专利名称：用于抗充血性心力衰竭的哒嗪基苯基腙的制作方法
技术领域：
本发明涉及哒嗪基苯基腙化合物及其药物可接受的盐和酯。本发明还涉及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。本发明的化合物增加了心肌收缩蛋白的钙敏感度并因此用于治疗充血性心力衰竭。
充血性心力衰竭的特征在于心肌输出的减少和左右心室填充压的增加。这些血液动力学状况导致了呼吸困难、疲劳和水肿的症状。
心肌的收缩是钙与收缩蛋白的结合引起的。一系列磷酸二酯酶同功酶III(PDE III)抑制剂用于治疗充血性心力衰竭的临床试验。这些化合物增加了心肌的收缩性并导致血管扩张。但是，已知长时间使用那些化合物会引起心肌中钙的过负荷并引起心率不齐。因此，需要研究其作用机理能增加心脏收缩性而不引起钙的过负荷的药物。收缩蛋白的钙敏感度的增加将遵循上述机理。
哒嗪基苯基腙化合物较早前在欧洲专利申请EP383449中有描述。该化合物显示了与心肌收缩蛋白相关的钙依赖，以及PDEIII抑制活性。在具体实施例中公开了一种1-乙酰基-1-苯基亚甲基衍生物(实施例16)。1-乙酰基-1-苯基亚甲基衍生物对于心脏收缩性具有一定作用，但并不增加收缩蛋白的钙敏感度。
某些哒嗪基苯基腙在欧洲专利申请EP223937和EP280224中作为中间体。但是，对这些化合物并未具体表征。Mertens，A.等在J.Med.Chem.1990，33，2870-2875中公开了作为中间体的哒嗪基苯基腙的苯基、4-甲氧基苯基和2-羟基苯基衍生物。
现已发现，式(I)化合物及其药物可接受的盐和酯对于增加心肌收缩蛋白的钙敏感度很有效 其中，R1至R4是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、羧烷基、羟烷基或卤代烷基，或R2和R3形成5-7个碳原子的环，R5至R9是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基或三氟甲基，其中，上述定义的各芳基残基-其自身或作为其它基团的一部分-可以被取代，前提是a)当R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氢且R4是甲基时，R7不是氢或甲氧基，以及b)当R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氢且R4是甲基时，R9不是羟基。
本发明还涉及式(I)的化合物及其药物可接受的盐和酯用作药物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氢、R4是甲基且R7是氢或甲氧基，以及R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氢、R4是甲基且R9是羟基。
优选的一类化合物及其药物可接受的盐和酯是以下的式(I)化合物，其中R5至R9分别是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷氨基、C6-10芳氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基磺酰基、亚磺酰氨基或三氟甲基。该类化合物及其药物可接受的盐和酯的亚类是以下的式(I)化合物，其中R5至R9分别是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基。该类化合物及其药物可接受的盐和酯的亚类是以下的式(I)化合物，其中R5是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基，最优选羟基或硝基。
优选的另一类化合物及其药物可接受的盐和酯中，R1至R4分别是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6羧烷基、C1-6羟烷基或C1-6卤代烷基，或R2和R3形成苯环。该类化合物及其药物可接受的盐和酯的亚类是以下的式(I)化合物，其中R1-R3分别是氢或C1-6烷基。
在这些优选的化合物类别中，各芳基残基-其自身或作为其它基团的一部分-被1-3个，优选1-2个以下基团取代氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、羧基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6酰基、C1-6羧烷基、苯基、萘基、卤代苯基、卤代萘基、苄基、苯乙基、卤代苄基、卤代苯乙基、萘甲基、萘乙基、C4-7环烷基、C1-4烷基C4-7环烷基、单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、C1-6烷酰基氨基、苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、氰基、硫羟基或C1-6烷基硫代。
式(I)的化合物含有一个或多个不对称中心，它们并因此以对映异构体或非对映异构体形式存在。本发明包括二者的混合物或分离的各异构体。
本发明的特别优选的具体化合物包括(R)-6-{4-[N’-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；6-{4-[N’-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-{N’-[1-(2，5-二羟基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-{N-[1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)亚乙基]肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-{N’-[双-(2，4-二羟基-苯基)-亚甲基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-{N’-[1-(2，4-二羟基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；2，6-二羟基-3-{[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-苯甲酸乙酯；和6-{4-[N’-(3-乙基-2，4-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。
本发明的化合物是通过如线路1所示的羰基化合物和肼的已知缩合反应制备的。
线路1.腙 其中Ar是 且R1至R9如上定义。
肼(III)的适宜制备方法是苯胺的重氮化并作为单罐合成还原。线路2示意了该反应。
线路2.肼其中Ar同上。 2)SnCl2，HCl3)NaOH其中Ar同上。
式(II)和(IV)的化合物可从市场购得和采用文献中已知的方法制备。
一般方法1在R4是氢的情况下，线路1的反应通常采用以下方式进行在诸如乙醇、2-丙醇、乙腈或乙酸的适宜溶剂中将化合物(II)和(III)的混合物回流24小时。过滤产物(I)。
一般方法2在R4不是氢的情况下，线路1的反应通常采用以下方式进行在惰性气氛下于140-170℃加热化合物(II)和(III)的纯净混合物。
当应用时，化合物的盐和酯可采用已知方法制备。生理可接受的盐作为活性药物使用。但是，优选的是碱金属盐或碱土金属盐。生理可接受的酯也可作为活性药物使用，其例子是与脂族或芳族醇的酯。
