4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法

专利名称：：4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法
技术领域：
：本发明涉及作为药品有用的4(3H)-喹,酮衍生物的更有效、安全，而且新颖的希隨方法。
背景技术：
：4(3H)-喹唑啉酮衍生物作为肥月粮、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，例如心乡魏、急性充血性心力衰竭、心1/1、冠状动脉硬化症、高血压、肾脏病、电解质异常等循环系统疾病，例如过食症、情绪障碍、抑郁症、不安症、谵妄、痴呆、^失调症、注意力缺陷多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、识别障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精症等中枢和末梢神经系统疾病的预防剂或者治疗剂是有用的(国际公开第WO2005/077905号)。在该专利文献l中也公开了关于4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制造方法。专利文献1:国际公开第WO2005/077905号
发明内容本发明在于提供作为4(3h)-喹唑啉酮衍生物的:nik制造对规良的制造方法。本发明人为了开发作为工业制造方法效率良好、且安全的4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制造方法而进t亍深入研究，结果发现了在以下(i)(v)方面:r^上优良的制造方法，进而完成了本发明。(i)fflil从2-甲基5-三氟甲基-4H-3，l-苯并"恶Ri"4"酮制造2-甲基3-{4-[3-(l-口比咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基"4(3H)-喹唑啉酮的工序，能够提高目标物的收率。(ii)通过制造作为中间体的2-氨基6-三氟甲基苯甲酸的工序，确立了能够提高目标物的收率的制法。(iii)2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸的特定盐的结晶性良好，丁业卜易于处理。(iv)JMJSf、4-[3-(l-吡咯織)丙ftS]-l画硝基苯的工序，确立了會辦4顿更安全的试剂的制法。(v)确立了f,4顿^M介的4-[3-(l-卩比咯烷基)丙ftS]苯胺制造原料的制法。即本发明涉及以下的(1)(12)。(1)2-甲基-3-(4-[3-(l-吡咯^S)丙^^]苯基卜5-三氟甲基-4(3H)"喹P^木酮的制造方法，其特征在于，在乙酸系催化剂的存在下使2-甲基-5-三氟甲基4H-3，l-苯并噶ni^-酮与4-[3-(l-吡咯^S)丙氧基]苯胺或其酸加成盐反应。(2)上述(1)所述的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧蜀苯胺的酸加成盐是4-[3-(l-吡咯烷萄丙氧基]苯胺双(对甲苯磺Kk)。(3)，(1)所述的制造方法，其中，乙酸系催化剂是乙酸。(4)战(3)戶服的制造方法，其中，乙酸是4-[3-(l-吡咯^S)丙氧基]苯胺或其酸加成盐的体积的10~30倍量。(5)上述(1)戶欣的制造方法，其中，乙酸系催化剂是乙酸和乙,。(6)_M(1)戶舰的制造方法，其中，乙酸系催化剂是乙酸、乙勝内和翻。(7)上述(6)戶腿的制造方法，其中，翻(J是甲苯或者四氢呋喃。(8)战(1)戶腿的制造方法，其中，2-甲基5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺Pi"4-酮;M3i下虹序获得的1)在隋性翻忡使3-三氟甲基-N-新戊ia苯胺与正丁辭里反应后，与二氧化碳反应，得到2-新戊酰基氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐的工序、2)在惰性、翻l仲使2-新戊酰基氨基-6~三氟甲基苯甲酸或其盐与碱反应，得到2-氮基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐的工序、以及3)在隋性、辭i冲使2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐与乙酸酐反应的工序。