯噢酮(chlorthalidone)、美夫西特(mefruside)、吲达帕胺(indapamide)等等)、阿左塞米(azosemide)、异山梨醇(isosorbide)、利尿酸(ethacrynicacid)、p比洛1也尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、速尿(flirosemide)等等。化疗药物可以是如烷化剂(alkylatingagent)(如环磷酰胺(cyclophosphamide)、磷酰胺(iphosphamide)等等)、代谢拮抗剂(如甲氨蝶呤(methotrexate),5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等等)、抗肿瘤抗生素(如丝裂霉素(mitomycin)、阿霉素(adriamycin)等等)、植物来源的抗肿瘤药物(如长春新碱(vincristine)、长春;也辛(vindesine)、纟工豆牙》醇(taxol)等等)、)顷4白(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、伊托泊甘(etoposide)等等。在这类物质中，S氟尿嘧咬衍生物如氟铁龙(fUrtulon)和新氟铁龙(neoftirtulon)是优选的。免疫治疗药物可以是如樣史生物和细菌成分(如胞壁酰二肽(muramyldipeptide)衍生物、溶血链球菌su(picibanil)制剂等等)、具有免疫增强(potentiating)活性的多糖类物质(如蘑菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofilan)、云芝多糖(krestin)等等)、通过基因改造技术获取的胞因子(如干扰素、白介素(IL)等等)、集落刺激因子(如粒细胞集落剌激因子、红细胞生成素等等)等物质，在这些物质中，优选的是IL-1、IL-2、IL-12等物质。免疫抑制剂可以是如神经钙蛋白抑制剂(calcineurininhibitor)/免疫结合蛋白(neurophilin)i周4空剂长oJ不孑包霉素(cyclosporin)(山；也明(Sandimmune)、Gengraf、Neoral)、他克莫司(tacrolimus)(普乐可复(Prograf)、FK506)、ASM981、西罗莫司(sirolimus)(RAPA、雷帕霉素(rapamycine)、西罗莫司(Rapamune))、或其衍生物SDZ-RAD、糖皮质激素(泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、曱基泼尼松龙(methyprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)等等)、嘌呤合成抑制剂(麦考酚酸吗乙脂(mycophenolatemofetil)、MMF、骁西(CellCept)(R)、石克唑嘌呤(azathioprine)、环石岸酰胺(cyclophosphamide))、白介素拮抗剂(巴利昔单抗(basiliximab)、达朱单抗(daclizumab)、脱氧金胍菌素(deoxyspergualin))、淋巴细胞-井毛竭药物如抗胸腺细胞^求蛋白(即复宁(Thymoglobulin)、抗淋巴细胞球蛋白(Lymphoglobuline))、抗CD-3抗体(OKT3)等等。此外，改善恶病质的效果已在动物模型或临床阶段建立起来的药剂也可能与本发明的化合物共同使用，所述药剂例如环加氧酶抑制剂(如吲咪美辛(indomethacin)等等)[CancerResearch,Vol.49，page5935-5939,1989〗、孕酮(progesterone)衍生物(如曱地孕酮醋酸盐(megetrol))[JournalofClinicalOncology,Vol.12,page213-225,1994]、糖皮质激素(如地塞米松等等)、基于曱氧氯普胺(metoclopramide)的药物、基于四氢大麻醇(tetrahydrocannabinol)的药物(前述)、促进脂质代谢药物(如二十碳五烯酸(eicosapentanoicacid)等等)[BritishJournalofCancer，Vol.68,page314-318,1993]、生长激素、IGF-1或以下物质的抗体TNF-a、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M，这些药物都是恶病质诱导因子。.可能优选的预防和/或治疗糖尿病的联合用药组合是，具有ARB活性的PPARy激活剂和1)胰岛素制剂和双胍；2)磺脲制剂与双胍；3)磺脲制剂与a-糖苷酶抑制剂；4)双胍与cc-糖香酶抑制剂；5)降血糖药物和其它治疗糖尿病并发症的药物；6)3-羟基画3画曱基戊二醛辅酶A(3-hydroxy画3-methylglutarylcoenzymeA)(HMGCoA)还原酶抑制剂；7)上面所述的任何两种药物；8)抑制血管紧张素转化酶活性的药物。