专利名称：直接压片配方和方法
技术领域：
本发明涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％大于10μm。
术语“其中至少60％、优选80％且最优选90％”指的是至少60％、优选至少80％且最优选至少90％。
术语“其中至少至少25％、优选35％且最优选45％”指的是至少25％、优选至少35％且最优选至少45％。
本发明特别涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm。
在第二个实施方案(b)中，本发明涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg，优选0.01至0.03mm/mg。
上述第一个和第二个实施方案(a)和(b)的组合提供了具有良好压实特性的压制片剂，优选直接压片片剂。
因此，本发明还涉及压制片剂，优选直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％小于250μm或优选地为10至250μm，和 ii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg优选地，其中 i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm，和 ii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg。
在第三个实施方案中，本发明涉及压制片剂，优选直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％小于250μm，优选地为10至250μm， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，和 iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。
本发明优选地涉及压制片剂，最优选地涉及直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，和 iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。
本发明优选地涉及压制片剂，最优选地涉及直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％，和 iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。
本发明优选地涉及压制片剂，最优选地涉及直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中 i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％，和 iii)片剂厚度与片重的比为0.01至0.03mm/mg。
在一个非常优选的方面，上述的三种实施方案、即压制片剂和直接压片片剂含有本文所述的组合物，如包含下列成分的药物组合物 (a)以干重为基础，20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237； (b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂； (c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂； (d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。
DPPIV颗粒、尤其是LAF237颗粒优选地包含大于70％的DPPIV抑制剂，最优选地包含大于90％或95％的DPPIV抑制剂，甚至更优选地包含大于98％的DPPIV抑制剂。
LAF237颗粒优选地包含大于70％的LAF237，最优选地包含大于90％或95％的DPPIV抑制剂，甚至更优选地包含大于98％的LAF237。
已经发现，所选择的DPPIV抑制剂、尤其是LAF237的粒度分布对于提供最好的片剂压实而言是特别重要的。
在另一个优选的实施方案中，所选择的赋形剂(b)、(c)和/或(d)的粒度分布与DPP-IV抑制剂颗粒、优选LAF237颗粒的粒度分布相似。
术语“相似”指的是片剂中赋形剂的粒度分布为5至400μm，或10至300μm，优选地为10至250μm。
具有适当粒度分布的优选赋形剂可以选自例如Handbook ofPharmaceutical Excipients(第4版)，Raymond C Rowe编辑-出版商Science and Practice。
药物的粒度、例如LAF237的粒度通过结晶、干燥和/或碾磨/筛分(在下面描述了非限制性地实例)来控制。还可以用滚压和碾磨/筛分来对粒度进行粉碎。如何产生恰当的粒度是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在“Pharmaceutical dosage forms第2卷，第2版，编辑H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(第3章SIZE REDUCTION)”中有描述。
已经对多种粒度进行了研究并且已经发现本文所述的特定粒度范围为直接压片提供了出乎意料的好结果。
通过分析筛分进行的粒度分布评估粒度分布是用筛析、光子相关光谱法或激光衍射(国际标准ISO 13320-1)或电子传感区(electronic sensingzone)、光阻塞(light obstruction)、沉降或显微镜法来测量的，这些方法都是本领域技术人员众所周知的方法。筛分是按照粒度分布对粉末进行分类的最古老的方法之一。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在分析化学教科书中或者在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-第786章-(The United StatesPharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD))中有描述。所用的技术例如在Pharmaceutical dosage forms第2卷，第2版，编辑H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz中有描述。其还提及了(第187页)其它方法电子传感区、光阻塞、空气渗透、在气体或液体中沉降。
在粒度的空气喷射筛分测量中，将空气通过筛从旋转的狭缝中向上吸，从而使得筛上的物质被流化。同时，向筛的底部施加负压以将细颗粒去除到收集装置中。粒度分析和平均粒度测定是通过连续用单个筛从粒度分布的小粒度端除去颗粒来进行的。关于其细节，还可参见“Particle SizeMeasurement”，第5版，第178页，第1卷；T.Allen，Chapman & Hall，London，UK，1997。因此，对于本领域技术人员而言，该类粒度测量是常规特性。