此处使用的术语“烷基”—其自身或作为其它基团的一部分—包括具有最多18个碳原子，优选1-8个碳原子，最优选1-4个碳原子的直链、支链和环状基团。此处使用的术语“低级烷基”—其自身或作为其它基团的一部分—包括具有1-7个，优选1-4个，最优选1或2个碳原子的直链、支链和环状基团。烷基和低级烷基的具体例子分别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、辛基、癸基和十二烷基，包括其多种支链异构体。
此处使用的术语“酰基”—其自身或作为其它基团的一部分—是指烷基羰基或链烯基羰基，烷基和链烯基定义同上。
此处使用的术语“芳基”—其自身或作为其它基团的一部分—是指在环部分含6-10个碳原子的单环或二环基团。芳基的具体例子是苯基、萘基等。相应地，“芳酰基”是指芳基羰基。
此处使用的术语“烷氧基”—其自身或作为其它基团的一部分—包括与氧原子键连的如上定义的烷基。相应地，“芳氧基”是与氧原子键连的芳基。
此处用于与各自基团连接的术语“取代的”是指诸如氟、氯、溴、碘或三氟甲基之类的卤素取代基、氨基、烷基、烷氧基、芳基、烷芳基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、羟基、烷氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基或烷基硫代取代基。
“取代的”基团可含有1-3个、优选1或2个上述取代基。
本发明的化合物可以治疗有效量向患者给药，根据患者的年龄、体重和症状、给药途径和使用的受磷蛋白抑制剂，所述有效量的范围一般是每日0.1-500mg。本发明的化合物可以根据本领域已知的原则配制为制剂形式。给患者服用的可以是片剂、糖衣丸、胶囊、栓剂、乳液、悬浮液或溶液形式的化合物本身或与适合药物赋形剂的混合物。选择用于组合物的适当成分对于本领域技术人员来说是常规的。显然，还可以使用适合的载体、溶剂、凝胶剂、分散剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、湿润化合物和本技术领域通常使用的其它成分。含活性化合物的组合物经肠道或肠胃外给药，优选的路径是口服。组合物中活性化合物的含量是组合物总重量的约0.5-100％，优选约0.5-20％。
采用以下实验证明本发明化合物的用途。
实验1.去皮心肌纤维中的钙敏化效应方法切出豚鼠的心脏并用由乙酸钾74.7、EGTA-Na210、MgSO45.4、ATP-Na24、MOPS20(mM)组成的、pH7.0(用1M KOH)的冰冷却的皂甙(125mg/l)去皮溶液灌注。解剖左心室乳头肌并于10Watt超声处理60秒。超声探头与乳头肌间的距离是10mm。在同样的溶液中从超声处理后的乳头肌表面解剖出纤维(直径＜200μm)。
将纤维粘结在铂丝之间，一头与等长力传感器(isometric forcetransducer)(型号AE-801，SensoNor，Horten，Norway)相连，另一头与显微操作器相连。纤维在组成为EGTA-Na210、MgSO45.4、ATP-Na24、MOPS20的溶液(mW)中松弛。通过加入KOH和乙酸钾将溶液的pH值调节至7.0，离子强度调节至0.16M。不加入肌酸激酶和磷酸肌酸作为ATP产生体系，因为形成的张力会很好地持续实验所需的一段时间。使用合适的程序计算离子强度和游离钙(pCa7.0-6.2)。纤维在松弛溶液中伸展，直至静息张力刚刚被察觉到。当钙(pCa6.0或6.2)诱发的张力达到稳定态时，以6分钟的间隔向溶液中累计加入试验化合物(最终浓度0.1、0.3、1、3和10μM)。所有的实验均使用新鲜的纤维在室内常温下进行。
结果化合物的钙敏化效应见表1所示。
表1.去皮纤维的最大钙敏化效应(力的改变，与对照品相比的变化％)。对照化合物是EP383449的实施例16。
实验2.在分离心脏的左心室压导数的效果将豚鼠处死后立即切下心脏并在氧饱和的灌注缓冲液中清洗。将插管插入主动脉并用结扎线固定。一旦将心脏置于Langendoff装置(HugoSachs Elektronik，KG)的恒温调节的保湿室中，就立即开始逆向灌注。用恒温调节的球形氧合器中卡波金(95％O2和5％CO2)平衡的、改进的Tyrode溶液(37℃)作为灌注缓冲液。Tyrode溶液的组成(mM)是NaCl135；MgCl2×6H2O1；KCl5；CaCl2×2H2O2；NaHCO315；Na2HPO4×2H2O1；葡萄糖10；pH7.3-7.4。通过泵在氧合器的顶部递送灌注缓冲液并通过其控制器自动驱动。随后，将缓冲液通过转盘送入氧合器罐的球中。在O2/CO2气氛中通过在氧合器的大的内表面上形成流体薄膜将其分散，导致灌注液被氧(于37℃分压660mmHg)饱和。
实验在恒压条件(50mmHg)下进行。在短暂的预稳定(10分钟)后，将乳胶球(尺寸4)通过左肺静脉和左心房小心地置于左心室中。乳胶球连接到与压力传感器耦联的不锈钢插管上。用乙二醇/水(1∶1)混合物仔细地充满乳胶球、插管和压力传感器的罐，以避免任何气泡。通过压力传感器记录左心室等容压力。在实验开始时，调节球的容积，以得到约5mmHg的舒张压。在实验开始前，使心脏进一步稳定30-50分钟。记录左心室的收缩压和舒张期末压，以计算左心室压力的最大正导数和负导数。
结果表2所示的是本发明化合物对左心室收缩压的最大正导数上的EC50值(μM)。
为了进一步阐述本发明(但并不限于此)，提供以下实施例。在Reichert盘式熔点装置上测量熔点，但不校正。以TMS作为内标(0ppm)，使用Bruker ARX400分光计记录NMR-光谱。
HPLC对映异构纯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.04(d，3H，CH3)，2.17(d，1H，J＝16Hz)，2.60(m，1H)，3.29(m，1H)，4.04(s，2H，NH2)，6.77(d，2H，J＝8Hz)，7.09(b，1H，NH)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，10.66(s，1H，NHCO)。
实施例2(R)-6-{4-[N’-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮将4-羟基-3-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.6g)的乙醇溶液(15ml)加入(R)-6-(4-肼基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.75g)的乙醇(20ml)悬浮液中，并将得到的混合物回流2小时。室温下过滤得到的结晶并用乙醇洗涤。收率2.37g。HPLC纯度99.4％，光学纯度99.8％。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H，CH3)，2.18-2.22(m，1H)，2.64(m，1H)，3.34(m，1H)，3.84(s，3H，CH3O)，6.98(d，2H)，7.08(d，1H)，7.37(d，1H)，7.66(d，2H)，7.67(s，1H)，10.68(s，1H，NH)，10.77(s，1H，NHCO)。
其它实施例根据一般方法1(如前述实施例中说明的)或根据一般方法2合成以下化合物。
一般方法1在适合的溶剂(乙醇、2-丙醇、乙腈或乙酸)中回流肼衍生物(II)和苯甲醛衍生物(III)的混合物1-24小时。过滤产物。
一般方法2在惰性气氛下，于140-170℃加热肼衍生物(II)和酮(III)的纯净混合物。用乙酸乙酯研制并过滤产物。
