专利名称：高哌嗪乙酰肼类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的高哌嗪乙酰胼类衍生物，本发明还涉及制备所述高哌嗪乙 酰胼类衍生物的方法，所述高哌嗪乙酰胼类衍生物在制备用于治疗和/或预防肿瘤和/或 癌症的药物中的用途，以及包含所述高哌嗪乙酰胼类衍生物的药物组合物。
背景技术：
目前临床上治疗晚期癌症所使用的化学药物基本上对癌细胞都没有选择性，药物 的副作用给癌症患者的身心带来极大伤害。分子靶向治疗是选择性治疗肿瘤的一个新途 径，分子靶向药物为癌症患者的个性化治疗提供了可行性，优点在于既减少毒副作用，又延 长癌症患者的生命。文献报道(参见，例如W02006128173)哌嗪乙酰胼类杂环化合物是一类具有生物 活性的小分子化合物，它在癌细胞中能够选择性地诱使癌细胞死亡，这种化合物可以作为 潜在的抗肿瘤的分子靶向药物。但文献报道的化合物仅仅局限在哌嗪环取代的杂环化合物 上，还没有文献报道高哌嗪乙酰胼类化合物作为诱使癌细胞死亡的靶向药物。另一方面，含 氮杂环化合物高哌嗪是药物合成的重要中间体，在化学药物的结构修饰与结构改造中有着 极其重要的作用，如文献[Carl B. Ziegler,et al.，J.Med. Chem. 1990，33 (1)，142]所述，在 药物分子中，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高。但文献报道所含高哌嗪的有 机化合物并没有涉及与本发明有关的新颖化合物以及它们的可能用途。因此，在研究具有 抗癌活性的药物分子中，合成具有新颖结构的含高哌嗪的衍生物仍是本领域技术人员努力 研究的课题。
发明内容
本发明第一方面的目的是提供一类新颖的高哌嗪乙酰胼类衍生物。本发明第二方 面的目的是提供所述新颖的高哌嗪乙酰胼类衍生物的制备方法。本发明人令人惊奇地发 现，本发明提供的新颖的高哌嗪乙酰胼类衍生物具有有效的抗癌活性，本发明基于该发现 而得以完成本发明，因而，本发明第三方面的目的是提供所述新颖的高哌嗪乙酰胼类衍生 物在制药中的用途。此外，本发明第四方面提供包含本发明所述新颖的高哌嗪乙酰胼类衍 生物的药物组合物。概括地说，本发明第一方面提供式I或式II的化合物
权利要求
式I或式II的化合物其中n选自0、1、或2；X各自独立地选自H、OH、F、Cl、Br、I；A、B、C、D、和E各自独立地为碳原子或氮原子；以及R、R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C2 C6链烯基、C1 C6烷基、或C1 C6烷氧基，或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前体药物。F2009101655368C0000011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中 η选自0、1、或2 ；X各自独立地选自H、0Η、F、Cl、Br、I ； Α、B、C、D、和E各自独立地为碳原子；以及R、R1, R2, R3> R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C2-C6链烯基、C1-C6烷基、或 C1-C6烷氧基，或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前体药物。
3.根据权利要求1的化合物，其中 η选自0、1、或2 ；X各自独立地选自H、0Η、F、Cl、Br、I ； Α、B、C、D、和E各自独立地为碳原子；以及R、R1， R2、R3， R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烯丙基、2-丁烯基、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基，或其药学可接受的盐、溶 剂合物、立体异构体或前体药物。
4.根据权利要求1的化合物，其中 η为1 ；X各自独立地选自H、0Η、F、Cl、Br、I ； Α、B、C、D、和E各自独立地为碳原子；以及R、R1， R2、R3，R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烯丙基、2-丁烯基、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基，或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前体药物。
5.根据权利要求1的化合物，其选自以下化合物(4-苄基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_乙酰(3-烯丙基-2-羟基-亚甲基苯)胼；(4-苯基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_乙酰(2-羟基-亚甲基苯)胼；(4-苯乙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰(3，5- 二烯丙基-2-羟基-亚甲基苯)胼；(4-对甲苯磺酰基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-乙酰(3，5- 二氯-2-羟基-亚甲基 苯)胼；(4-苄基-6-羟基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_乙酰(2-羟基-亚甲基苯)胼； [6-氟-4-(4-甲基苯基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_乙酰(2-羟基-亚甲基苯) 胼；和[6-氟-4-对甲苯磺酰基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_乙酰(2-羟基-亚甲基苯) 胼，或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前体药物。
6.根据权利要求1的化合物，其为(4-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)_乙酰(3-烯 丙基-2-羟基-亚甲基苯)胼富马酸盐。
7.制备权利要求1至6任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤(1)在碱性条件下，使式