可以用本领域技术人员众所周知的干燥失重法或Karl-Fischer法来测量片剂的水含量(例如可以通过用热分析法(thermogrametry)进行的干燥失重来测量水含量)。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在任何分析化学教科书(J.A.Dean，Analytical Chemistry Handbook，第19节，McGraw-Hill，纽约，1995)中或在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)(2004-USP-第921章)中有描述。
片剂厚度可使用尺、游标卡尺、螺旋测微计(screw gauge)或用于测量大小的任何电子方法来进行测量。片剂厚度用mm表示，用其除以以mg为单位的片重，得到所述的比。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在任何分析化学教科书中或在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)中有描述。
本发明特别提供了能在5至15分钟内分散在水中从而提供一种分散物的压制片剂或直接压片片剂，所述的分散物根据本文所定义的英国药典关于可分散片剂的试验能通过网孔为710μm的筛分筛。
本发明的以及可迅速分散在水中的片剂具有另外的优点，其在分散时间和分散品质(即通过710μm筛)方面符合英国药典(B.P.)关于可分散片剂的试验。
本发明的片剂的分散时间优选小于15分钟，更优选小于12分钟，最优选小于10分钟。
本发明片剂的另一个优点在于因为形成较细的分散物，所以该片剂将具有更低的溶出时间，因此药物可以快得多地被吸收到血流中。此外用本发明的片剂所获得的快的分散时间和较细的分散物对于可吞咽的片剂而言也是有利的。因此，本发明的片剂既可以用于分散在水中，也可以用于直接吞咽。本发明的用于膨胀的那些片剂优选地被包薄膜衣以有助于吞咽。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种具有改善的溶出速度(药物溶出度)的压制片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，即DPPIV颗粒，尤其是LAF237颗粒，其中片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％为10至250mm，并且其中 i)在0至10分钟之间，85至99.5％的活性成分被释放，和 ii)在10至15分钟之间，90至99.5％的活性成分被释放， 优选地，其中 i)在0至10分钟之间，88至99.5％的活性成分被释放，和 ii)在10至15分钟之间，95至99.5％的活性成分被释放， 或者优选地 i)在0至10分钟之间，89至94％的活性成分被释放，和 ii)在10至15分钟之间，96至99％的活性成分被释放。
用于测量药物溶出度(释放百分比)的浆法使用1000ml 0.01N HCl。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在任何分析化学教科书中或在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)公开物USP-NF(2004-第711章)中有描述。
本发明还提供了一种制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法，其中 i)片剂中的包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒至少60％、优选80％且最优选90％具有10至250μm的粒度分布， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，和 iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm 其包括 (a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分 (i)以干重为基础，5-60％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；和 (ii)至少一种选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂， 形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和 (b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
上述方法优选地包括 (a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分 (i)以干重为基础，5-60％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237； (ii)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂； (iii)以干重为基础，0-20％重量的可药用的崩解剂；和 (iv)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂， 形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和 (b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
所述方法最优选地包括 (a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分 (i)以干重为基础，25-35％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237； (ii)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂； (iii)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和 (iv)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂， 形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和 (b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
步骤(a)中所用的混合的组合物优选地选自本文所述的优选配方。
优选的DPP-IV抑制剂是LAF237，优选的稀释剂是微晶纤维素或乳糖或优选地是微晶纤维素和乳糖的组合，优选的崩解剂是淀粉羟乙酸钠，优选的润滑剂是硬脂酸镁。
