专利名称：：Lh－rh肽类似物、其用途及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及LH-RH肽类似物、其用途及含有它们的药物组合物。LH-RH，或黄体生成素释放激素，是在下丘脑中产生的一种神经介质类激素，它刺激促性腺激素、LH(黄体生成素)和FSH(促卵泡激素)的分泌，其反过来调节女性卵巢和男性睾丸的内分泌和外分泌功能。它有如下的结构式12345678910pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2纵观来说(Karten和River，内分泌综述(Endoc.Rev.)，1986，7(1)，44-66)，LH-RH活性的合成方面的改进最先通过用乙酰胺直接与Pro9相连代替C-端甘氨酰胺的方法获得成功，后来又在6位导入D-Ala。两个独立的突破性进展产生的类似物均比LH-RH的活性强5倍多。所有有疗效的激动剂均由在6位进行更重要的改进而产生，即导入疏水的脂肪族或芳香族的D-氨基酸替代D-Ala，伴随或不伴随Pro9-N-乙酰胺修饰。在C-末端，用氟化酰胺或氮杂甘氨酰胺获得了一点改进。已经报道(Karten和River，1986，同上)用1Nal替代3位的Trp可产生具有LH-RH2倍效价的激动剂，但没有进一步在合成和治疗方面进行开发。现已发现，能提高一些激动剂生物活性的仅有的其它个别氨基酸修饰是在7位。这样，LH-RH本身的Leu7的N-甲基化并不能提高其效价，但是可提高一些6位带有特定D-氨基酸如D-Trp(Karten和River，1986，同上)的合成的有效激动剂的活性；而且，带电的且比亮氨酸大的L-氨基酸(Ser(Obut)、Asp(O-But)、Glu(O-But)、BocLys)可一定程度上增强[des-Gly10；Pro9-N-乙酰胺]-LH-RH的活性，但使6位修饰的激动剂的效价降低。(Karten和River，1986，同上)。就拮抗剂而言，除Pro9外其它所有位置上大量修饰及其之间的大量组合，在抑制内源性LH-RH活性方面取得了不同程度的成功。(Dutta，未来药品(DrugsoftheFuture)，1988，13(8)，761-787；Karten和River，内分泌综述，1986，7(1)，44-66)。例如，抗排卵肽是一种标准有效的LH-RH拮抗剂，其由1、2、3、5、6、8和10位的氨基酸发生改变得到。Leu7的N-甲基化引起效价降低，据报道在该位置仅有将Leu7替换成Trp7或Phe7这样的改变可提高效价(最高2倍)。现在已经发现用强疏水性氨基酸替换Leu7可提高LH-RH自身或已知的高效LH-RH类似物(激动剂或拮抗剂)的活性。特别地，已经发现用金刚烷基丙氨酸(Ada)或新戊基甘氨酸(Npg)替换Leu7提高了LH-RH自身的活性，且有可能获得与LH-RH受体有高亲和力的类似物。更特别地，本发明中[Npg7]-LH-RH类似物是高效的体内LH-RH激动剂/拮抗剂。所以，根据本发明的一方面，提供了与LH-RH受体有高亲和力的LH-RH肽类似物，其中含有7-20个碳原子的非芳香族疏水性氨基酸，如Ada7或优选地Npg7替换了Leu7。优选地，这些肽类似物及其药学可接受的盐有分子式(SEQIDNO1)A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z(I)其中--A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物如AcPro、ForPro、OH-Pro、Ac-OH-Pro、脱氢-Pro或Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被酰化的芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A2是价键；His；或芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A3是芳香族L-或D-氨基酸如Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、4Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸如Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、4Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；或碱性的L-或D-氨基酸如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--A6是Glu；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸如氮杂甘氨酸或氮杂丙氨酸；可在咪唑环上由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代的D-His；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸，如D-Ala、D-Abu、D-Aib、D-3Aib、D-Val、D-Nva、D-Leu、D-Ile、D-Tle、D-Nle、D-Hol、D-Npg、D-CPa、D-Cpa、D-Cba或D-Cha；芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-蒽基-Ala、D-菲基-Ala、D-二苯甲基-Ala、D-芴基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被一个(C1-C6)烷基或一个(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--HAA是含有7-20个碳原子的非芳香族疏水性氨基酸；--A7是碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg或HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--Z是GlyNH2；D-AlaNH2；azaGlyNH2；或-NHR2基，其中R2是可被羟基或一个或几个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基；在这些肽类似物中，HAA优选为Ada或Npg，它们可被(C1-C4)烷基N-α-取代，该烷基任选地被一个或几个氟原子取代，特别优选Npg。