(9)上述(1)所述的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺或其酸加成盐^ilil下虹序获得的1)在碱的存在下使3-氯-l-丙醇与吡咯烷反应获得3-(l-吡咯烷基H-丙醇的工序、2)在节基三乙基氯化铵的存在下使3-(l-妣咯烷基)-l-丙醇与4-氟-l-硝基苯反应获得4-[3《l-吡咯^S)丙^S]-l-硝基苯的工序、以及3)在隋性歸l仲将4-[3-(l-吡咯^S)丙糊-l-硝基苯还原的工序。(10)2-氨基-6-三氟甲基苯甲KkKfc。(11)2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸盐酸盐的审隨方法，，征在于，在惰性溶剂中使3-三氟甲基-N-新戊,苯胺与正丁基锂反应后，与化碳反应，或得2-新戊鹏MS-6-三氟甲基苯甲酸或其盐，在隋性辭1仲{妙万得2-新戊鹏氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐与碱反应，获得2-錄6-三氟甲基苯甲酸，接着用盐酸处理2-^^-6-三氟甲基苯甲酸。(12)2-氨基4三氟甲基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在惰性M廿中使3-三氟甲基-N-新戊酰基苯胺与正丁基锂反应后，与二氧化碳反应，获得2-新戊鹏氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐，在隋性激i仲所得2-新戊氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐与碱。舰本发明的帝隨方法，可以丁业卜安全且效率良好地制造作划巴胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、月旨肪肝等代谢系统疾病，例如心绞痛、急性.充血性心力衰竭、心肌麟、冠状动脉硬化症、高血压、肾脏病、电解质异常等循环系统疾病，例如过食症、情绪障碍、抑郁症、不安症、谵妄、痴呆、综合失调症、注意力缺陷多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、识别障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病的预防剂或治疗剂有用的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯^^)丙^^]苯基}-5-三氟甲基4-(3卧喹唑啉酮。具体实施例方式具体地说明本发明的4-(3H)-喹PW木酮衍生物的制造方法。"在隋性凝l仲使3-三氟甲基-N-新戊鹏苯胺与正丁基锂反应后，与二氧化碳反应，帝U造2-新戊酰基錢-6-三氟甲基苯甲酸或其盐"的工序可以如下实施:在例如四氢呋喃等隋性凝l仲溶解有3-三氟甲基-N-新戊鹏苯胺的溶液中，在保持于5'C以下的同时用1小时2小时的时间滴加1.64M正丁基锂己烷溶液，再在保持于5'C以下的同时反应0.5小时~2小时。接着，在所得反应、液中加入0.5倍量的例如四氢呋喃等隋性歸l」，在傲寺于5"C以下的同时导A^氧化碳，再在保持于5"C以下的同时反应1小时5小时。予以说明，作为本工序原料使用的3-三氟甲基-N-新戊SfeS苯胺可以M;公知的制造方法，例如日本公开专利公报特JPF8-104675号所公开的制造方、嫌得。正丁基锂的使用量相对于1摩尔3-三氟甲基#新戊苯胺为2摩尔~5摩尔。二氧化碳的《OT量相对于1摩尔3-三氟甲基-N-新戊,苯胺为1.5摩尔~5摩尔。"在隋性歸l沖使2-新戊氨蟇6-三氟甲基苯甲酸或其盐与碱反应，制造2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸"的工序可以如下实施将2-新戊,MS-6-三氟甲基苯甲酸或其盐溶解于例如甲基叔丁基醚等隋性翻忡，在Mffi下进行、M千燥，在所ff^渣中加入异丙醇使其溶解，接着慢漫加入例如氢氧化钠等碱，进行36小时~60小时的回流。碱的使用量相对于1摩尔2-新戊氨基-6-三氟甲基苯甲酸为2摩尔~5摩尔。"在惰性蹄l冲使2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸与盐酸反应，制造2-氨基-6-三氟甲基苯甲ii^Ma"的工序可以如下实施将2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸例如溶解于甲醇中，在保持于10。