除非另有说明，以下化合物是根据一般方法1合成的。
实施例32，6-二羟基-3-{[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-苯甲酸乙酯收率73％，熔点203-208℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.20-2.23(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，3.30-3.33(m，1H)，3.83(s，3H，COOCH3)，6.49(d，1H)，6.93(d，2H)，7.40(d，1H)，7.69(d，2H)，8.09(s，1H)，10.40(s，1H)，10.57(s.1H)，10.76(s，1H)，11.54(s，1H)。
实施例46-{4-[N’-(2，4，5-三羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率82％，熔点286-290℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，6.32(s，1H)，6.93-6.95(m，1H)，7.66(d，2H)，8.03(s，1H)，8.42(s，1H)，9.24(s，1H)，9.76(s，1H)，10.32(s，1H)，10.74(s，1H)。
实施例56-{4-[N’-(2-羟基-5-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率89％，熔点299-300℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.63-268(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.72(d，2H)，8.05-8.08(m.1H)，8.21(s，1H)，8.55-8.56(m，1H)，10.78(s，1H)，10.89(s，1H)，11.61(s，1H)。
实施例66-{4-[N’-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率87％，熔点235-239℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.31-3.34(m，1H)，3.84(s，3H，CH3O)，6.98(d，2H)，7.08(d，1H)，7.37(d，1H)，7.65(d，2H)，7.67(s，1H)，10.67(s，1H)，10.76(s，1H)。
实施例7
6-{4-[N’-(2，3-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率69％，熔点245-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，6.68-6.77(m，2H)，6.99-7.03(m，3H)，7.70(d，2H)，8.17(s，1H)，9.2(b，1H)，9 95(s，1H)，10.63(s，1H)，10.77(s，1H)。
实施例86-{4-[N’-(2，5-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率89％，熔点317-320℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.59-6.62(m，1H)，6.69-7.03(m，1H)，7.68(d，2H)，8.12(s，1H)，8.82(s，1H)，9.57(s，1H)，10.57(s，1H)，10.76(s，1H)。
实施例96-{4-[N’-(3，4-二羟基-2-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率70％，熔点239-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.06(d，1H)，7.64-7.66(m，3H，ArH，CH＝N)，9.94(b，1H)，10.48(b，1H)，10.59(s，1H)，10.75(s.1H)。
实施例102-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-苯甲酸收率61％，熔点250-251℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.12(d，3H)，2.25-2.30(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，7.72(d，2H)，7.90-7.95(m，3H)，7.98-8.05(m，2H)，8.34-8.36(m 1H)，8.61(s，1H)，11.03(s，1H)。
实施例116-{4-[N’-(2-三氟甲基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率62％，熔点113-115℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，3 33-3.37(m，1H)，7.14(d，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.68-7.75(m，4H)，8.19-8.27(m，2H)，10.79(s，1H)，11.04(s，1H)。
实施例12乙酸2-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-3-硝基-苯基酯收率65％，熔点220-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.18-2.23(m，1H)，2.38(s，3H，OCOCH3)，2.62-2.67(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.85(s，3H)，7.03(d，2H)，7.46(d，1H)，7.60(d，1H)，7.72(d，2H)，7.75(s，1H)，10.79(s，1H)，10.98(s，1H)。
实施例136-(4-{N’-[1-(3，5-二羟基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率27％，熔点162-166℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.17(s，3H)，2.18-2.22(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，6.17(s，1H)，6.67(s，2H)，7.23(d，2H)，7.67(d，2H)，9.21(s，1H)，9.44(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例146-(4-{N’-[1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-亚丙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率71％，熔点135-140℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.64-2.67(m，1H)，2.77(t，2H)，3.15(t，2H)，3.31-3.33(m1H)，3.69(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，6.29-6.35(m，2H)，6.83-6.87(m 2H)，6.93(d，1H)，7.03(d，2H)，7.36(d，1H)，7.71(d，2H)，9.1(s，1H)，9.5(s，1H)，10.78(s，1H)，12.91(s，1H)。
