专利名称：含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有促黄体生成素释放激素受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性 腺激素作用、抑制性腺分泌留类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物 及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用 途。
背景技术：
促黄体生成素释放激素(下文可简称为LHRH)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它 的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育 和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。 LHRH的一级结构如下p-Glu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾 病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药 后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗 效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。目前所开发的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在 生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了 LHRH拮抗剂在临床上的 应用。另外，与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。目前上市的LHRH 拮抗剂药物都是非口服途径给药。因此，仍然希望能够提供具有新颖结构的有效的LHRH拮抗剂。
发明内容
本发明的目的是提供具有新颖结构的有效的LHRH拮抗剂。本发明人经研究现已 发现一种十肽衍生物，其为以下式(I)化合物R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)或其立体异构体或其无生理毒性的盐，不仅具有良好的LHRH拮抗活性、较长的体 内作用时间以及较低的组胺释放副作用，部分化合物甚至还具有口服活性。因此式(I)十 肽衍生物或其立体异构体可作为药物用于前列腺癌、子宫内膜癌、避孕以及其它性激素依 赖相关疾病治疗的用途。为此，本发明的另一目的是提供所述式(I)化合物的用途，以及所 述式(I)化合物的制备方法。为此，本发明第一方面提供式(I)化合物R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
权利要求
式(I)化合物R Xaa3 Ser Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Pro D Ala B式(I)或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，其中，Z选自H、R1R2N (CR3R4)t C(O) 、R1C(O) 、R2O NR1 C(O) 、R1 、R1OS(O2) ；其中，R1、R2、R3和R4相互独立地可分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基等的取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2 C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷胺基，取代或未取代的C2 C30直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2 C30直链或者支链烯基或者炔基硫基，取代或未取代的C2 C30直链或者支链烯基或者炔基胺基，环烷基或环链烯基(CH2)n ，芳基(CH2)n ，杂环基(CH2)n ，例如C3 C8环烷基或环链烯基(CH2)n ，C3 C8杂环烷基或环链烯基(CH2)n ，芳基(CH2)n ，杂环基(CH2)n 或Y；其中，羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基可以是一个或p个分别独立地连接在R1、R2、R3和R4的任何一个碳原子上，t、n和p可分别独立为0 6的整数例如为0，1，2，3，4，或5；杂环烷基为其环结构中含1 5个(优选1 3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1 C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1 C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1 5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；Y选自以下结构(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)每个m独立地0 6的整数，例如为0，1，2，3，或4；X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基卤素(例如氯、氟、溴、碘)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、Ac 、NH2CO 、NTA 、CAM 、NDN 、CEC 、庚酰基、月桂基、棕榈基、丁酰基、烟酰基、壬酰基、哌啶基、吗啉基；B选自NH2、 OH、 NR19R20、 NHNR19R20；其中R19和R20相互独立地选自H ，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2 C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷胺基，环烷基或环链烯基(CH2)q ，芳基(CH2)q ，杂环基(CH2)q ，或Y，例如C3 C8环烷基或环链烯基(CH2)q ，C3 C8杂环烷基或环链烯基(CH2)q ，芳基(CH2)q ，杂环基(CH2)q ，或Y，每个q独立地0 6的整数，例如为0，1，2，3，或4；其中，杂环烷基为其环结构中含1 5个(优选1 3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1 C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1 C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1 5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；Xaa3为D Phe或D Pal；Xaa5、Xaa6和Xaa8各自独立地选自L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基 CO)、Aph(吗啉基 CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；或者Xaa5、Xaa6或Xaa8为以下结构其中，Q选自H、 NR21R22、 NHC(O)NR21R22、 C(O)NR21R22、 NH C(O)R23、R43O NR24 C(O) 、R25R26P(O) 、R27N(R28N)P(O) 、R29O(R30N)P(O) 、R31O(R32O)P(O) 、R33OS(O2) 、R34 或Y；W选自 COOH、 CONH2、 N(iPr)2、 NR35R36、 NHC(NR37)NR38R39、 NHC(O)NR40R41、 NH C(O)R42、或Q；r为0 6的整数，如0，1，2，3，4，5或6；R21 R43相互独立地选自H、HC(O) 、R1C(O) 、R1R2NC(O) ，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷基，取代或未取代的C2 C30直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1 C30直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n ，芳基(CH2)n ，杂环基(CH2)n ，或Y，例如C3 C30环烷基或环链烯基(CH2)n ，C3 C30杂环烷基或环链烯基(CH2)n ，芳基(CH2)n ，杂环基(CH2)n ；其中杂环烷基为其环结构中含1 5个(优选1 3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1 C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1 C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1 5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；Xaa7为Leu、Acc5或Acc6。F2009101655353C0000011.tif,F2009101655353C0000021.tif,F2009101655353C0000031.tif,F2009101655353C0000041.tif
2.权利要求1的式(I)化合物，其中所述的基团部分R具有以下构型
3.权利要求1的式(I)化合物R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B 式⑴或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
4.权利要求3的式(I)化合物 R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B 式⑴或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
5.权利要求3的式(I)化合物 R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B 式⑴或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
6.权利要求3的式(I)化合物 R-Xaa3-Ser-
7.权利要求3的式⑴化合物，其选自1、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6( 二乙基-Cbm) -Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH22、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(哌啶基-CO) -Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH23、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6(吗啉基-CO) -Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH24、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6( 二异丙基-Cbm) -Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH25、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6( 二丙基-Cbm) -Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH26、NHC-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6( 二丁基-Cbm) -Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2式⑴或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，
8.制备权利要求1至7任一项式(I)化合物的方法，其包括以下步骤a)以MBHA树脂为固相载体，B0P/DIEA为缩合剂，根据第一方面任一项所述式⑴化合 物的氨基酸序列，按Boc固相多肽合成操作法，制得R’ -Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro
9.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1 7任一项所述式(I) 化合物以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1 7任一项所述式(I)化合物在制备用于拮抗促黄体生成素释放激素 (LHRH)的药物中的用途。
11.权利要求1 7任一项所述式(I)化合物在制备用于拮抗促黄体生成素释放激素 (LHRH)受体的药物中的用途。
12.权利要求1 7任一项所述式(I)化合物在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素(例如黄体生成素(LH)和/或卵泡刺激素(FSH))的药物中的用途。
13.权利要求1 7任一项所述式(I)化合物在制备用于抑制性腺分泌留类激素(例 如雌激素、孕激素和/或睾酮)的药物中的用途。
14.权利要求1 7任一项所述式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防性激素相关 疾病(如性激素相关癌症，如前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌)或其它性激素依赖相关疾病 或症状的药物或者用于避孕的药物中的用途。
15.权利要求1 7任一项所述式(I)化合物在制备用于降低组胺释放、抗炎、或抗变 态反应的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂，具体涉及具有LHRH受体拮抗活性、抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的以下式(I)所示十肽衍生物R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B 式(I)，其中各符号如说明书中的定义。本发明还涉及所述式(I)化合物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK101987865SQ20091016553
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月29日 优先权日2009年7月29日
发明者刘克良, 周宁, 周文霞, 张永祥, 程军平, 高永清 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所