优选的一组肽类似物(1)及其药学可接受的盐包含下列分子式的肽(SEQIDNO6)A1-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z(I’)其中--A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物，如AcPro、ForPro、OH-Pro、Ac-OH-Pro、脱氢-Pro或Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被酰化的芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A2是价键；His；或芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A3是芳香族L-或D-氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；或碱性的L-或D-氨基酸如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸，如氮杂Gly或氮杂Ala；D-His，其可在咪唑环上由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸，如D-Ala、D-Abu、D-Aib、D-3Aib、D-Val、D-Nva、D-Leu、D-Ile、D-Tle、D-Nle、D-Hol、D-Npg、D-CPa、D-Cpa、D-Cba或D-Cha；芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-蒽基-Ala、D-菲基-Ala、D-二苯甲基-Ala、D-芴基-Ala、D-Bal、D-Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--Npg可被一个(C1-C4)烷基N-α-取代，其中烷基可被一个或几个氟原子取代。--A7是碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg或HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--Z是GlyNH2；D-AlaNH2；azaGlyNH2；或-NHR2基，其中R2是可被羟基或一个或几个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基；本说明书中，术语“(C1-C4)烷基”表示甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基，仲丁基和叔丁基。术语“(C1-C6)烷基”表示甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基，仲丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基和己基。术语“(C1-C8)烷基”表示甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基，仲丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、庚基和辛基。术语“(C1-C4)烷氧基”表示-OR基，其中R为(C1-C4)烷基。术语“(C2-C7)酰基”表示-COR基，其中R为(C1-C6)烷基。术语“(C3-C6)环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“糖基”表示D-或L-戊糖或己糖及其氨基衍生物。术语“LH-RH类似物”表示LH-RH序列中至少有一个氨基酸经修饰的肽。术语“非芳香族疏水性氨基酸”表示带有5-18，更优选为5-11个碳原子侧链(包括从β碳开始的)的线性、支链或环状氨基酸；合适的氨基酸的疏水性质可如下定义即与Leu相比，logP(P在正辛醇/水系统的分配系数)或Hansch疏水性常数π至少有0.5的正差。在本说明书和权利要求中，采用以下缩写Abu2-氨基丁酸Ac乙酰基ACha氨基环己基丙氨酸Aib2-氨基异丁酸3Aib3-氨基异丁酸Ala丙氨酸AlaNH2丙氨酰胺APhe对氨基苯丙氨酸Arg精氨酸Asp天冬氨酸azaAla氮杂丙氨酸azaGly氮杂甘氨酸azaGlyNH2氮杂甘氨酰胺Bal苯并噻吩丙氨酸Boc叔-丁氧基羰基Cba环丁基丙氨酸Cha环己基丙氨酸Cit瓜氨酸CPa环丙基丙氨酸Cpa环戊基丙氨酸Fmoc芴基甲氧羰基For甲酰基Glu谷氨酸Gly甘氨酸GlyNH2甘氨酰胺HArg高精氨酸HCit高瓜氨酸His组氨酸HLys；高赖氨酸Hol高亮氨酸Ile异亮氨酸IprLysNε-异丙基赖氨酸Leu亮氨酸Lys赖氨酸MeSerN-甲基丝氨酸Met蛋氨酸Nal3-(2-萘基)丙氨酸1-Nal3-(1-萘基)丙氨酸NEtN-乙酰胺NicLysNε-烟酰赖氨酸Nle正亮氨酸Npg新戊基甘氨酸Nva正缬氨酸OBut叔丁氧基OBzl苯甲酯Orn鸟氨酸Pal3-(3-吡啶基)丙氨酸pCIPhe3-(4-氯苯基)丙氨酸Pen青霉胺pGlu焦谷氨酸Phe苯丙氨酸Pro脯氨酸Qal3-(3-喹啉基)丙氨酸Sar肌氨酸Ser丝氨酸(S-Me)PenS-甲基-青霉胺(S-Et)PenS-乙基-青霉胺Thr苏氨酸Tle叔-亮氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸Val缬氨酸Ada金刚烷基丙氨酸HPhe高苯丙氨酸MeNpgN-甲基新戊基甘氨酸4-Pal3-(4-吡啶基)丙氨酸根据本发明，优选的一组具有LH-RH激动剂活性的肽类似物包括下列分子式的肽(SEQIDNO2)及其药学可接受的盐A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z(Ha)其中--A1是pGlu、Sar或AcSar；--A2是His；--A3是芳香族L-氨基酸如Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、4Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸如Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、4Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(oR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸，比如氮杂甘氨酸或氮杂丙氨酸；D-His，其可在咪唑环上由(C1-C6)烷基或(C1-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸，如D-Ala、D-Abu、D-Aib、D-3Aib、D-Val、D-Nva、D-Leu、D-Ile、D-Tle、D-Nle、D-Hol、D-Npg、D-CPa、D-Cpa、D-Cba或D-Cha；芳香族D-氨基酸如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-蒽基-Ala、D-菲基-Ala、D-二苯甲基-Ala、D-芴基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性的D-氨基酸，如D-Arg、D-HArg、D-Orn、D-Lys、D-HLys、D-Cit、D-HCit、D-APhe或D-ACha，其中D-Arg和D-HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，D-Orn、D-Lys、D-HLys、D-APhe和D-ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被Fmoc或Boc基N-取代；--HAA如(I)限定；--A7是碱性的L-氨基酸如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha；--Z是GlyNH2；azaGlyNH2；或-NHR2基，其中R2是可被羟基或一个或几个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基，或选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基；在这些肽类似物中，HAA优选为Ada或Npg，它们可被(C1-C4)烷基N-α-取代，该烷基任选地被一个或几个氟原子取代，特别优选为Npg。一组优选的肽类似物(IIa)包含下式的肽(SEQIDNO7)及其药学可接受的盐A1-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z(II’a)其中--A1是pGlu、Sar或AcSar；--A2是His；--A3是芳香族L-氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、，Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸，如氮杂甘氨酸或氮杂丙氨酸；D-His，其可在咪唑环上由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸，如D-Ala、D-Abu、D-Aib、D-3Aib、D-Val、D-Nva、D-Leu、D-Ile、D-Tle、D-Nle、D-Hol、D-Npg、D-CPa、D-Cpa、D-Cba或D-Cha；芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-蒽基-Ala、D-菲基-Ala、D-二苯甲基-Ala、D-芴基-Ala、D-Bal、D-Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Typ可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性的D-氨基酸，如D-Arg、D-HArg、D-Orn、D-Lys、D-HLys、D-Cit、D-HCit、D-APhe或D-ACha，其中D-Arg和D-HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，D-Orn、D-Lys、D-HLys、D-APhe和D-ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被Fmoc或Boc基N-取代；--Npg可被(C1-C4)烷基N-α-取代，其中烷基可被一个或几个氟原子取代。-A7是碱性的L-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或Acha；--Z是GlyNH2；azaGlyNH2；或-NHR2基，其中R2是可被一个羟基或一个或几个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基；具有LH-RH拮抗剂活性的根据本发明的另一组优选的肽类似物包括下列分子式的肽(SEQIDNO3)及其药学可接受的盐A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z(IIb)其中--A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物，如AcPro、ForPro、OH-Pro、Ac-OH-Pro、脱氢-Pro或Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被酰化的芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A2是价键；或芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A3是芳香族L-或D-氨基酸，如Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、4Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸，如Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal、4Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；或碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸，如D-Ala、D-Abu、D-Aib、D-3Aib、D-Val、D-Nva、D-Leu、D-Ile、D-Tle、D-Nle、D-Hol、D-Npg、D-CPa、D-Cpa、D