实施例154-(4-{N’-[(2，4-二羟基-苯基)-苯基-亚甲基]-肼基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率95％，熔点160-170℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.7(m，2H)，7.3-7.9(m，13H)，8.3(m，1H)，10.1(s，1H)，10.7(s，1H)，12.1(s，1H)，12.7(s，1H)。
实施例164-(4-{N’-[(2，4-二羟基-苯基)-(4-羟基-苯基)-亚甲基]-肼基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率95％，熔点150-160℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.3(m，2H)，6.8(m，2H)，7.4-7.9(m，10H)，8.3(m，1H)，10.1(s，1H)，10.2(s，1H)，10.4(s，1H)，12.1(s，1H)，12.7(s，1H)实施例174-(4-{N’-[双-(2，4-二羟基-苯基)-亚甲基]-肼基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率60％，熔点140-146℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.3(m，4H)，7.1-8.3(m，10H)，10.1(s，1H)，10.2(s，2H)，11.2(s，2H)12.7(s，1H)。
实施例184-{4-[N’-(2，4-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮收率50％，熔点278-283℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.3(m，1H)，6.4(m，1H)，7.4-7.9(m，8H)8.3(m，1H)，8.9(s，1H)，10.3(s，1H)，12.8(s，1H)，13.4(s，1H)。
实施例19
6-{4-[N’-(4-甲磺酰基亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率54.3％，熔点130-137℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d.3H，CH3)，2.21(d.1H.CH)，2.66(dof d，1H，CH)，3.22(s，3H，CH3)，3.33(m，1H，CH)，7.17(d，2H，CH)，7.71(d，2H，CH)，7.97(s，1H，CH)，10.79(s，1H，NH)，10.95(s，1H，NH)。
实施例203-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-亚肼基甲基}-苄腈收率60％，熔点220-224℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H，CH3)，2.22(d，1H，CH)，2.66(dofd，1H，CH)，3.35(m，1H，CH)，7.16(d，2H，CH)，7.59(t，1H，CH)，7.69(d，2H，CH)，7.74(d，1H，CH)，7.92(s，1H，CH)，8.01(d，1H，CH)，8.10(s，1H，CH)，10.78(s，1H，NH)，10.86(s，1H，NH)。
实施例216-{4-[N’-(2，4-二羟基亚苄基)肼基]-苯基}-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮产物从二甲基甲酰胺中重结晶。
收率55％，熔点303-310℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(s，3H，CH3)，6.35(m，2H.CH)，6.79(s，1H，CH)，6.97(d，2H，CH)，7.34(m，3H，CH)，8.10(s，1H，CH)，9.69(s，1H，OH)，10.33(s，1H，NH)，10.63(s，1H，OH)，12.90(s，1H，NH)。
实施例226-{4-[N’-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基亚苄基)肼基]苯基}-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮收率71.0％，熔点264-268℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，6.79(s，1H，CH)，7.01((d，2H，CH)，7.09(d，1H，CH)，7.33(d，2H，CH)，7.38(d，1H，CH)，7 68(s，1H，CH)，10.62(s，1H，NH)，10.65(s，1H，OH)，12.91(s，1H，NH)。
实施例236-{4-{N’-[1-(2，4-二羟基苯基)亚乙基]肼基}苯基}-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮标题化合物根据一般方法2制备。产物以乙酸作为催化剂，在丙腈中回流。
收率32％，熔点299-303℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(d，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，6.28(d，1H，CH)，6.33(dofd，1H，CH)，6.79(d，1H，CH)，7.07(d，2H，CH)，7.38(d，1H，CH)，7.39(d，2H，CH)，9.50(s，1H，NH)，9.69(s，1H，OH)，12.92(s，1H，OH)，12.97(s，1H，NH)。
实施例246-{4-[N，-(2，4-二羟基亚苄基)肼基]苯基}-2，5-二甲基-2H-哒嗪-3-酮收率82％，熔点266-269℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(d，3H，CH3)，3.66(s，3H，CH3)，6.32(d，1H，CH)，6.34(dofd，1H，CH)，6.84(d，1H，CH)，6.97(d，2H，CH)，7.32(d，1H，CH)，7.36(d，2H，CH)，8.10(s，1H，CH)，9.69(s，1H)，10.36(s，1H)，10.61(s，1H)。
实施例256-{4-[N，-(2，4-二羟基亚苄基)肼基]苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮收率82.4％，熔点304-306℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H，CH3)，6.36(m，2H，CH)，6.99(m.