在一个最优选的实施方案中，所述方法包括 (a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分 (i)以干重为基础，20-35％或优选25-30％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237； (ii)以干重为基础，25-70％重量或优选35-50％重量的可药用的微晶纤维素，如Avicel PH 102； (iii)以干重为基础，5-40％重量或优选18-35％重量的可药用的乳糖； (iv)以干重为基础，0-10％重量或优选1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和 (v)以干重为基础，0.25-6％重量或优选0.5-4％重量的可药用的硬脂酸镁， 形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和 (b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
本发明还提供了一种制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法，其包括 (a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分 (i)以干重为基础，30-32％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237； (ii)以干重为基础，40-45％重量的可药用的微晶纤维素(Avicel PH102)； (iii)以干重为基础，20-25％重量的可药用的乳糖； (iv)以干重为基础，1.5-2％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和 (v)以干重为基础，0.1-2％重量的硬脂酸镁， 形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和 (b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
本发明还提供了一种制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法，其包括 (a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分 (i)以干重为基础，23-28％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237； (ii)以干重为基础，45-50％重量的可药用的微晶纤维素(Avicel PH102)； (iii)以干重为基础，20-25％重量的可药用的乳糖； (iv)以干重为基础，1.5-2％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和 (v)以干重为基础，0.1-2％重量的硬脂酸镁， 形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和 (b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
在压制步骤(b)之前，优选地对该配方实施筛分步骤以进行基本的除团块(delumping)，即除去任何结块/饼状物。
在另一个实施方案中，本发明包括包含上述药物组合物的胶囊剂，并且优选地其中 i)胶囊中的包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒至少60％、优选80％且最优选90％具有10至500μm的粒度分布， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％。
更优选地，包含上述药物组合物的胶囊剂，并且优选地其中 i)胶囊中的包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒至少60％、优选80％且最优选90％具有10至250μm的粒度分布， ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％。
采用常规的压片机或类似的机器将终产品制备成片剂、胶囊剂等形式。
最优选地，用于本文所述的配方、压制片剂或方法的DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺和任选地其各自的可药用盐。
DPP-IV抑制剂最优选地为1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈(LAF237或vildagliptin)。
另一方面，本发明涉及本文所述的配方、胶囊剂、片剂、压制片剂、直接压片片剂用于治疗病症如非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢异常(impairedglucose metabolism)、IGT(葡萄糖耐量异常)、神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的用途、用于调控高脂血症的用途、用于调控与高脂血症有关的病症的用途或用于降低VLDL、LDL和Lp(a)水平的用途、用于治疗心血管疾病或肾疾病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中层增厚(hypertrophic medial thickening)、肠系膜脉管系统(mesenteric vasculature)肥大、肾小球膜肥大、神经变性障碍和认知障碍的用途、用于产生镇静或抗焦虑作用的用途、用于减少手术后分解代谢改变和对应激的激素响应的用途、用于降低心肌梗死后的死亡率和发病率的用途、用于治疗可由GLP-1和/或GLP-2水平介导的与上述作用有关的病症的用途。
在本文所提及的公开物和专利申请的各种情况中，特别将化合物权利要求、实施例的终产物、终产物的主题、分析和测量方法(例如USP文件)、获得恰当粒度的方法、药物制剂、赋形剂和权利要求在此引入本申请中作为参考。
具体实施例方式 用以下实施例对本发明进行进一步说明 实施例1 为了制备25mg大小的片剂(直接压片片剂)，用相当于以下量/单位的量制备7kg的批量将每单位25mg的化合物1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈与35.1mg微晶纤维素、17.5mg无水乳糖和1.6mg淀粉羟乙酸钠混合。将各成分在市售箱式混合器中一起进行预混合，然后通过500μm或850μm的筛进行筛分。将该混合物再次在箱式混合器中进行混合，然后加入必需量的硬脂酸镁，使得每个25mg的片剂具有0.8mg硬脂酸镁。各步中的混合均在约150-450转下进行，以确保混合物的均匀性。在箱式混合器中再次进行混合后，可以用常规压片机将混合物进行压片。对于25mg的片剂而言单个片重为80mg。含有50mg活性成分的片剂重160mg，含有100mg活性成分的片剂重320mg。该混合物是具有优良可压性可被压制成所需片剂大小的粉末。