-Cba或D-Cha；芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-HPhe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-蒽基-Ala、D-菲基-Ala、D-二苯甲基-Ala、D-芴基-Ala、D-Bal、D-Pal、D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性的L-或D-氨基酸如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--HAA如(I)限定；--A7是碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Om、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基，Fmoc或Boc基N-取代；--Z是GlyNH2或D-AlaNH2；在这些肽类似物中，HAA优选为Ada或Npg，它们可被(C1-C4)烷基N-α-取代，该烷基任选地被一个或几个氟原子取代，特别优选为Npg。一组优选的肽类似物(IIb)包含下列分子式的肽(SEQIDNO8)及其药学可接受的盐A1-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z(II′b)其中--A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物如AcPro，ForPro，OH-Pro，Ac-OH-Pro，脱氢-Pro或Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被酰化的芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal、或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A2是价键；或芳香族D-氨基酸如D-Phe、D-Tyr、D-Typ、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-Bal、D-Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A3是芳香族L-或D-氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)，Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、二苯基-Ala、Bal、Pal或Qal，其中Phe和Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；或碱性的L-或D-氨基酸如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)其中R1是糖基；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸，如D-Ala、D-Abu、D-Aib、D-3Aib、D-Val、D-Nva、D-Leu、D-Ile、D-Tle、D-Nle、D-Hol、D-Npg、D-CPa、D-Cpa、D-Cba或D-Cha；芳香族D-氨基酸，如D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-Nal、D-1Nal、D-二苯基-Ala、D-蒽基-Ala、D-菲基-Ala、D-二苯甲基-Ala、D-芴基-Ala、D-Bal、D-Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可由一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn、Lys、HLys、APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--Npg可被(C1-C4)烷基N-α-取代，其中烷基可被一个或几个氟原子取代。--A7是碱性的L-或D-氨基酸，如Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe或ACha，其中Arg和HArg可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上N-取代，Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草基、莽草基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基N-取代；--Z是GlyNH2或D-AlaNH2；在具有(IIa)分子式的肽类似物中，特别优选具有下列分子式的肽及其药学可接受的盐(SEQIDNO4)pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z(IHa)其中--A3和HAA同(IIa)限定的一样；--A6是Gly；带有(C1-C8)烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；或芳香族D-氨基酸；--Z是GlyNH2或-NHC2H5。在具有(IIIa)分子式的肽类似物中，优选那些A3是Trp的肽；在后者中，特别优选那些HAA是可被N-α甲基化的Npg的肽。在具有(IIb)分子式的肽中，特别优选下式的肽及其药学可接受的盐(SEQIDNO5)Ac-D-Nal-D-pClphe-DPal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2(IIIb)其中-A5和A7同以上(IIb)限定的一样；-A6是Gly或碱性的L-或D-氨基酸；-HAA同(IIb)限定的一样；在具有(IIIb)分子式的肽类似物中，优选那些HAA是可被N-α-甲基化的Npg的肽。含有药学可接受的酸的盐的例子是那些无机酸的盐，譬如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐或硝酸盐，和那些有机酸的盐，譬如醋酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、pamoate、苹果酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐或萘磺酸盐。