假使本发明的化合物或组合物与其它药物联用，每种其它药物的量都可根据其副作用降低到的安全范围之内。具体是胰岛素敏感性增强剂，双胍和磺脲药剂可比一般剂量用得更少，以使可能由这些药物引起的副作用可以安全地避免。此外，治疗糖尿病并发症的药物、抗高血脂药和降压药也可以使用较少剂量，以使可能由这些药物引起的副作用可以有效地避免。如上所述，在单一的丸剂或片剂中给予ARB和PPAR激活剂，也可以治疗葡萄糖不耐受或II型糖尿病以及其它反应于PPAR的疾病，且不会引起液体潴流、水肿和充血性心力衰竭。为此目的，可以制备和使用包含以下物质的药物组合物i)治疗有效量的PPAR激活剂，所述治疗有效量足以预防性防治、减慢、延迟或治疗人的代谢、炎性、遗传性过敏症、自身免疫性、增生性或心血管系统疾病疾病等；ii)治疗有效量的血管紧张素IIl型受体拮抗剂，其足以预防、减慢、延迟或治疗液体潴流、外周水肿、肺水胂和充血性心力衰竭；以及iii)可药用的载体。为达到此目的，药物组合物中的PPAR激活剂可以是从一组化合物中选出的p塞唑烷二酮类，这些化合物包括罗西格列酮、匹格列酮、KRP297、MCC-555、R-483、CS-Oll、NC2100、DRF-2189、PAT-5A、NIP-221、netoglitazone、rivoglitazone和balagitazone，或这些化合物的类似物、其互变异构体形式，其可药用的盐及其可药用的溶剂化物。可选，药用成分中的PPAR激活剂也可以是从一组化合物中选出的非遂唑烷二酮类，这些化合物包括tesaglitazar、法格立他扎、ragaglitazar、LY818、T131、LSN862、DRF4832、LM4156、LY510929、LY519818、TY51501、X334、或其类似物、或其互变异构体形式，或其可药用的盐或其可药用的溶剂化物。其它为本领域内专业人员所熟悉的噻唑烷二酮类或非p塞唑烷二酮类PPARs活化剂也可使用。为制备该药物组合物，血管紧张素IIl型受体的拮抗剂可以是选自下组的化合物替利沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦环庚塞、奥美沙坦(olmesartan)、olmesartanmedoximil、洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、泊米沙坦、利匹沙坦、以及福拉沙坦，或其类似物、其互变异构体，其可药用的盐或其可药用的溶剂化物。本发明的化合物也可与可结合于维生素D受体或其它核激素受体或修饰所述受体活性的天然或人工合成化合物联合口服给药，或与可结合于视黄醛衍生物X受体或修饰其活性的化合物联合用药，从而为治疗或预防表IX中所列举的疾病提供协同作用。与本发明中所包含的药物联合给要时能够提供协同增效作用的此类化合物的实例包括，维生素D类似物、各种视黄酸衍生物以及其它一见黄醛X受体或视黄酸受体的配体，包括但不仅限于化合物如LG100268、他扎罗汀(tazarotene)、TTNPB、AGN190121、阿达帕林(adapalene)或LGD1069(靶)。通过口服或局部施用本发明包含的药物，并与可与以下物质结合并修饰其活性的药物联合口服、局部或静脉给药，可以达到协同治疗的效果，所述物质为维生素D受体、糖皮质激素受体、胞内酶神经钙蛋白(calcineurin)、视黄醛衍生物X受体、纟见黄酸受体，或其他PPARs如PPARa或PPAR5。施用视黄酸衍生物和视黄醛衍生物的优选剂量范围一般是从0.1到100mg每平方米体表面积，根据药物与其同源核受体结合或修饰所述受体活性的能力差异，选择以单一剂量还是分开的剂量、口服还是持续输注、每天两次还是每天三次。对于协同治疗，维生素D类似物或视黄醛衍生物化合物的优选剂量、给药途径和给药频率类似于这些药物不与PPAR活化剂联用时的推荐剂量、给药途径和给药频率。有效的视黄醛类似物包括9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸以及全-反式视黄酸(at-RA)。用于此治疗目的的优选视黄醛衍生物是13-顺式-视黄酸、他扎罗汀和Targretin。维生素D类似物的优选全身给药剂量通常为从O.l到100mg每平方米体表面积，根据药物结合或活化其同源维生素D受体能力的不同而选择单一剂量还是分批剂量、口服还是持续灌注、每天两次还是三次给药。有效的维生素D类似物有1,25-二羟基维生素D、calciportriene和calciportriol。当与维生素D或视黄醛衍生物同时给药时，实现协同增效所要求的PPAR活化剂的剂量范围、给药途径和给药频率与本文中其它部分所描述的相同。对于协同治疗而言，这类药物的优选给药方式是口服，但也可选择局部或胃肠外给药。维生素D和视黄醛衍生物相关化合物用于协同局部治疗时的给药剂量、方式和频率与这些药剂不与ppar活化剂联合使用时常规推荐的给药剂量、方式和频率类似。类黄酮噻唑啉衍生物与维生素D或视黄醛衍生物相关化合物联用时的局部给药剂量、方式和频率与本文中其它地方提到的一致。