3H，CH)，7.36(d，1H，CH)，7.76(d，2H，CH)，7.96(d，1H，CH)，8.12(s，1H，CH)，9.72(s，1H)，10.44(s，1H)，10.57(s，1H)。
实施例266-{4-{N，-[1-(2，4-二羟基苯基)亚乙基]肼基}苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮将6-(4-肼基苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(0.78g)和2，4-二羟基-苯乙酮(0.55g)的乙腈(20.0m1)溶液在回流下加热5小时。滤除室温下形成的结晶。冷却滤液过夜，产物结晶出来。将其过滤、用热乙醇洗涤并在减压下干燥。收率5.6％，熔点263-268℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.35(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3)，6.30(s，1H，CH)，6.34(d，1H，CH)，6.99(d，1H，CH)，7.09(d，2H，CH)，7.39(d1，1H，CH)，7.82(d，2H，CH)，7.99(d，1H，CH)，9.58(s，1H，NH)，9.71(s.1H，OH)，12.90(s，1H，OH)。
实施例276-{4-{N’-[1-(2，4-二羟基苯基)亚丙基1肼基}苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮标题化合物按照一般方法2制备。
收率29％，熔点225-233℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.15(t，3H，CH3)，2.87(q，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，6.33(d，1H，CH)，6.37(dofd，1H，CH)，6.99(d，1H，CH)，7.13(d，2H，CH)，7.37(d，1H，CH)，7.82(d，1H，CH)，7.99(d，1H，CH)，9.67(s，1H)，9.73(s，1H)，12.98(s，1H)。
实施例286-{4-[N’-(2，4-二羟基-3-乙基亚苄基)肼基]苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮收率37％，熔点262-266℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(t，3H，CH3)，2.61(q，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，6.43(d，1H，CH)，6.96(d，2H，CH)，6.99(d，1H，CH)，7.01(d，1H，CH)，7.79(d，2H，CH)，7.96(d，1H，CH)，8.05(s，1H，CH)，9.67(s，1H)，10.49(s，1H)，11.30(s，1H)。
实施例294-(2，4-二羟基苯基)-4-{[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基]亚肼基}丁酸标题化合物按照一般方法2制备。
收率15.9％，熔点138-141℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，6.30(s，1H，CH)，6.34(d，1H，CH)，7.01(d，1H，CH)，7.10(d，2H.CH)，7.32(d，1H，CH)，7.83(d，2H，CH)，7.01(d，1H，CH)，9.72(s，1H)，9.78(s，1H)，12.31(s，1H)，12.74(s，1H)。
实施例30(中间体)6-(4-肼基苯基)-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮按照与6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮相似的制备方法，由6-(4-氨基苯基)-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.13(s，3H，CH3)，4.11(s，2H，NH2)，6.75(s，1H，CH)，6.81(d，2H，CH)，6.95(s，1H，NH)，7.21(d，2H，CH)，12.82(s，1H，NH)。
实施例31(中间体)6-(4-肼基苯基)-2，5-二甲基-2H-哒嗪-3-酮按照与6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮相似的制备方法，由6-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基-2H-哒嗪-3-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.14(d，3H，CH3)，3.63(s，3H，CH3)，4.12(s，2H，NH2)，6.81(d，2H，CH)，6.82(d，1H，CH)，6.98(s，1H，NH)，7.22(d，2H，CH)。
实施例32(中间体)6-(4-肼基苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮按照与6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5--二氢-2H-哒嗪-3-酮相似的制备方法，由6-(4-氨基苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.69(s，3H，CH3)，4.18(s，2H，NH2)，6.83(d.