实施例2 可以应用上面实施例1中所述的相同方法来制备下述的优选的50mg片剂(直接压片的)。
组分 每单位的组成 每批的量(mg) (kg) LAF 237药物 50.00 65.0 微晶纤维素，PH102(Ph.Eur.，NF)95.68 124.38 无水乳糖DT(USP，Ph.Eur.) 47.82 62.17 淀粉羟乙酸钠(USP，Ph.Eur.)4.005.2 硬脂酸镁(Ph.Eur，NF) 2.503.25 每片或每批的总重量200.0 260.0 实施例3 可以如下所述对根据以上描述和实施例制备的片剂进行试验。
片剂评价方法 1.平均片重。在分析天平上对20片片剂进行称重并计算平均片重。
2.片剂破碎强度(kilo bond-kp)。用Schleuniger破碎强度检测器对5片片剂逐一进行试验并计算平均破碎强度。
3.脆碎度(损失百分比)。将准确称重的10片片剂用Roche Friabilator进行10分钟脆碎度试验。将这些片剂除尘，重新称重，以初始重量的百分比形式计算由于破碎而导致的重量损失。
4.崩解时间DT(在英国药典，1988，第II卷，第895页-BP 1988中定义的用于可分散片剂的试验)。根据上面所定义的用于可分散片剂的BP试验对6片片剂进行试验(无圆盘)。其使用温度为19-21℃的水。
5.分散品质。根据BP关于可分散片剂的分散试验均匀性(BP 1988第II卷第895页)，将两片片剂放到100ml 19-21℃的水中并使之分散。
颗粒评价方法 1.干燥失重(LOD)。可以用设定在90℃的Computrac水分分析器对3-4g样品测定颗粒的残余水分含量(LOD)，所述的水分分析器根据生产商的方法进行操作。
2.重量中间直径(Weight Median Diameter，WMD)。将10g颗粒样品在适宜的脉冲和筛分振幅下在Allen Bradley声波筛分机中按照生产商的使用说明筛分2分钟。使用300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、53μm和40μm的筛。用计算机程序由筛下物尺度分布累积百分比计算WMD。
实施例4 改善的生产坚固性 在Carver压片机上用不同的配方以及LAF 237与不同赋形剂例如微晶纤维素(Avicel PH102)的二元混合物进行初步可压实性(compactibility)评价。
数据证明用增加的压力(压制力)进行压制时，我们所要求保护的组合物在片剂强度方面表现出大量有用的增加。特别是例如LAF237和Avicel的混合物在片剂强度方面表现出大量有用的增加。这些结果表明从可压实性方面来看，微晶纤维素例如Avicel将是优选的与LAF237组合的赋形剂。随着压力(压制力)增加，我们所要求保护的配方和所选择的范围在片剂强度方面表现出大量有用的增加。
在仪器Korsch单冲压片机(single station press)上用位于上下冲上的压力和位移传感器来进行可压实性研究(D.Becker，个人通信(personalcommunication))。
这些数据清楚地表明除非用足够的具有极佳可压实性的填充剂进行稀释，否则LAF237片剂很可能具有极差的片剂硬度/破碎强度。我们所要求保护的配方和所选择的范围特别适于提供所需的可压实性。在此方面，微晶纤维素例如Avicel是良好的填充剂选择。
实施例5脆碎度 用Manesty Betapress在6种不同的设定下进行评价应变率设定为66-90rpm(63,000-86,000TPH)，力为7.5-15kN。对于250mg的片剂，这些试验使用9mm直径的平面斜边(Flat-faced Beveled-edge)(FFBE)工具，对于310mg的片剂，使用10mm直径的平面斜边工具(根据供试片剂的重量，使用其它直径)。对总片重进行选择从而使得9和10mm FFBE片剂均含有100mg LAF237并具有相同的片剂厚度。所测量的结果有脆碎度、压制性质、应变率性质和重量差异。用由该研究获得的研究设计和脆碎度结果确定影响硬度结果的变量(配方中的粒度分布、片重、片剂厚度和重量、片剂中的水含量等)。
实施例6机械应力(粒度分布) 可以通过机械应力由任意形式的vildagliptin例如无定型vildagliptin来产生具有所需粒度范围的材料。该应力可以通过冲击、剪切或压缩来调控。在大多数可商购获得的研磨设备中均存在这些原理的组合。对于vildagliptin而言，优选地使用机械冲击磨或气流磨。最优选的机械冲击磨可以配有不同种类的搅拌器、筛、衬垫或针板(pin plate)。对于本发明的方法而言，优选地使用具有板式搅拌器和5＊2.5cm狭缝筛的冲击磨。冲击速度应在20至100m/s(圆周速度)之间变化以适应批间差异。在本发明的情况中，所用的搅拌器的圆周速度为约40-50m/s。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含
(a)以干重为基础，5-60％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；
(b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；
(c)以干重为基础，0-20％重量的可药用的崩解剂；和任选地
(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，20-40％、优选20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；
(b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；
(c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和任选地
(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；
(b)以干重为基础，62-78％重量的可药用的稀释剂；
(c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和任选地
(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，22-28％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂。
5.根据权利要求1至2中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，30-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，和
(b)以干重为基础，58-72％重量的可药用的稀释剂。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其包含
i)一种或两种选自微晶纤维素和乳糖的稀释剂
ii)两种稀释剂微晶纤维素和乳糖，
iii)以干重为基础，25-70％、优选35-55％重量的可药用的微晶纤维素，或