8.权利要求1至6任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症的药 物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述的肿瘤和/或癌症选自恶性肿瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前 列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血肿瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白 血病、B-细胞淋巴癌、T-细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌、夕卜 套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett' s氏淋巴癌；骨髓系统的造血肿瘤，包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合 征和前髓细胞性白血病；间质成因的肿瘤，包括但不限于纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘 瘤；以及其他肿瘤，包括但不限于黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum)、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
10.根据权利要求8的用途，其中所述的肿瘤和/或癌症选自恶性肿瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前 列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血肿瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白 血病、B-细胞淋巴癌、T-细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌,外套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett' s氏淋巴癌；和骨髓系统的造血肿瘤，包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合 征和前髓细胞性白血病。
11.根据权利要求8的用途，其中所述的肿瘤和/或癌症选自结肠癌、‘肾癌、肝癌、 肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头和颈癌、食管癌、胃癌、白血病、急性淋巴细胞白 血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴癌、T-细胞淋巴癌、急性和慢性髓细胞性白血 病、和前髓细胞性白血病。
12.根据权利要求8的用途，其中所述的肿瘤和/或癌症选自肝癌、肺癌(包括小细 胞肺癌、非小细胞肺癌)、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性和慢 性髓细胞性白血病、和前髓细胞性白血病。
13.根据权利要求8的用途，其中所述的肿瘤和/或癌症选自肝癌、肺癌(包括小细 胞肺癌、非小细胞肺癌)、白血病。
14.权利要求1至6任一项所述化合物在制备用于靶向治疗和/或预防肺癌、白血病和 肝癌的药物中的用途。
15.在有需要的受试者中治疗和/或预防肿瘤和/或癌症的方法，所述方法包括给所述 受试者施用治疗有效量的权利要求1至6任一项所述化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的肿瘤和/或癌症选自恶性肿瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前 列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血肿瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白 血病、B-细胞淋巴癌、T-细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌、夕卜 套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett' s氏淋巴癌；骨髓系统的造血肿瘤，包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合 征和前髓细胞性白血病；间质成因的肿瘤，包括但不限于纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘 瘤；以及其他肿瘤，包括但不限于黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum)、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
17.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至6任一项所述化合 物以及任选的药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物。
全文摘要
本发明涉及一类新颖的如式I或式II所示的高哌嗪乙酰肼类衍生物，式中各符号定义如说明书所述。本发明还涉及制备所述高哌嗪乙酰肼类衍生物的方法，所述高哌嗪乙酰肼类衍生物在制备用于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症的药物中的用途，包含所述高哌嗪乙酰肼类衍生物的药物组合物。本发明的高哌嗪乙酰肼类衍生物具有有效的抗肿瘤活性，并且特别是可用于靶向治疗和/或预防肺癌、白血病和肝癌。
文档编号A61P35/02GK101987835SQ20091016553
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月29日 优先权日2009年7月29日
发明者刘现军, 王丹丹, 谭孟群 申请人:深圳市湘雅生物医药研究院