口服或局部给药本发明中的药物以及口服、局部或静脉给药的天然或合成的抗氧化剂相结合可达到协同治疗效果。这类物质包括抗坏血酸及其衍生物(如Vc)、生育酚(tocopherol)(如维生素E、维生素E琥珀酸盐)、胡萝卜素、类胡萝卜素(如P-胡萝卜素)、oc-硫辛酸(lipoicacid)、普罗布考(probucol)、黄酮(flavone)、异黄酮和黄酮醇(flavonol)(如栎精(quercetin)、染料木黄酉同(genistein)、乂L茶盼(catechin)、齐黄素(apigenin)、叶黄素(Iutein)、毛地黄黄酮(luteolin))、番茄红素、碧罗芷(pyenogenol)、谷胱甘肽及其衍生物(如N-乙酰半胱氨酸和二硫苏糖醇(d池iothreitol))、以及植物雌激素书亍生4勿(长口白藜,醇(resvemtrol)、花青素(cyanidin)、苯乙烯酸(cinnamicacid))。本发明的化合物还可以用于抑制神经性炎症的介质(neurogenicinflammation)如P物质或速激肽)、并可以用于治疗类风湿性关节炎、银屑病以及局部炎症诸如与日晒、湿渗及其它骚痒来源相关的局部炎症，以及包括哮喘在内的过敏症。该复合物还可以作为中枢神经系统的神经调控物质，用于老年痴呆症以及其它形式的痴呆症(dementia)、疼痛(作为脊髓止痛齐寸)和头痛的治疗。此外，在涉及到心肌纤维化、心肌缺血、同种异体移植的自身免疫反应继发的病理情况、内脏出血(splanchnicbloodflow)等的疾病(包括肝纤维化(hepaticfibrosis)、硬化(cirrhosis)和食管静脉曲张(esophagealvarices))中，本发明的化合物都能提供细胞保护。在下述实施例和方法中对本发明进行了进一步细节描述，这些并无意于限制本发明。用来设计和鉴定作为PPAR配体的ARB的方法可通过一些已为本领域内技术人员已知的标准筛选方法来测定ARB或其衍生物活化不同PPAR同种型的能力，所述方法包括但不仅限于基于细胞的反式活化实验或无细胞实验，所述实验通过测定反映PPAR活化程度的报道物信号的输出，来测定化合物活化PPAR构建体的能力。例如，将血管紧张素受体阻断剂替利沙坦加入CV1细胞或其它细胞的培养基中，这些细胞可用全长或部分PPARcDNA序列以及含PPAR反应元件的报告基因构建体或与诸如安光素酶等的报道基因相融合的其它适当反应元件转染。替利沙坦活化PPAR的能力通过测定荧光素酶报道基因的活性来确定，并且发现替利沙坦可导致报道基因活性与未用替利沙坦处理的细胞中所存在的背景水平相比显著增强。用也可以活化PPARY的厄贝沙坦进行类似的实验。通过这类或其它方法发现的任何可活化PPARY的ARB都能用于治疗已知对PPAR活化剂有反应的疾病。可以对现有arb进行化学修饰，预期所述修饰可增强其活化ppary的能力。因此，可以设计能够显著有效治疗已知对PPAR活化剂有反应的疾病的ARB,且不会造成液体潴流、水肿或充血性心力衰竭。也可以修^饰PPAR活化剂的化学结构来增强其抑制ACE活性或阻断血管紧张素受体的能力。这可以通过利用已报道的PPAR晶体结构信息和已报道的对于受体活化反应中很重要的PPAR氨基酸残基及区域的信息，用已知检测化合物抑制ACE活性或阻断血管紧张素受体的方法来完成。利用本领域内专业人员已知的预期所述修饰物或衍生物活化PPARs的能力比现有ARB或ACE抑制剂更高。鉴定造成液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的风险^/f氐的PPAR配体通过测定抑制血管紧张素转化酶活性或阻断血管紧张素受体的能力，可以筌定出安全性提高，且引起液体潴流、水肿、或充血性心力衰竭的风险降低的PPARY。由于其造成液体潴流、水肿、或充血性心力衰竭的可能性降低，PPARY配体或也能抑制ACE活性或阻断血管紧张素II的1型受体的PPARY活化剂在治疗对PPAR反应性疾病方面优于现有的PPAR配体。本领域技术人员可利用各种可得的测定，以确定PPARy活化剂是否也能阻断血管紧张素II的1型受体或抑制血管紧张素转化酶的活性。根据GrofflL,etal.(Simplifiedenzymaticassayofangiotensin國convertingenzymeinserum.ClinChem.1993;39:400-4)的方法或其它本领域技术人员熟知的其它实验，可测定化合物抑制血管紧张素转化酶活性的能力。PPAR配体选择性阻断血管紧张素II(AII)和血管紧张素II的1型受体相互作用的能力，可通过经放射性标记的血管紧张素n与Ani型受体对All2型受体中富集的制备物的竟争性结合来测定。本领域内技术人员所熟悉的其它鉴定阻断血管紧张素n的i型受体化合物的方法，也可用来确定PPAR活化剂能否在任何程度上阻断血管紧张素II的1型受体，这对于鉴定不易于引起液体潴流、水肿、或充血性心力衰竭的PPAR活化剂4艮有用。