iv)以干重为基础，25-70％、优选35-55％重量的可药用的微晶纤维素和以干重为基础，5-40％、优选18-35％重量的乳糖。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其包含
(c)以干重为基础，1-6％重量的可药用的崩解剂，和/或
(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。
8.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，20-35％重量的DPP-IV抑制剂；
(b)以干重为基础，25-70％重量的可药用的微晶纤维素；
(c)以干重为基础，5-40％重量的可药用的乳糖；
(d)以干重为基础，0-10％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；
(e)以干重为基础，0.25-6％重量的硬脂酸镁。
9.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，25-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；
(b)以干重为基础，25-70％重量的可药用的微晶纤维素；
(c)以干重为基础，5-40％重量的可药用的乳糖；
(d)以干重为基础，0-10％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；
(e)以干重为基础，0.25-6％重量的硬脂酸镁。
10.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，30-35％、优选30-32％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；
(b)以干重为基础，35-50％、优选40-45％重量的可药用的微晶纤维素；
(c)以干重为基础，18-35％、优选20-25％重量的可药用的乳糖；
(d)以干重为基础，1-4％、优选1.5-2.5％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和
(e)以干重为基础，0.5-4％、优选0.1-2％重量的硬脂酸镁。
11.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，20-35％、优选22-28％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；
(b)以干重为基础，35-55％重量的可药用的微晶纤维素；
(c)以干重为基础，18-35％重量的可药用的乳糖；
(d)以干重为基础，1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和
(e)以干重为基础，0.5-4％重量的硬脂酸镁。
12.根据权利要求1至5中任意一项所述的组合物，其包含
(a)以干重为基础，约22％至约28％重量的DPP-IV抑制剂或式(I)的DPP-IV抑制剂；
(b)以干重为基础，约45％至约50％重量的可药用的微晶纤维素；
(c)以干重为基础，约20％至约25％重量的可药用的乳糖；
(d)以干重为基础，约1.5％至约2.5％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和
(e)以干重为基础，约0.1％至约2％重量的硬脂酸镁。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地其各自的可药用盐。
14.根据权利要求1至12中任意一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。
15.一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中片剂中的粒度分布至少60％小于250μm。
16.一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg，优选地为0.01至0.03mm/mg。
17.一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中
i)片剂中的粒度分布至少60％小于250μm，优选地为10至250μm，且
ii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg。
18.一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中
i)片剂中的粒度分布至少60％小于250μm，优选地为10至250μm，
ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，且
iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。
19.根据权利要求15至18中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中的粒度分布为50至150μm。
20.根据权利要求15至19中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％。
21.根据权利要求15至20中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂厚度与片重的比为0.01至0.03mm/mg。
22.根据权利要求15至21中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中的粒度分布至少60％或至少80％为10至250μm。
23.根据权利要求15至21中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中的粒度分布至少25％或至少35％为50至150μm。
24.根据权利要求15至23中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂包含权利要求1至14中任意一项所述的组合物。
25.根据权利要求15至24中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中
i)在0至10分钟之间，85至99.5％的活性成分被释放，和
ii)在10至15分钟之间，90至99.5％的活性成分被释放。
26.根据权利要求15至24中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中药用赋形剂的粒度分布为5至400μm。
27.根据权利要求15至26中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地其各自的可药用盐。
28.根据权利要求15至26中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中DPP-IV抑制剂是N-(取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。