2H，CH)，6.94(d，1H，CH)，7.11(s，1H，NH)，7.65(d，2H，CH)，7.93(d，1H，CH)。
实施例336-(4-{N’-[1-(2，4-二羟基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率74％，熔点259-261℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.35(s，3H)，2.63-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.28(d，1H)，6.34(q，1H)，7.03(d，2H)，7.37(d，1H)，7.71(d，2H)，9.57(s，1H)，9.70(s，1H)，10.78(s，1H)，12.91(s 1H)。
实施例346-(4-{N’-[双-(2，4-二羟基-苯基)-亚甲基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率13％，熔点150-＞175℃。
1H NMR (DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.16-6.19(q，1H)，6.03(d，1H)，6.37-6.39(q，1H)，6.47(d，1H)，6.55(d，1H)，6.84(d，1H)，7.02(d，2H)，7.66(d，2H)，8.93(宽，1H)，9.72(宽，3H)，10.76(s，1H)，12.71(s，1H)。
实施例356-(4-{N’-[1-(2，5-二羟基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率73％，熔点279-284℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.21(d，1H)，2.34(s，3H)，2.63-2.69(m，1H)，3.32-3.38(m，1H)，6.66-6.73(m，2H)，6.93(s，1H)，7.09(d，2H)，7.73(d，2H)，8.85(s，1H)，9.73(s，1H)，10.80(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例366-{4-[N’-(2，4-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-乙基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率29％，熔点270-275℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.87(t，3H)，1.38-1.54(m，2H)，2.36(d，1H)，2.56-2.62(q，1H)，3.12-3.38(m，1H)，6.32(m，2H)，6.93(d，2H)，7.33(d，1H)，7.67(d，2H)，8.08(s，1H)，9.68(s，1H)，10.34(s，1H)，10.55(s，1H)，10.71(s，1H)。
实施例37N-[4-(1-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基}-乙基)-苯基]乙酰胺标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率41％，熔点145-155℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.05(s，3H)，2.23(d，1H)，2.24(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，7.24(d，2H)，7.60(d，2H)，7.67(d，2H)，7.74(d，2H)，9.45(s，1H)，10.01(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例386-(4-{N’-[ 1-(2，4-二羟基-3-甲基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率47％，熔点244-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.03(s，3H)，2.20(d，1H)，2.63-2.68(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.43(d，1H)，6.91(d，2H)，7.01(d，1H)，7.70(d，2H)，8.05(s，1H)，9.69(s，1H)，10.46(s，1H)，10.76(s，1H)，11.31(s，1H)实施例396-{4-[N’-(3-乙酰基-2，4-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率72％，熔点268-270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.69(s，3H)，3.30-3.36(m，1H)，6.53(d，1H)，6.98(d，2H)，7.70(m，3H)，8.15(s，1H)，10.56(s，1H)，10.76(s，1H)，11.89(s，1H)，13.91(s，1H)实施例406-{4-[N’-(3-乙基-2，4-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率36％，熔点238-240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.05-1.09(m，3H，3H)，2.21(d，1H)，2.60-2.64(m，3H)，3.30-3.36(m，1H)，6.42(d，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.71(d，2H)，8.04(s，1H)，9.65(s，1H)，10.46(s，1H)，10.76(s，1H)，11.31(s，1H)。
实施例41N-(3-羟基-4-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-苯基)-乙酰胺收率39％，熔点269-275℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.03(s，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，6.97-7.01(m，3H)，7.36(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，2H)，8.12(s，1H)，9.96(s，1H)，10.42(s，1H)，10.52(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例426-{4-[N’-(2，4-二氯-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5--二-氢-2H-哒嗪-3-酮收率53％，熔点252-254℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.63-2 68(m，1H)，3.28-3.37(m，1H)，7.13(d，2H)，7.45(q，1H)，7.64(d，1H)，7.70(d，2H)，8.04(d，1H)，8.19(s，1H)，10.78(s，1H)，11.02(s，1H)实施例436-{4-[N’-(2，4-二羟基-3-丙基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率61％，熔点160-170℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.92(t，3H)，1.07(d，3H)，1.48-1.53(m，2H)，2.21(d，1H)，2.55-2.58(m，2H)，2.62-2.68(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，6.42(d，1H)，6.91(d，2H)，7.00(d，1H)，7.70(d，2H)，8.04(s，1H)，9.25(s，1H)，10.45(s，1H)，10.76(s，1H)，11.29(s，1H)实施例446-{4-[N’-(3-丁基-2，4-二羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率74％，熔点218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)，1.07(d，3H)，1.29-1.38(m，2H)，1.45-1.5135(m，2H)，2.21(d，1H)，2.57-2.68(m，2H，1H)，3.29-3.36(m，1H)，6.42(d，1H)，6.91(d，2H)，6.99(d，1H)，7.71(d，2H)，8.04(s，1H)，9.62(s，1H)，10.46(s，1H)，10.76(s，1H)，11.28(s，1H)。
实施例45(中间体)6-(3-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮使用实施例1的方法，以1.5g的6-(3-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮为原料制备标题化合物(J.Med.Chem.197417(3))。通过萃取至四氢呋喃分离产物(在加入氢氧化钠溶液后)。从乙腈中结晶得到1.0g标题化合物。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.06(d，3H)，2.22(d，1H)，2.6b(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.97(s，2H)，6.78(s，1H)，6.81(m，1H)，6.98(m，1H)，7.14(t，1H)，7.23(t，1H)，10.86 (s，1H)。