实施例给出以下实施例是为本领域内的一般技术人员提供如何利用本发明的全面介绍和说明，但不不意味着限定了本发明的范围，也不表示以下这些试验代表了所有且仅有的做过的试验。已做出努力来确保关于所用到数目的准确性(如数量、温度等等)，但应该考虑到一些试验误差和偏差。除非特别说明，否则份是指质量份数，分子量是指平均分子量，温度是摄氏温度，压力都是大气压或接近大气压。实施例1:鉴定活化PPARY的血管紧张素II1型受体阻滞剂ppary活性可通过cv-1细胞(来源于atcc的ccl-70细胞抹，Bethesda,Maryland)中的反式活化实验来测定，所述细胞用GenePorter转染试剂(GeneTherapySystems,SanDiego,California)转染，以递送200ngPPARY表达质粒和1pg萤光素酶报道质粒和400ngpcMVSport-gal(Gibco，Grandlsland，NewLersey)作为内部对照。转染后24小时，细胞用不同浓度的试验化合物(替利沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、洛沙坦、洛沙坦的活性代谢物、坎地沙坦和奥美沙坦的活性形式、罗西格列酮和匹格拉酮)处理，并再孵育24小时。利用Promeg(Madison，Wisconsin)4企测系统对细胞提取物进行萤光素酶和b-半乳糖酶活性测定。所有操作都^:三个平行样，并对半乳糖甘酶活性标准化。产生半数最大活性(ECs。值)的拮抗剂浓度利用GraphpadPrism3.03软件(GraphPndsoftware，Inc，ScmDiego，Califormia)计算。当以常规口服剂量[Stangier,2000&num;14424]可在血浆中达到的浓度(1-5pM)进行检测时，替利沙坦可以显著地活化PPARY(5-8倍)。替利沙坦为一种疗效适度的PPARY拮抗剂(ECsc^5.6pm),可能活化受体至完全拮抗剂匹格列酮和罗西格列酮所能达到的最大活性水平的25%-30%。在测试浓度为10pm时厄贝沙坦可活化PPARY(2-3倍活化)。即便在较高浓度下(超过10pM)测试，受试的其它ARB没有一个产生显箸的PPAR活化作用。这些实验证明两种已知的血管紧张素受体拮抗剂，替利沙坦和厄贝沙坦，也是PPARY的活化剂。由于PPARY活化剂可用于治疗和预防II型糖尿病、代谢综合征以及其它对PPAR活化剂治疗有反应的临床疾病，这些实验也证明可以利用替利沙坦和厄贝沙坦来预防和治疗II型糖尿病、代i射综合征以及其它对PPAR活化剂治疗有反应的临床疾病。实施例2:脂肪细胞分化活性的体外测定接下来的实施例2和例3提供了一种通常用来计算脂肪细胞分化的方式，来确定所述细胞是否含有胰岛素敏感化药物。从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获取的鼠前脂肪细胞(preadipocyte)细胞系(3T3-L3),所述细胞可在Dulbecco's改良的Eagle培养基(DMEM)中培养，该培养基含4.5g/L葡萄糖、50mg/L硫酸链霉素、100，000单位/L青霉素G、0.584g/LL-谷氨酰胺、4mg/L泛酸盐、8mg/LD-生物素以及10mMHEPES(PH7.2)，并补充10%新生牛血清(FBS)。所述细胞以1.5x104个/!12的浓度铺于用I型胶原包被的96孔组织培养板(见plate，96white,Packard)。当细胞生长满底后，细胞进一步用分化培养基DMEM培养4天，培养基中添加5%FBS、100ng/ml胰岛素、O.lmM异丁醛缩氨基脲(isobutylmethylxanthine)(IBMX)、lmM地塞米松以及各种浓度的化合物。添加的化合物来自二甲基亚砜(DMSO)储存液。DMSO在不同分化培养基中的终浓度不超过0.1%(v/v)。0.1%的DMSO添加到对照培养基中。然后将所述培养基置换成维持培养基(补加5%的FBS和100ng/ml胰岛素的DMEM),并继续培养2天。刺激脂肪生成的活性可通过将细胞暴露在[14-c]-乙酸(7.4KBq/ml)，温育lh后检测[14-c]-乙酸的吸收来测定。弃去培养基，细胞用磷酸盐緩沖液洗涤两遍。将细胞风干，将200ml闪烁混合剂(Microscint-20，Packard)力。入各孔中，用PackardTopcount微量滴定板闪烁计数器计数。脂肪生成刺激表达为相当于用lOiim替利沙坦处理时[14-C]标记吸收计凄t的浓度。实施例3:胰岛素增敏活性的体外测定受试化合物在胰岛素抵抗性肥胖(fa/fa)朱克大鼠(JacksonLaboratory,barHarbor，HE)中的降血糖活性。这些大鼠有高度的胰岛素抗性，其血液中胰岛素的浓度非常高。较瘦的同窝小鼠(littermate)(-A)作为对照。每种测试的化合物都按每天10mg/kg的剂量给予三只朱克大鼠，连续给五天，之后在非禁食状态下取血样。血样收集后置于分血器(hematocrit)离心管中离心来收集血浆。利用放射性免疫分析试剂盒(LincoResearch，Inc,StCharles,MO)测量所收集血浆中的胰岛素。