29.根据权利要求15至28中任意一项所述的药用压制片剂，其是直接压片片剂。
30.权利要求1至14中任意一项所述的组合物的固体剂型。
31.根据权利要求30所述的固体剂型，其是片剂。
32.根据权利要求30所述的固体剂型，其是胶囊剂。
33.权利要求1至14中任意一项所述的组合物的固体剂型，其是压制片剂，优选地是直接压片片剂。
34.制备单位剂型形式的权利要求15至29中任意一项所述的直接压片片剂的方法，其包括
(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分
(i)以干重为基础，6-60％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；和
(ii)至少一种选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和
(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
35.制备单位剂型形式的权利要求15至29中任意一项所述的直接压片片剂的方法，其包括
(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分
(i)以干重为基础，25-35％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；
(ii)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；
(iii)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和
(iv)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂，形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和
(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中混合的配方包含
(i)以干重为基础，20-35％或优选25-30％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；
(ii)以干重为基础，25-70％重量或优选35-50％重量的可药用的微晶纤维素，如Avicel PH 102；
(iii)以干重为基础，5-40％重量或优选18-35％重量的可药用的乳糖；
(iv)以干重为基础，0-10％重量或优选1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和
(v)以干重为基础，0.25-6％重量或优选0.5-4％重量的可药用的硬脂酸镁。
37.根据权利要求34所述的方法，其中步骤(a)中所用的混合的组合物选自权利要求1至14的组合物。
38.根据权利要求34至37中任意一项所述的方法，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地其各自的可药用盐。
39.根据权利要求34至37中任意一项所述的方法，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。
40.一种药物组合物，其包含
(a)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，
(b)可药用的稀释剂，
其中在单位剂型中，DPP-IV抑制剂以干重为基础的重量与片剂的稀释剂重量的比为0.5至0.25，优选地为0.4至0.28。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中稀释剂选自微晶纤维素和乳糖。
42.根据权利要求40或权利要求41所述的组合物，其中至少一种稀释剂是微晶纤维素，并且其中在单位剂型中，DPP-IV抑制剂以干重为基础的重量与片剂的微晶纤维素重量的比为2至0.333，优选地为1至0.333，最优选地为0.7至0.333。
43.根据权利要求42或权利要求40所述的组合物，除了微晶纤维素外其还包含乳糖作为稀释剂。
44.根据权利要求40至43所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地其各自的可药用盐。
45.根据权利要求40至43中任意一项所述的组合物，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。
46.根据权利要求1至33或40至45中任意一项所述的组合物，其包含20至120mg、优选25至100mg 1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用的酸加成盐。
47.根据权利要求40至46中任意一项所述的组合物，其还包含
(c)以干重为基础，0-20％重量的可药用的崩解剂；
(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。
48.根据权利要求40至47中任意一项所述的组合物，其还包含
(c)以干重为基础，1-6％重量的可药用的崩解剂；
(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。
49.根据权利要求40至48中任意一项所述的组合物，其还包含
(c)以干重为基础，1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和
(d)以干重为基础，0.5-4％重量的硬脂酸镁。
50.根据权利要求15至29中任意一项所述的药用压制片剂，其包含权利要求40至49的组合物。
52.根据权利要求40至48中任意一项所述的组合物，其是片剂。
53.根据权利要求40至48中任意一项所述的组合物，其是胶囊剂。
54.一种药用压制片剂，优选直接压片片剂，其包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂。
55.根据权利要求54所述的药用压制片剂，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地其各自的可药用盐。
全文摘要
本发明涉及直接压片配方和方法。具体而言，本发明涉及片剂，尤其是通过将二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、新的药物配方(formulation)以及能被直接压制成片剂的包含DPP-IV抑制剂配方的新的压片粉末。本发明还涉及制备片剂的方法，该方法将活性成分与特定赋形剂混合成新的配方，然后将该配方直接压制成直接压片片剂。
文档编号A61K45/08GK101618216SQ200910164779
公开日2010年1月6日 申请日期2005年1月17日 优先权日2004年1月20日
发明者J·科瓦尔斯基, L·J·帕蒂尔本, A·P·帕特尔 申请人:诺瓦提斯公司