实施例466-(3-{N-[双(2，4-二羟基-苯基)亚甲基]肼基}苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮将6-(3-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(0.38g)、2，2’，4，4’-四羟基苯乙酮(0.51g)、乙酸(0.4ml)和乙腈(7.0ml)的混合物回流20小时。真空除去溶剂并使用柱色谱法(硅胶；甲苯，乙酸乙酯，乙酸8∶3∶3)分离产物。从乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中结晶，得到290mg产物，熔点195-205℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.08(d，3H)，2.23(d，1H)，2.68(dd，1H)，3.31(m，1H)，6.17(dd，1H)，6，30(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.57(d，1H)，6.83(d，1H)，7.01(m，1H)，7.19(m，1H)，7.28(t，1H)，7.45(t，1H)，10.92(s，1H)，8-14(宽单峰，5H)。
实施例476-{4-[N-(2，4-二羟基-5-硝基亚苄基)肼基]苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮混合6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.10g)、2，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(0.92g)和乙酸(20ml)，并将得到的混合物回流20分钟。将混合物冷却至室温并过滤产物，得到与1mo1乙酸的溶剂化结晶1.95g，熔点约290℃并分解。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.08(d，3H)，1.91(s，3H)，2.22(d，1H)，2.66(dd，1H)，3.36(m ，1H)，6 58(s，1H)，7.03(d，2H)，7.70(d，2H)，8.11(s.1H)，8.34(s，1H)，10.69(s，1H)，10.76(s，1H)，13.04(s，1H)，13.58(s，1H)，13.95(s.1H)。
实施例486-{4-{N-[4-(二甲基氨基)亚苄基]肼基}苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮混合6-(4-肼基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.1g)、4-(二甲基氨基)苯甲醛(0.83g)、乙酸(0.60ml)和乙腈(15ml)，并将得到的混合物加热至沸腾，冷却至室温，过滤产物并用乙腈洗涤，收率1.50g，熔点225-232℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.64(dd，1H)，2.94(s，6H)，3.34(m，1H)，6.73(d，2H)，7.04(d，2H)，7.49(d，2H)，7.65(d，2H)，7.81(s，1H)，10.24(s，1H)，10.73(s，1H)。
实施例496-(4-{N-[1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)亚乙基]肼基}苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮标题化合物是根据一般方法2制备的。
收率41％，熔点268-271℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.65(dd，1H)，3.35(m，1H)，6.40(d，1H)，7.05(d，2H)，7.24(d，1H)，7.73(d，2H)，9.55(s.1H)，9.57(s，1H)，10.77(s，1H)，13.25(s，1H)。
实施例506-{4-[N-(2，4-二甲氧基亚苄基)肼基]苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率90％，熔点215-218℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.17(d，1H)，2.63(dd，1H)，3.31(m，1H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，6.58-6.61(m，2H)，7.03(d，2H)，7.65(d，2H)，7.78(d，1H)，8.16(s，1H)，10.43(s，1H)，10.73(s，1H)。
实施例516-{4-[N-(2-羟基-4-甲氧基亚苄基)肼基]苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率93％，熔点214-216℃。
1-HNMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.64(dd，1H)，3.34(m，1H)，3.75(s，3H)，6.46-6.51(m，2H)，6.96(d，2H)，7.47(d，1H)，7.68 (d，2H)，8.12(s，1H)，10.48(s，1H)，10.66(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例526-{4-[N’-(4-硝基亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率80％，熔点216-217℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.21(d，1H)，2.63-2.66(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，7.19(d，2H)，7.72(d，2H)，7.72(d，2H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)，8.24(d，2H)，10.80(s，1H)，10.10(s，1H)实施例536-{4-[N’-(2-甲氧基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率78％，熔点180-183℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.85(s，3H)，6.97-7.00(m，1H)，7.06(d，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.66(d，2H)，7.87(d，1H)，8.25(s，1H)，10.61(s，1H)，10.75(s，1H)实施例546-{4-[N’-(2-羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率90％，熔点265-268℃。
30 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.62-2.68(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.01(d，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.60(d，2H)，7.69(d，1H)，8.20(s，1H)，10.37(s，1H)，10.64(s，1H)，10.76(s，1H)实施例556-{4-[N’-(4-甲氧基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率82％，熔点172-174℃。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.19(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.79(s，3H)，6.98(d，2H)，7.07(d，2H)，7.61(d，2H)，7.66(s，2H)，7.87(s，1H)，10.43(s，1H)，10.75(s，1H)实施例562，6-二羟基-3-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-苯甲酸收率51％，熔点215-218℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，6.24(d，1H)，6.99(d，2H)，7.63(d，2H)，7.65(d，1H)，8.16(s，1H)，10.00(s，1H)，10.71(s，1H)，10.90(s，1H)实施例576-{4-[N，-(2-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率93％，熔点210-213℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(d，3H)，2.20(d，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，3.81(s，1H)6.82(t，1H)，6.93(d，1H)，7.02(d，2H)，7.22(d，1H)，7.69(d，2H)，8.21(s，1H)，9.88(s，1H)，10.64(s，1H)，10.77(s，1H)实施例586-{4-[N，-(2-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率77％，熔点250-253。