C以下的同时添加4N盐酸乙酸乙酯溶液，接着在15'C25。C下加入晶种(2-氨基-6-三氟甲基苯甲KkM&结晶)，再在15°C~25"C下进行1.5小时~5小时熟成，用1小时~2小时的时间在所得悬浮液中滴力口4N盐酸乙酸乙酯溶液，接着保持于25。C以下，用3.5小时~5小时的时间滴加乙酸乙酯，在室温下熟成一夜，然后将所得悬浮液7转口至-5"以下，进行3小时~5小时熟成，滤取结晶，用甲醇和乙酸乙酯依次洗涤所得结晶滤饼后，在30'O40r下Mffi下进纟fT^喿。4N盐酸乙酸乙酉旨溶液的使用量相对于1摩尔2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸以盐酸的量计算为1.1摩尔~1.5摩尔。该盐酸乙酸乙酉旨溶液分2次添加。乙酸乙酯的^(OT量相对于2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸的重量以重量计为15倍量~25倍量。在结晶滤饼的洗涤中使用的甲醇的使用量相对于2--6-三氟甲基苯甲酸的重量以重量计为0.2倍SM).5倍量。在结晶滤饼的洗涤中使用的乙酸乙酯的〗OT量相对于2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸的重量以重量计为3.0{咅~5.0{咅量。"在惰性输'仲使2-氨基6-三氟甲基苯甲酸或其盐与乙酸酐反应，希i腊2-甲基-5-三氟甲基4H-3，l-苯并哺眷4-酮"的工序可以如下实施将2-錄6-三氟甲基苯甲酸^MB成盐悬浮在例如四氢呋喃中，加入乙酸酐，进行5小时~10小时回流。乙酸酐的4顿量相对于1摩尔2-氨基6-三氟甲基苯甲酸为4.0摩尔~10.0摩尔。"在乙酸系催化剂的存在下使2-甲基-5-三氟甲基4H-3，l-苯并嚅(^4-酮与4_[3_(1_批略院萄丙氧基]苯胺或其翻口成盐反应，制造2-甲基3-{4-[3《l-吡咯烷基)丙氧基]苯基)-5-三氟甲基"4(3H)-喹唑啉酮"的工序可以如下实施使用以下任一禾中乙^^催化剂，在室温50。C下使2-甲基5-三氟甲基-4H-3，l-苯并嚅漆4-酮与4-[3-(l-吡咯烷基)丙ftS]苯胺或其TO[]成盐反应10小时~60小时。4-[3-(卜批恪掠基)丙ftS]苯胺或其翻喊盐的^顿量相对于i摩尔2_甲基-5-三氟甲基4&3,1-苯并哺^酮为等摩尔~1.5摩尔。作为乙酸系催化剂，例如可举出乙酸、乙酸-乙酸钠、或者乙酸-乙酸钠溶剂。这里，作为溶剂，例如可举出甲苯或者四氢呋喃。作为乙酸系催化剂的具体例，im可以举出以下的(a)(d)。(a)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并P恶腠4-酮的^f只的10倍量~30倍量的乙酸。(b)2-甲基-5-三氟甲基-4&3，1-苯并噹,-酮的体积的10倍量的乙酸和与2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并噶等摩尔的乙,。(c)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺曝4-酮的体积的10倍量的乙酸和10倍量的四氢呋喃，以及与2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并喝t^酮等摩尔5倍摩尔的乙勝内。(d)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺漆4-酮的体积的10倍量的乙酸和20倍量的甲苯，以及与2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺n^4-酮等摩尔5倍摩尔的乙,内。"在碱的存在下使3-氯-l-丙醇与吡咯烷反应，制造3-(l-吡喻烷基)-l-丙醇"的工序可以如下实施"例如将3-氯-l-丙,解于例如甲苯等情性赚l仲，加入石戯响匕咯烷，在50。C10(TC下反应5小时15小时。3_氣_1_丙醇、繊响匕咯烷的j顿量相对于1摩尔3-氯-l-丙醇，碱为1.2摩尔~3.0摩尔，吡咯烷为1.5摩尔3.0摩尔。作为碱，例如可以举出碳,。"在节基三乙基氯化铵的存在下使3-(l-吡咯'^SH-丙醇与4~氟-1-硝基苯反应，制造4-[3-(l-吡咯烷基)丙^^]-H肖基苯"的工序可以如下实施例如在甲苯等惰性激U中、在48%氢氧化钠水溶液和节基三乙基氯化铵的存在下，在室温5(TC下使3-(l-吡咯^SH-丙醇与4~氟-1-硝基苯反应10小时~30小时。