带有药学可接受的碱的盐的例子是那些碱金属或碱土金属的盐，譬如钠、钾、钙或镁，和那些有机碱的盐，譬如胺、trometamol、N-甲基谷氨酰胺等。可用肽化学众所周知的技术如溶液中的肽合成或固相肽合成制备本发明的肽。一般地，这些技术包括逐步加入一个或多个可被适当保护的氨基酸以形成肽链。优选地，用带有N-α-Fmoc保护的逐步固相合成(1，2)的方法合成本发明的肽。如在4-甲苯羟胺树脂上(Peninsula实验室，英国)或在氨甲基树脂上(Peninsula实验室，英国)装配肽。将C末端脯氨酸以4-(Boc-脯氨酰甲氧基)苯乙酸导入。然后，用三氟乙酸移去Boc保护基，再用二氯甲烷和二甲基甲酰胺(DMF)冲洗，并用二异丙基乙基胺中和。使用Fmoc合成方法(2)时也可以使用“Rink”树脂(4-(2｀，4｀-二甲氧苯基)-Fmoc-氨基甲苯氧基树脂)。该合成包括装配、裂解和纯化步骤，如下所述I.装配对所有肽而言均采用以下脱保护/偶合过程1-DMF洗涤(3次-1分钟)2-含25％哌啶的DMF(1分钟)3-含25％哌啶的DMF(2次-15分钟)4-DMF洗涤(7次-1分钟)每一步按每克肽树脂15ml溶剂使用。所有氨基酸(3倍过量)的偶合在BOP、HOBT和DIEA(3)存在下在DMF中进行。通过水合茚三酮试验(4)来控制每一个偶合步骤的结束，必要时进行二次偶合。如果在二次偶合后试验仍是阳性的，则树脂被乙酰化(乙酸酐，10倍过量和DIEA)。一般地，在脱保护/裂解步骤之前用三氟乙酸(TFA)进行处理。II.裂解将肽从树脂上裂解下来，用液态氢氟酸(HF)或TFA处理以完全脱保护。在清除剂对甲酚和乙二硫醇(用于含色氨酸的肽)的存在下，一般按每克肽树脂10mlHF或TFA，在0℃分别作用45分钟或2.5小时。HF蒸发后，反应混合物粗品用乙醚洗涤，溶于TFA，乙醚沉淀，减压干燥。需要的话，在HF脱保护前，将肽从树脂上裂解下来，然后用乙胺处理以酰胺化。(每克肽树脂5ml乙胺，-78℃，20小时)。如果终产物中有苯基，用TFA进行最终的裂解/脱保护(每克肽树脂10ml，0℃，2.5小时)。如下是TFA裂解混合物的组成(用v％表示)如下TFA83.3％乙二硫醇2.1％苯硫基甲烷4.2％水4.2％苯酚6.2％树脂过滤后，加入大量乙醚将肽从反应混合物中沉淀出来。用乙醚洗涤几次后，减压干燥肽粗品。III.纯化所有肽用反相液相色谱纯化。每个肽总的纯化过程相同，不过有机溶剂的梯度需根据每个肽的初始保留时间调整。纯化的一般条件仪器KRONWALDSPERATIONSTECHNIK，配备Glass柱的中压液相色谱系统(德国)固定相硅胶BondapackC18(Waters)15-25μm，100柱体积40×340mm洗脱条件流动相洗脱液A0.1％TFA水溶液洗脱液BCH3CN/A60/40(体积)温度室温流速40ml检测紫外210nm级分每个级分5ml用分析型HPLC个别分析含目标化合物的所有级分。合并纯度高于95％的级分，冷干。假如一次纯化步骤后没有达到所需的纯度，需要的话，可进行第二次和第三次纯化步骤。除了为了增加分辨度会调整一下梯度斜率外，第二步和第三步纯化条件同上。冷干后，所有纯化的肽以其三氟乙酸盐存在。每个肽相应的最终粉末由分析型HPLC控制。质谱分析测定每个化合物的结构，UV吸收确定肽的净含量。依据本发明得到的肽与LH-RH受体有高效亲和力。按如下方法测定其亲和力摘去雌性SgpraueDawley大鼠的脑垂体，在25mMHEPES缓冲液(PH7.4)中用Potter匀浆器搅匀，该缓冲液中含0.32M蔗糖、100μg/lPMSF(苯甲基磺酰氟)、5.6U/L抑蛋白酶肽和10000U/l杆菌肽。匀浆物以700g离心10分钟，上清用12,500g再离心30分钟。如上所述在相同的缓冲液中将沉淀搅匀并离心，但其中不含蔗糖。所有的匀浆、离心和以后的温育步骤均在4℃进行。在20-70pM〔125I〕-布舍瑞林的存在下(在1000至2000Ci/mmol之间，取决于配体批号)，将双份膜级分等分物与浓度逐渐增加的受试化合物温育2小时。通过经WhatmanGF/B玻璃纤维滤膜负压过滤(Brandel96-孔收集器)终止检测。反复洗涤后，将滤膜放入含闪烁液的计数瓶中测量125I的放射性。每次实验中，通过残余的特异性结合与受试化合物浓度的拟合曲线可得出50％抑制率(IC50)。每个化合物至少测定4次。LH-RH受体测试是通过在存在或不存在1μM未标记布舍瑞林情况下，用浓度递增的〔125I〕-布舍瑞林进行4次饱和实验来测定非特异性结合。按Scatchard的方法分析特异性结合数据。在平衡时(温育2小时)，解离常数(Kd)和与〔125I〕-布舍瑞林结合位点的数目分别为88±6pM和15.6±2.9pM。对于每个受试化合物而言，抑制常数(Ki)根据Cheng和Prussof方程由其IC50计算得来Ki＝IC50/(1+[放射性配体]/Kd)。为最终表示亲和力的大小将Ki转换成pKi(＝-logKi)。LH-RH本身作为天然配体表现出强亲和力，其实验IC50在10nM范围内，即，pKi约等于8。所谓的超级激动剂如布舍瑞林、leuprorelin、tryptorelin、组胺瑞林或deslorelin和拮抗剂(如抗排卵肽)表现出与LH-RH受体更强的结合力，且IC50在亚纳摩尔级范围，即pKi＞9。下面的表1给出了本发明的受试肽与LH-RH受体的亲和力表1与LH-RH受体的亲和力(n)测定号依据通式(IIa)的肽在体内对LH-RH受体表现出激动剂的活性，可刺激脑垂体分泌LH，对男性而言，LH可刺激睾丸分泌睾酮。给成年雄性Sueprag-Dawley大鼠皮下注射各种剂量的溶于磷酸缓冲盐液中(PBS)的LH-RH、tryptorelin或leuprorelin或其各自的Npg7替代Leu7的对应物实施例1([Npg7]-LH-RH)、实施例6([Npg7]-leuprorelin)或实施例11([Npg7]-tryptorelin)。两小时后，抽取血样，用直接放射免疫测试法(Immunotech)测定总血浆睾酮。实施例1具有LH-RH本身二倍以上的活性，其它化合物的表现象所谓<超级激动剂>，可以比LH-RH更低的剂量(对数X轴)更强烈的刺激睾酮分泌(图1；每点8个动物)。这4个超级激动剂在20ng/Kg剂量能同样地最大限度使睾酮的分泌增高(指数性Y轴值)，但在10ng/Kg剂量时，实施例6和11分别具有leuprorelin和tryptorelin两倍以上的活性。在10ng/kg的中间剂量，筛选本发明中用Npg7或Ada7替代Leu7的几个实施例来检测其激动剂活性(表2和表3)。