受试化合物的胰岛素敏感化活性如下计算胰岛素敏感性活性(％)=[(0中的PI-T中的PI)/C中的PI]xlOO%,其中C中的PI表示对照大鼠的血浆胰岛素，T中的PI表示用受试化合物治疗的大鼠血浆胰岛素。实施例4:用PPARY活化剂治疗2型斗唐尿病而不产生液体潴流、水肿和心力衰竭的临床试验患有高血压、高甘油三脂血症的49岁2型糖尿病妇女被选为治疗对象。在施用替利沙坦前，病人血压为160/90mmHg,空腹血清葡萄糖浓度为183mg/dl,空腹血清甘油三酯水平为264mg/dl，HDL胆固醇水平为48mg/dl。病人服用另一种药物治疗2型糖尿病，但该药物的剂量在整个试验中都不变。病人每天按80mg的剂量口力良替利沙坦(Micardis⑧)。在替利沙坦治疗三周后，血压降为143/91mmHg，空腹葡萄糖(188mg/dl)、甘油三酯(281mg/dl)和HDL胆固醇(50mg/dl)水平只有轻度或没有改善。将替利沙坦(MicardisO)的口服剂量增加到160mg/天。以160mg/天的替利沙坦(Micardist)治疗七周后，病人血压下降为131/81mgHg，且糖尿病症状得到了明显的改善，葡萄糖水平降到145mg/dl,甘油三酯下降到178mg/dl，而HDL胆固醇增加到60mg/dl。临床试验显示，没有任何液体潴流、外周水肺、肺水肿或充血性心力衰竭的增加。替利沙坦(MicardisO)治疗根据临床医生的判断持续进行，以维持对病人血压和2型糖尿病症状的改善。实施例5:用PPARY活化剂治疗代谢综合征而不会造成液体潴流、水肿、或心力衰竭的临床试验59岁的患有代谢综合征妇女被选为治疗对象。在施用替利沙坦前病人血压为160/79mmHg、空腹血清葡萄糖浓度为118mg/dl、空腹胰岛素水平为15微单位/ml、空腹甘油三酯为129mg/dl，腰围120cm。病人有NationalCholesterolFducationProgram所定义的代谢综合征。所述代谢综合征症与患2型糖尿病的风险增加5-9倍且由于心血管疾病造成死亡的风险增加2-3倍相关。病人以80mg/天的替利沙坦(mieardis⑧)口服剂量治疗代谢综合征。用替利沙坦治疗两周后，病人不再达到代谢综合征的诊断标准，其血压下降为130/69mmHg，空腹葡萄糖达到正常的105mg/dl，甘油三酯水平降为115mg/dl。临床试验显示，没有任何液体潴流、外周水肿、肺水肿或充血性心力衰竭的增加。根据临床医生的判断，持续进行替利沙坦(Micardis⑧)治疗，以防止代谢综合征复发并预防发展成为II型糖尿病。实施例6:用PPARY活化剂治疗炎症而不会造成液体潴流、水肿、或心力衰竭的临床试-验57岁的患有骨关节炎和炎症(通过升高的C-反应蛋白(CRP)水平判断)的妇女纟皮选为治疗对象。在施用替利沙坦之前，病人的血清CRP水平显著升高，达到7.9mg/L，表明有活动性炎症。给予病人80mg/天的替利沙坦(Micardis⑧)口腹剂量。治疗6周后CRP水平降为4.1mg/L。用替利沙坦治疗9周后，CRP水平保持下降到3.9mg/L，且炎症和骨关节炎症状稳定。临床试验显示，没有任何液体潴流、外周水肺、肺水肺或充血性心力衰竭增加。根据临床医生的判断持续进行替利沙坦(Micardis⑧)治疗，以保持对炎症的改善的控制。本发明中涵盖的ARB实施例参考文献1.MaillardMP,WurznerQNussbergerJ,CentenoC，BurnierM，BrunnerHR.ComparativeangiotensinIIreceptorblockadeinhealthyvolunteers:theimportanceofdosing.ClinPharmacolTher.2002;71:68-76.2.AlmansaC，etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipofanewseriesofpotentATIselectiveangiotensinIIreceptorantagonists:5-(biphenyl-4-ylmethyl)pyrazoles.JMedChem.1997;40:547-58.3.AlmansaC,etal.DiphenylpropionicacidsasnewATIselectiveangiotensinIIantagonists.JMedChem.1996;39:2197-206.4.LeBourdonnecB，etal.Synthesisandpharmacologicalevaluationofnewpyrazolidine-3,5-dionesasATIreceptorantagonists.JMedChem.2000;43:2685-97.5.AlmansaC，etal.DiphenylpropionicacidsasnewATIselectiveangiotensinIIantagonists.JMedChem.1996;39:2197-206.6.NormanNH，etal.4-(Heteroarylthio)-2-biphenylyltetrazolesasnonpeptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1995;38:4670-8.7.MederskiWW,etaLNon誦peptideangiotensin11receptorantagonists:synthesisandbiologicalactivityofaseriesofnovel4，5-dihydro匿4画oxo-3H腳imidazo[4，5-c]pyridinederivatives.JMedChem.1994;37:1632-45.8.DhanoaDS,etal.