3-(l-吡咯^S)-l-丙醇、48%氢氧化钠水溶液和节基三乙基氯化铵的{柳量如下相对于1摩尔3-(l-吡咯烷基H-丙醇，48%氢氧化钠水溶液以氢氧化钠计为1.2摩尔3.0摩尔，节基三乙基氯化铵为1.5摩尔-10.0摩尔。"在惰性翻忡将4~[3-(1-吡咯烷基)丙^]-1-硝基苯还原，帝l腊4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯胺"的工序可以如下实施例如在甲苯等詹性、歸l仲、在钯碳(Pd-C)的存在下加入甲酸，使4-[3-(l-吡咯^S)丙氧基]-l-硝基苯在室温50。C下反应10小时~30小时。4-[3-(l-卩比咯烷萄丙氧蜀-l-硝基苯、钯碳(Pd-C)和甲酸的{顿量如下相对于4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]-l-硝基苯的重量，钯碳(Pd-C)为1.5重量。％~3.0重量％，相对于4-[3-(l-吡咯烷基)丙^S]-l-硝基苯，甲酸为2.0当量~10.0"另外，还可以使用J^以外的还原方法，例如可举出代替甲酸使用氢气的方法、代，劍ra是在通常的接触氢还原所使催化剂的拉尼镍等的方法。而且还可以是接触氢还原以外的方法，例如^顿氢化锂铝、氢化异丁基铝、氢化硼,W氯化镍等金属盐的组合等还原剂的还原方法。作为4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧蜀苯胺的酸加成盐，例如可举出对甲苯磺。使4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺转^m对甲苯磺酸盐的工序可以如下实施将4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺溶解于例如甲醇等惰性、蹄l仲，加M甲苯磺酸一水合物，在室温3(TC下反应3小时5小时。如上戶腿，Mil各工序鬼隨的目标化合物可以禾,公知的分离精制手段，例如,缩、MJH缩、、凝降取、结晶化、再沉淀、色谱法等进行分离精制。实施例以下列举实施例具体地说明本发明，但是本发明并不局限于此。予以说明，实施例的薄层色谱法，作为板使用Silicagd(,60F245(Merck)，作为检测法4OT紫外线检测器。作为TO硅胶，f顿WakogelTMC-300(和光纯夠。电泳(Cl含量的测定){顿AgilentHP^CE系统，禾U用无机离子分析法进行测定。NMR(核磁共振)谱，在用氖代二甲亚,液测定时^顿二甲亚砜作为内参，i顿ADVANCE300(300MHz;BRUKER)、ADVANCE500(MHz;BRUKER)型分光计，U定，以ppm表示全5值。下述表滴核磁共振谱。H-NMR)的测定繊中的縮写的含义。S:单峰d:双重峰dd:双二重峰t:三重峰m:多重峰br:宽峰q:四重峰J:耦合常数Hzs赫兹CDC13:気代氯仿CD3OD:氖代甲醇DMSO-d6:氖代二甲亚砜1)3-(l-吡咯烷基H-丙醇的帝隨在混合有碳酸钾(4.8kg，34摩尔)和甲苯(12.3L)的悬浮液中加入吡咯烷(2.92kg，41摩尔)和3-氯-丙醇(2.17kg，23摩尔)，在85。C搅拌混合物7小时。在室温下放置冷却反应混合物后过滤，通过Mffi蒸馏除去滤液的溶剂，得到3-(1-吡咯烷基>1-丙醇的甲苯溶液(3.34kg;3-(l-吡咯烷基)-l-丙醇/甲菊口比咯烷=79:12:2)。通过利用^-NMR的定量，3-(l-吡咯烷基》l-丙醇的含量是2.8kg(收率94X)。2)4-[3-(l-吡咯縫)丙氧蜀-l-硝基苯的制造在1)得到的3-(l-吡咯烷基)-l-丙醇的甲苯溶液(含量2.8kg)中加入甲苯(6.6L)稀释，在冰7轴口下加入48X氢氧化钠7jC溶液(6.6L)和节基三乙基氯化铵(159g，0.7摩尔)。接着，一边使内^a保持在60。C以下，一边用50倂中滴加4-氟硝基苯(3.37kg，23.8摩尔)。终夜搅拌混合物后，加入水(66L)，用甲基叔Til(16.5L)进行2次萃取。在合并的魏液中加入1N盐酸(33L)进行分配，用甲基叔丁醚(16.5L)洗涤水层后加入5NMft化钠水溶液(13L),用甲基叔丁醚(20L)萃取，得到4-[3-(l-吡咯烷基)丙ftS]-H肖基苯的甲基叔丁醚溶液(4.71kg的定量产量)。3)4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺双(对甲苯磺麟)的帝U造在40。