如果能从Bachem(法国)或Sigma(法国)得到的话，测试相应的带有Leu7的标准激动剂作为比较。这六个实施例中同时有Npg7和Ada7修饰的实施例活性较强，依Leu7对应化合物的不同而活性不同(表2)。有两例用Ada7替代比用Npg7替代更好(实施例27和28)。相反，在另两个结构中Npg7替代比Ada7有更强的激动剂活性(实施例6和11)。诸多发现表明，增加LH-RH类似物7位氨基酸的总的疏水性是增强体内效价的通用手段。依据分子的其它部分，7位侧链的其它特性如空间位阻可调节最终的活性。如以Npg7为例，疏水性的增强与3位和6位的几种改变相当，可产生与Leuprorelin和Tryptorelin活性范围相近的几种激动剂(实施例5、9、13、20、21、22或25；表2和表3)。Npg7的N-甲基化也与非常强的激动剂活性相适应。(实施例23；表3)。表2睾酮分泌的刺激</tables>*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001仅与载体比较n动物数表3睾酮分泌的刺激*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001仅与载体比较n动物数总之，一方面实施例6和23，另一方面实施例28，是迄今为止通过分别用Npg或Ada增加7位氨基酸的疏水性所获得的比当前治疗用LH-RH类似物更有效的LH-RH激动剂的最好例证。根据通式(IIb)的肽在体内对LH-RH受体表现出拮抗剂活性，可抑制雌性排卵。通过每日阴道涂片首先监测成年雌性Wistar大鼠的正常动情周期。在至少2个规律的4天周期后，在动情前期这天的下午200左右给它们皮下注射载体(0.5ml丙二醇和水的混合物20/80体积/体积)，或溶于此载体的根据式(IIb)的LH-RH拮抗剂。通过在输卵管中重获大量卵母细胞表明，除一只动物外，所有载体处理的动物均在第二天早晨自发排卵。有效的话，LH-RH拮抗剂可完全抑制排卵。一种可得的商业化LH-RH拮抗剂标准品(来自Bachem，法国)抗排卵肽显示排卵抑制与剂量相关(表4)。半对数回归分析得出50％抑制剂量(ID50)为每只大鼠0.99μg。在抗排卵肽的结构中用Npg7取代Leu7(实施例15)时，抑制效价在每只大鼠0.5和0.25μg时明显提高，结果ID50为每只大鼠0.26μg。6位和8位碱性氨基酸的改变与Npg7相似，可产生比抗排卵肽有更强活性的拮抗剂，如实施例16、17、18或19在每只大鼠1μg剂量表现出最大或亚最大活性所示(表4)。实施例17活性特别强，但其作用与研究剂量范围中的剂量无关。所以，在7位导入疏水性的氨基酸有助于获得更强的LH-RH拮抗剂性质，如迄今最好的例子所示，Npg7取代Leu7使抗排卵肽的抗排卵能力提高了4倍。(实施例15)表4排卵抑制<p>对激动剂和拮抗剂的体内研究的总结表明，用疏水性更强的非芳香族氨基酸如Npg或Ada取代Leu7，可系统地增加现有类似物的效价。而且，不和直接的Leu7对应体比较的话，7位带疏水性氨基酸的密切相关的类似物常常呈现出各自有趣的活性水平。所以，要求保护根据通式(I)限定的LH-RH类似物序列中第7位采用Npg、Ada或其它疏水性氨基酸的化合物，这是获得具有体内高活性或活性增强的新LH-RH激动剂或拮抗剂的共同特征。在药学活性剂量，未见本发明肽的任何毒性迹象。所以，本发明的肽和其药学可接受的盐可用于需要LH-RH激动剂或拮抗剂活性的各种不适或疾病的治疗或预防。LH-RH类似物的主要靶点是脑垂体，但对性腺本身(睾丸和卵巢)、胸腺和一些淋巴细胞系、乳腺细胞和乳腺、前列腺或胰腺肿瘤的直接作用也有报道。对任何LH-RH敏感靶点，根据式(IIa)的LH-RH激动剂可通过短期急性或脉冲式给药表现出刺激活性，或可通过重复或连续给药诱导LH-RH受体的脱敏和下调表现出抑制作用。就下丘脑-垂体-性腺轴而言，延长给药导致所谓“化学”阉割。对任何LH-RH敏感靶点，根据式(IIb)的LH-RH拮抗剂主要表现出抑制效应，但当治疗中断时，也可用于获得或设计LH和FSH反弹的刺激性释放。基于LH-RH的激动剂和拮抗剂相反的潜在用途，根据式(I)的所有类似物依据剂量、治疗方案和给药途径，不仅能在动物中，而且能在人生殖内分泌方面和对性激素依赖的良性或恶性肿瘤治疗或预防方面，找到合适的治疗用途，可单独使用之，也可与其它激素或其它抗肿瘤药物合用。单独使用或与抗肿瘤药物合用根据式(I)的LH-RH类似物时，LH-RH敏感的性激素非依赖性的良性或恶性肿瘤也可消退。根据式(I)的LH-RH类似物也可调整免疫机制，可单独使用之或与免疫调节剂或免疫抑制剂合用，如糖皮质激素、环孢菌素、雷帕霉素、tacrolimus、或其衍生物等。因此本发明的LH-RH类似物对自身免疫疾病、移植排斥或特异反应性疾病的治疗或预防以及对良性或恶性淋巴增生性疾病的治疗非常有价值。单独使用或与性类固醇或促性腺激素合用时，根据式(I)的LH-RH类似物对抑制、计划和引发体外受精过程中的排卵特别有用，对雄性和雌性不育或性腺功能低下的治疗也特别有用。相反，单独使用之或与性类固醇或促性腺激素合用时，它们也可用于雄性或雌性避孕或性腺功能亢进的治疗。这不仅适用于男性或女性，也适用于野生或家养动物，以对其生育过程进行改善或控制，或作为优化生育策略的工具。根据式(I)的LH-RH类似物对治疗男性的晚期前列腺癌也特别有用，也可用于该适应症和良性前列腺增生的一线治疗，可单独使用之或与雄激素作用抑制剂合用，即抗雄激素如醋酸环丙氯地孕酮、Osateroneacetate、醋酸氯地孕酮、氟硝丁酰胺、尼鲁米特或bicalutamide等，或5α-还原酶抑制剂如非那甾胺、epristeride或turosteride等，或C17-20裂解酶抑制剂如abiraterone等。根据式(I)的LH-RH类似物对于治疗或预防女性和男性乳腺癌，特别是雌激素受体阳性的肿瘤也特别有用，可单独使用之或与抗雌激素合用，如他莫昔芬、雷洛昔芬或屈洛昔芬等，或与芳香酶抑制剂如阿他斯坦、福麦司坦、letrozole和anastrozole等，或与C17-20裂解酶抑制剂如abiraterone等合用，也可用于预防或治疗应答LH-RH的直接作用或间接应答对其抑制性腺活性的某些雌激素受体阴性的肿瘤。其它妇科疾病，如子宫内膜增生、平滑肌瘤、腺肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合症、多毛症和良性乳腺疾病(疼痛、囊肿、纤维化)，也可用根据式(I)的LH-RH类似物预防或治疗，单独使用之或与抗雌激素(如上所述)、孕酮如醋酸环丙孕酮、osateroneacetate、醋酸氯地孕酮、醋酸诺美司酮、丙甲雌烯酮、地美孕酮、trimegestone等合用，或其避孕药或绝经后的替代组合制剂与雌激素如雌二醇或炔雌醇合用。