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.63-2.70(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，7.14(d，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.70(d，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.99(d，1H)，8.17(s，1H)，8.30(s，1H)，10.79(s，1H)，11.11(s，1H)实施例596-{4-[N，-(2，6-二硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率20％，熔点216-218℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.20(d，1H)，2.63-2.70(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，6.96(d，2H)，7.68-7.74(m，3H)，8.11(s，1H)，8.22(d，2H)，10.81(s，1H)，11.29(s，1H)实施例604-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基甲基}-苄腈收率85％，熔点246-248℃。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.63-2.67(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，7.16(d，2H)，7.70(d，2H)，7.82(d，2H)，7.84(d，2H)，7.93(d，2H)，10.79(s，1H)，10.97(s，1H)
实施例616-{4-[N’-(4-羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率86％，熔点258-261℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，6.79(d，2H)，7.04(d，2H)，7.48(d，2H)，7.65(d，2H)，7.82(s，1H)，9.66(s，1H)，10.33(s，1H)，10.73(s，1H)实施例626-{4-[N’-(3-羟基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率80％，熔点267-270℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.20(d，1H)，2.61-2.67(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，6.71-6.73(dd，1H)，7.04-7.12(m，4H)，7.18-7.21(m，1H)，7.68(d，2H)，7.82(s，1H)，9.46(s，1H)，10.54(s，1H)，10.76(s，1H)实施例636-{4-[N’-(4-羟基-3-硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率21％，熔点230-233℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19(d，1H)，2.62-2.69(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，7.09(d，2H)，7.16(d，1H)，7.67(d，2H)，7.88(s，1H)，7.89-7.91(dd，1H)，8.11(d，1H)，10.64(s，1H)，10.76(s，1H)，11.00(s，1H)实施例644-(2，4-二羟基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基}-丁酸收率26％，熔点299-302℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.19(d，1H)，2.49-2.51(t，2H)，2.64-2.67(m，1H)，3.03-3.05(t，2H)，3.28-3.31(m，1H)，6.29(d，1H)，6.33-6.35(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.32(d，1H)，7.72(d，2H)，9.71(s，1H)，9.79(s，1H)，10.78(s，1H)，12.00(s，1H)，12.77(s，1H)实施例656-{4-[N’-(2，4-二硝基-亚苄基)-肼基]-苯基}-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率50％，熔点278-280℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(d，3H)，2.21(d，1H)，2.64-2.70(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，7.22(d，2H)，7.75(d，2H)，8.37(s，1H)，8.43(d，1H)，8.44(d，1H)，8.74(d，1H)，10.84(s，1H)，11.62(s，1H)实施例665-(2，4-二羟基-苯基)-5-{[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-亚肼基}-戊酸收率39％，熔点235-240℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.04-1.08(m，5H)，1.72-1.74(m，2H)，2.22(d，1H)，2.64-2.67(m，1H)，2.80-2.82(m，2H)，3.30-3.36(m，1H).6.29(d，1H)，6.32-6.35(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.41(d，1H)，7.72(d，2H)，9.77(s，1H)，9.71(s，1H)，10.78(s，1H)，12.00(s，1H)，12 88(s，1H)实施例676-(4-{N’-[1-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基-苯基)-亚乙基]-肼基}-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮收率46％，熔点251-254℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(d，3H)，2.19(d，1H)，2.21(s，3H)，2.61-2.65(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.83(s，3H)，7.06(d，2H)，7.08(d，2H)，7.28(d，2H)，7.63(d，1H)，9.49(s，1H)，10.55(s，1H)，10.75(s，1H)
权利要求
1.式(I)的化合物及其药物可接受的盐和酯 其中，R1至R4是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、羧烷基、羟烷基或卤代烷基，或R2和R3形成5-7个碳原子的环，R5至R9是氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基或三氟甲基，其中，上述定义的各芳基残基—其自身或作为其它基团的一部分—可以被取代，前提是a)当R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氢且R4是甲基时，R7不是氢或甲氧基，以及b)当R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氢且R4是甲基时，R9不是羟基。
2.权利要求1的化合物，其中R5至R9独立地是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷氨基、C6-10芳氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基磺酰基、亚磺酰氨基或三氟甲基。
3.权利要求2的化合物，其中R5至R9独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基。
4.权利要求3的化合物，其中R5是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或硝基。
5.权利要求4的化合物，其中R5是羟基或硝基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1至R4独立地是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6羧烷基、C1-6羟烷基或C1-6卤代烷基，或R2和R3形成苯环。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R1至R3独立地是氢或C1-6烷基。
8.用作药物的式(I)化合物及其药物可接受的盐和酯，其中R1、R2、R3、R5、R6、R8和R9是氢、R4是甲基且R7是氢或甲氧基，或其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8是氢、R4是甲基且R9是羟基。
9.药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
10.用于治疗充血性心力衰竭的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)的治疗活性化合物及其药物可接受的盐和酯，其中R
文档编号A61P9/04GK1418196SQ01806530
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月12日 优先权日2000年3月13日
发明者J·皮斯蒂宁, A·皮普里, A·卢伊罗, P·诺勒, R·贝克斯特伦, K·伦贝里, H·哈伊卡拉, J·莱维约基, P·卡黑宁, J·凯沃拉 申请人:奥赖恩公司