C、Mffi下将2)得到的4-[3-(l-吡咯烷基)丙ftS]-l-硝基苯的甲基叔丁醚溶液(4.71kg)进行输據馏。在離中加入甲醇(2L)，再7鄉行歸據馏。^^戋渣溶解于甲醇(47.1L)中，进行2次Mffi脱气后，加入10%钯碳(含50重量％的水)(188g)，再在室温下用2.5小时加入甲酸(2.86L，75.2摩尔)。在室温下再搅拌混合物2小时后，进行过滤，将滄液加A^甲苯磺酸(7.88kg，41.4摩尔)的甲醇(14.1L)溶液中。在40。C、Mffi下将该溶液繊至30L后，加入甲基叔丁醚(18.8L)，再加入4-[3-(l-吡咯烷基)丙^^]苯胺双(对甲苯磺酸盐)的晶种(60g)。用1.5小时在该混^J中加入甲基叔丁醚(75.4L)，在40"下终夜搅拌后过滤。滤取的固体用甲基叔丁醚(18.8L)洗涤后，在减压下、40。C下终夜千燥、在5(TC进行4小时千燥，从而得到4-[3-(l-卩比咯烷基)丙氧基]苯胺双(对甲苯石黄艦)(10.6kg，收率99.8%)。!H—NMR(DMSO—ce,5ppm):1,81—1,90(2H,m),1.96—2,05(2H,m〉，2,06—2,13(2H,ra),2.29(6H,s),3.02—3.04(2H,m),3.28—3，30(2H'm),3.57—3.59(2H,m),4.05(2H,t，J=6,丄Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(线d,J-7.8Hz)，7.28(2H,d,J-8.8Hz),7.49(4H,d,J=7.8Hz),9.49(1H,brs),9.73(2H,brs)4)2-新戊酰基氨基-6-三氟甲基苯甲酸的制造将3,50kg(14.27摩尔)3-三氟甲基-N-新戊,苯胺溶解于12.5kg四氢呋喃(KF值138ppm)后，冷却至5°。以下，一边保持在5。C以下一边用1小时以上的时间在该混合物中滴加1.64M正丁基锂己烷溶液20.0L(32,8摩尔)。一边保持在5'C以下一边将所得红色悬浮液熟成1小时以上。在所得反应液中加入6.22kg四氢呋喃，一边保持在5-C以下一边以自10L/^H中导入zm化碳，连续110辦中。用HPLC(高效液相色谱法)确认反应结束后，^M得反应液中加入37.7kg的6X碳^^钠7jC溶液后，分^foK'腿和有机翻!j层，用37.7kg的6%碳隨钠水溶^有机翻层。合并所得水层，用6N盐酸调舰pH3.0以下后，用25.9kg甲基叔丁醚(以下简称"MTBE")魏2次，合并所得MTBE层，用18kg的20X饱和食船JC洗涤，得到含有2-新戊麟錢-6-三氟甲基苯甲酸(2.94kg(分析衝，收率71%)的MTBE溶液。5)2-氨基-6-三氟甲基苯甲鹏麟的制造在鹏下t鄉含有4)得到的2-新戊酰基MS-6-三氟甲基苯甲敏(5.87kg(分析值)，20.3摩尔)的MTBE溶液，将所f躬戈渣溶解于69.8kg异丙醇中。在该溶液中慢慢地加入4.58kg(114.17摩尔)氢氧化钠后，进行48小时回流(83.1°C)。用HPLC确认反应结束后，将所得反应液7賴卩至30.5°C，加入35L水，再用44.4kg的3N盐酸调整至pHl^pH3后，用30.6kg乙酸异丙酉旨2次。合并乙酸异丙酯层，用75.5&的20%氯化铵洗涤后，在Mffi下自。将所ffB渣(作为2-氨基-6-三氟甲基苯甲齡有4.03kg(19.6摩尔)(分析值))溶解于30.7kg甲醇后，冷却至1(TC。在所得溶液中加入2.77kg(11.9摩尔)4N盐酸-乙酸乙酯溶液后，加入27.1g晶种(2-氨基-6-三氟甲基苯甲,酸盐的结晶)，在15。C下熟成1,5小时。一边保持在25'C以下一边用1小时以上的时间在所得悬浮液中滴加2.56kg(11.6摩尔)4N盐酸-乙酸乙酯溶液。接着用3.5小时以上的时间滴力口87.5kg乙酸乙酯。在室温下熟^^f得悬浮液1夜后，用2小时以上的时间冷却至5。C以下，熟成3小时。进而过滤所得悬浮液，用1.38kg甲醇和15.9kg乙酸乙酯的混合液洗涤结晶滤饼，反行2次，再在减压下、4(TC下T^燥一晚，作为无色针状结晶获得4.48kg(纯度96.4%，收率63%)2-氨^>6-三氟甲基苯甲鹏酸盐。熔点330°C(分解点)电泳Cl含量0.95摩尔。