本发明的肽也能通过诱导流产或引产的方式干扰妊娠，可单独使用之或与雌激素(如上所述)、抗孕酮如米非司酮或前列腺素类似物如前列磺酮合用。在兽医学中雄性或雌性家养或野生动物也会出现需使用根据式(I)的LH-RH类似物的类似适应症。因此本发明的另一方面是含有有效量的分子式(I)的至少一种肽或其药学可接受的盐的药物组合物，其可以是单独成分，或混有合适的药物赋形剂。本发明还有一方面涉及治疗和/或预防上述疾病的方法，包括给予需要这种治疗和/或预防的病人或动物治疗有效量的分子式(I)的肽或其药学可接受的盐。本发明还有一方面涉及式(IIa)的肽或其药学可接受的盐的用途，其用于制备具有LH-RH激动剂活性的药物。式(IIb)的肽或其药学可接受的盐用于制备具有LH-RH拮抗剂活性的药物的用途也在本发明范围内。尽管若适当增加剂量的话，口服剂型也有效，本发明的肽优选通过非肠道途径给药。对用于长期下丘脑-性腺抑制性适应症中的式(IIa)的LH-RH激动剂而言，优选输送系统是缓释可植入的装置或可注射的生物降解的聚合微米颗粒或纳米颗粒或胶囊，或微米或纳米乳剂，肽或其相应盐的单位剂量范围为每病人1mg到100mg，作用时间为1个月到1年。将式(IIb)的LH-RH拮抗剂长期给药时一般在相同缓释剂型中需更高剂量，剂量范围从10mg到1g，作用时间从1周到1年。动物剂量根据使用式(I)的LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的野生或家养动物种类依体重进行调整。适合快速、延迟或计划输送本发明肽的所有其它非肠道给药方式包括皮下、肌肉内、静脉内、性腺内或肿瘤内团针(needlebolus)注射、或用适当泵技术进行的延续的、脉冲的或计划的灌流或微量灌注；气推皮下微量注射；阴道霜、凝胶或栓剂；直肠灌肠剂或栓剂；透皮霜、凝胶、洗剂、溶液、创口贴或离子电渗装置；鼻喷雾剂或干粉吸入装置；眼液、凝胶、霜或接触镜；肺部吸入由手工或适当的研磨器或气雾器产生的微米或纳米颗粒或滴。对式(IIa)的LH-RH激动剂而言，非肠道给药的单位剂量在人体从每天0.001mg到10mg不等，而对式(IIb)的LH-RH拮抗剂而言，范围从每天0.01到100mg，每天1-16次(对于脉冲给药)。本发明的肽口服给药时优选使用胃耐受的小肠或结肠缓释剂型，可以是包含两种或更多成分的经包被的药丸或药片、硬化明胶胶囊、包含本发明的肽的特殊聚合巨大颗粒、微米颗粒或纳米颗粒，或任何防止其发生胃肠降解及在需要时使其释放的装置。只要增加剂量，也可使用任何其它合适的口服剂型如溶液、悬液、糖浆、凝胶等，或舌、舌下或可咀嚼剂型。总的说来，用以上任何一种剂型均可达到有效的口服治疗，其中式(I)肽的单位剂量从每人每天1mg到1g不等，每天1-16次(对于脉冲给药)。以上提及的本发明的肽及其药学可接受的盐的口服或非肠道剂型按特定给药途径的需要可以含有一种或几种药物赋形剂、一种或几种蛋白酶抑制剂和一种或几种吸收增强剂。也可使用本发明的纯肽或其药学可接受的盐的粗粉，特别是以冻干形式用于快速舌下给药。现在参考下列实施例来说明本发明，这并不意味着本发明在任何方面受到限制。这些实施例中，如下所述，或可购得或可合成所用的起始原料-Fmoc-Glu-OH，Fmoc-Tyr-(OBut)-OH，Fmoc-Trp-OH和Fmoc-His(Trt)购自Propeptide(法国)。-Fmoc-β-Nal-OH和Fmoc-pClPhe作为外消旋物合成。用枯草蛋白酶拆分这些氨基酸和其相应的乙酸乙酯(5)；-其它Fmoc保护的氨基酸购自Bachem(瑞士)、Novabiochem(瑞士)、AmericanPeptideCo(美国)或Neosystem(法国)。-金刚烷基丙氨酸如KimQuangDo等人(6)所述合成。实施例1pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如在本发明的肽一般合成中所述，用Fmoc方法在Rink树脂上合成。有清除剂时用TFA裂解。用10-40％线性梯度的洗脱液B(CH3CN/0.1％TFA60/40v/v)洗脱30多分钟进行纯化。得到68mg(产率约24％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1195.3实测值1195.7肽净含量73.9％；纯度97.2％；保留时间16.4分钟。实施例2pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-NEt在Boc-Pro-PAM树脂上合成。也通过Boc方法将第二个氨基酸，精氨酸连入。用Fomc方法连入其后的氨基酸。偶合上N-端氨基酸后将肽从树脂上裂解，用乙胺通过氨基裂解转化成乙酰胺(在-78℃下每克肽树脂用5ml乙胺作用20小时)。裂解后如上所述用甲醇抽提被保护的肽，干燥并用HF如所述脱保护。用线性梯度为10-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到15mg(产率约8％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1163.3实测值1166.8肽净含量72.7％；纯度95.0％；保留时间15.1分钟。实施例3pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述进行装配并裂解该肽。用线性梯度为10-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到66mg(产率约为27％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1209.4实测值1209.5肽净含量72.6％；纯度95.2％；保留时间14.5分钟。实施例4pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为10-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到8mg(产率约为7％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1180.3实测值1181.0肽净含量69.5％；纯度96.9％；保留时间17.7分钟。