(Dipropylphenoxy)phenylaceticacids:anewgenerationofnonpeptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1993;36:3738-42.9.BernhartCA,etal.Anewseriesofimidazolones:highlyspecificandpotentnonpeptideATIangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1993;36:3371-80.10.AtwalKS，etal.DihydropyrimidineangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1992;35:4751-63.11.LinHS,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists:syntheticandcomputationalchemistryofN-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-l-cycloalken-l-yl]phenyl]methyl]imidazolederivativesandtheirinvitroactivity.JMedChem.1992;35:2658-67.12.BlankleyCJ，etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipsofanovelseriesofnon-peptideangiotensinIIreceptorbindinginhibitorsspecificfortheAT2subtype.JMedChem.1991;34:3248-60.13.BuhlmayerP,etal.NonpeptidicangiotensinIIantagonists:synthesisandinvitroactivityofaseriesofnovelnaphthaleneandtetrahydronaphthalenederivatives.JMedChem.1991;34:3105-14.14.SchmidtB，Schiefer_B.AngiotensinIIATlReceptorAntagonists-ClinicalImplicationsofActiveMetabolites.JMedChem.2003;46:2261-70.15.LeBourdonnecB,etal.Comparisonof3DstructuresandAT(l)bindingpropertiesofpyrazolidine画3，5-dionesandtetrahydropyridazine-3,6-dioneswithparentantihypertensivedrugirbesartan.JMedChem.2002;45:4794-8.16.EllingboeJW，etal.MetabolitesoftheangiotensinIIantagonisttasosartan:theimportanceofasecondacidicgroup.JMedChem.1998;41:4251-60.17.AshtonWH，etal.TriazolinonebiphenylsulfonamidederivativesasorallyactiveangiotensinIIantagonistswithpotentATIreceptoraffinityandenhancedAT2affinity.JMedChem.1994;37:2808-24.18.KuboK,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazoles.JMedChem.1993;36:1772-84.19.DeB，etal.Discoveryofanovelclassoforallyactive,non-peptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1992;35:3714-7.20.CariniDJ,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists:thediscoveryofaseriesofN-(biphenylylmethyl)imidazolesaspotent,orallyactiveantihypertensives.JMedChem.1991;34:2525-47.