M-I—麵R(500MHz,DMSO—ofa,5ppm):6,97(1H,d,J=7.4ppm)，7.09(1H,d,J=8.lppra),7.33(1H,dd,J=7.4,8.lppm),8.88(4H,br).HPLC的测定^f牛柱YMCPackODS-AM，AM303测定離40°C流动相0.1%pH7.0磷酸缓冲激正丙胺-乙腈c梯度)0倂中95:515併中65:3520倂中50:5028併中20:8030冊20:80鹏1.0mL/冊检测紫外线波长220nrn6)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并哺、Hi"4-酮的制造在2-氨基-6-三氟甲基苯甲舰(12.0g(96重量％)，47.7難尔)的THF(120mL)悬浮液中加入乙酸酐(23.5mL，249,尔)，将混，加热回流6小时。将混合物冷却至室温后进fi^滤，将滤液Mffi^fl至24mL。在4550'C下用30力H中的时间在残渣中加入正庚院(120mL)后，用1小时的时间将混合物7轴卩至室温，再搅拌15小时。滤取生成的结晶，用正庚院(24mL)洗涤后，在6(TC下ME千燥15小时，作为〗麟色固体获得标题化锦(9.80g,收率90%)。7)2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基4(3卧喹唑啉酮的制造混合甲戮41.4kg)、2-甲基-5-三氟甲基"4H-3,l-苯并喝膝4-酮(3.00kg，13.1摩尔)、4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧蜀苯胺双(对苯磺酸盐)(7.40kg，13.1摩尔)、乙酸钠(2,26kg，27.6摩尔)和乙酸(7.90kg，132摩尔)，在30。C下搅拌50小时。将反应混合物冷却至20。C以下后，依次加入7jC(24L)和5N氢氧化钠7K溶液(36L)，分取有机层。用甲苯GOL)萃!5(7jC层，用1N氢氧化钠水溶液(30L)和水(30L)依次洗^^并的有机层。同样地再反皿行2次洗涤后，用20%氯化钠水溶液(30L)洗涤。在2946。C、减压下使用甲苯保持60L的容量，同时贿机层共沸脱水后(KF:112.8ppm)，加入活'腺(白鹭P(301g)),錢温下进行1.25小时活f顿处理。滤去活腺，用甲苯(15L)洗涤2次，合并熗液和洗涤液，在Mffi下MI至约18L。)1t^渣加热至约50'C后，依効n入正庚烷(83kg)和2-甲基-3-(4-[3-(l-吡咯垸蜀丙氧基]苯基卜5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的晶种(300g)，在5(TC下搅拌1小时后，在50'C下用3小时的时间加入正庚^烷(86.25kg)。将生成的悬浮液7衬卩至室温，终夜搅拌，进而7賴卩至0°C4.8小时。滤取生成的结晶，用IE^烷(15L)洗涤2次后，在40°C、Mil下进行终夜千燥，作为无色结晶性固体得至'麻题化合物的粗结晶(4.84kg，收率86%)。将其溶解于N，N-二甲基乙itfl安(46.9L)中，加热至5(TC后，在50。C下依次加入水(16.52L)和2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基4(3印-喹唑啉酮的晶种(47g)后，在5(TC下搅拌1小时。再在5(TC下用2.8小时的时间加入水(30,58L)后，冷却至室温，终夜搅拌。滤取生成的结晶，用水(23.5L)洗涤2次后，在4(TC下终夜^P燥，作为无色结晶性固体得到标题化合物(4.14kg，收率88%)。WNMR(400MHz,CDC13,5ppm〉1.77—1.83(4H,m),2.00—2.08(2H,m),2.26(3H,s),2.51—2.57(4H,m),2.63(2H,t,J=7,2Hz),4.07(2Ht,J=6,8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7,12(2H'd,J=8.8Hz),7.79(1H,t'J=7.6Hz),7,82—7,88(2H'm)实施例27使用表1所示的乙,催化剂，用和实施例1的7)相同的^j牛及原料制造2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷蜀丙^^]苯基}-5-三氟甲基4(3卧喹唑啉酮时的收率示于表l中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>乙酸和歸啲4顿量表示以5-三氟甲基4-氧代-2-甲基苯并-恶嗪的術只为1时的体积。由表1可知，由于大量地j顿乙酸，或糊而添加乙M和/或作为翻啲四氢呋喃，2-甲基-3-(4-[3-(l-吡咯^S)丙^S]苯基卜5-三氟甲基4(3H)^喹P^木酮的收率提高。产业实用性本发明樹共了作为肥雌、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，例如心绞痛、急性■充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化症、高血压、肾脏病、电解质异常等循环系统疾病，例如过食症、情绪障碍、抑郁症、不安症、谵妄、痴呆、综合失调症、注意力缺陷多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默病、帕金森病、睡眠障碍、识别障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病的预防剂或治疗剂有用的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷萄丙氧蜀苯基卜5-三氟甲基-4(3H^喹唑啉酮的:DlLh优良的制造方法。权利要求1.2-甲基-3-{4[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的制造方法，其特征在于，在乙酸系催化剂的存在下使2-甲基5-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮与4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基)苯胺或其酸加成盐反应。2.权利要求1戶脱的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯^S)丙縫]苯胺的酸加成盐是4-[3-(l-吡咯^S)丙ftS]苯胺双(对甲苯磺M&)。3.权利要求1戶脱的制造方法，其中，乙酸系催化剂是乙酸。4.权利要求3戶脱的帝隨方法，其中，乙酸是4-[3-(l-吡咯^^)丙氧蜀苯胺或其酸加成盐的体积的10~30倍量。5.权利要求1戶服的帝隨方法，其中，乙酸系催化齐提乙酸和乙,。6.权利要求1戶腐的审i腊方法，其中，乙酸系催化剂是乙酸、乙勝内和溶剂。7.权利要求6戶脱的制造方法，其中，翻i提甲苯或者四氢呋喃。8.权利要求1戶腿的制造方法，其中，2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并哺嗪-4-酮过下^序获得的1)在隋性输U中使3-三氟甲基-N-新戊,苯胺与正丁難反应后，与二氧化碳反应，得到2-新戊酰基氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐的工序、2)在惰性溶剂中使2-新戊酰基氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐与碱反应，得到2-氨基6-三氟甲基苯甲酸或其盐的工序、以及3)在隋性凝l仲使2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其盐与乙酸酐反应的工序。9.权利要求1戶腿的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺或其酸加成盐是通过下^X序获得的1)在碱的存在下使3-氯-l-丙醇与吡咯烷反应获得3-(l-口比咯烷基H-丙醇的工序、2)在节基三乙基氯化铵的存在下使3-(l-吡咯烷基)-l-丙醇与4-氟-l-硝基苯反应获得4-[3-(l-吡咯烷基)丙f^]-l-硝基苯的工序、以及3)在隋性歸忡将4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]-l-硝基苯还原的工序。全文摘要本发明涉及2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的制造方法，该制造方法包括在乙酸系催化剂的存在下使2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮与4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯胺或其酸加成盐、或者4-(1-环丁基-4-哌啶基)氧代苯胺或其酸加成盐反应的工序。文档编号C07D403/00GK101351459SQ20068002464公开日2009年1月21日申请日期2006年7月4日优先权日2005年7月5日发明者伊藤孝浩,佐藤公彦,安田修祥,泽田直隆,赤尾淳史,钓谷孝之,门胁千惠,间瀬俊明,饭田刚彦申请人:万有制药株式会社;默克公司