具有可用于衍生ARB功能的胰岛素敏感化剂的实例21.BrooksDA，EtgenGJ，RitoCJ,etal.Designandsynthesisof2-methyl-2-[4-(2-[5-methyl-2-aryloxazol-4-yl]ethoxy)phenoxy]propionicacids:anewclassofdualPPARalpha/gammaagonists.JMedChem.2001;44:2061-4.22.HenkeBR,BlanchardSGBrackeenMF,etal.N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosinePPARyagonists.1.Discoveryofanovelseriesofpotentantihyperglycemicandantihyperlipidemicagents.JMedChem.1998;41:5020-36.23.CronetP,PetersenJF,FolmerR,etal.StructureofthePPARaand-gammaligandbindingdomainincomplexwithAZ242;ligandselectivityandagonistactivationinthePPARfamily.Structure(Camb).2001;9:699-706.ARB的抗炎症作用24.WangN,etal.Constitutiveactivationofperoxisomeproliferator画activatedreceptor-gammasuppressespro-inflammatoryadhesionmoleculesinhumanvascularendothelialcells.JBiolChem.2002;277:34176-81.25.BrasierAR，etal.AngiotensinIIinducesgenetranscriptionthroughcell-type-dependenteffectsonthenuclearfactor-kappaB(NF-kappaB)transcriptionfactor.MolCellBiochem.2000;212:155-69.26.MiyajimaA，etal.Angiotensin11typeIantagonistpreventspulmonarymetastasisofmurinerenalcancerbyinhibitingtumorangiogenesis.CancerRes.2002;62:4176-9.27.PhillipsMI,KagiyamaS.AngiotensinIIasapro-inflammatorymediator.CurrOpinI鹏stigDrugs.2002;3:569-77.28.MiyazakiM，etal.AngiotensinIItype1receptorantagonist,TCV-116,preventsneointimaformationininjuredarteriesinthedog.JpnJPharmacol.1999;79:455-60.29.SasakiK,etal.Evidencefortheimportanceofangiotensin11type1receptorinischemia-inducedangiogenesis.JClinInvest.2002;109:603-11.30.SilvestreJS，etal.AntiangiogeniceffectofangiotensinIItype2receptorinischemia-inducedangiogenesisinmicehindlimb.CircRes.2002;90:1072-9.31.TamaratR，etal.AngiotensinIIangiogeniceffectinvivoinvolvesvascularendothelialgrowthfactor-andinflammation-relatedpathways.LabInvest.2002;82:747-56.32.HoriuchiM,etal.FluvastatinenhancestheinhibitoryeffectsofaselectiveangiotensinIItype1receptorblocker,valsartan，onvascularn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