实施例5pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得123mg(产率约为36％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1251.4实测值1251.9肽净含量71.7％；纯度95.7％；保留时间13.9分钟。实施例6pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。分两步进行纯化，第一步用线性梯度为15-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化，第二步用线性梯度为15-40％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到49mg(产率约为20％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1222.4实测值1223.6(MH+)肽净含量73.6％；纯度95.3％；保留时间14.6分钟。实施例7pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。分两步纯化，第一步用线性梯度为30-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化，第二步用线性梯度为25-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到13mg(产率约为4％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1265.5实测值1266.0肽净含量71.1％；纯度97.8％；保留时间15.1分钟。实施例8pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为20-80％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到13mg(产率约为4％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1236.4实测值1237.5(MH+)肽净含量68.5％；纯度96.2％；保留时间13.9分钟。实施例9pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述进行合成。用线性梯度为25-80％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到61mg(产率约为16％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1285.5实测值1286.2(MH+)肽净含量71.8％；纯度96.8％；保留时间14.9分钟。实施例10pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为20-80％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到6mg(产率约为4％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1256.4实测值1257.4(MH+)肽净含量63.2％；纯度96.9％；保留时间13.9分钟。实施例11pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为20-80％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到22mg(产率约为7％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1324.5实测值1325.5(MH+)肽净含量71.6％；纯度97.1％；保留时间13.1分钟。实施例12pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为20-80％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到10mg(产率约为5％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1295.4实测值1296.3(MH+)肽净含量71.3％；纯度98.4％；保留时间13.8分钟。实施例13pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-75％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到205mg(产率约为50％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1335.6实测值1336.2(MH+)肽净含量74.8％；纯度95.6％；保留时间14.9分钟。实施例14pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为25-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到82mg(产率约为22％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1306.5实测值1307.2(MH+)肽净含量76.0％；纯度97.4％；保留时间15.8分钟。实施例15AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2在4-甲基二苯甲基胺树脂上进行合成。如上关于本发明肽的一般合成所述，用Boc方法导入D-丙氨酸和脯氨酸。用上述Fomc方法导入其它氨基酸。合成始于Boc-D-Ala-OH。如上所述用HF将肽脱保护并从树脂中裂解。用线性梯度为15-70％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到49mg(产率约为31％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1605.3实测值1605.5肽净含量67.6％；纯度98.3％；保留时间15.5分钟。实施例16AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2如实施例15所述装配并裂解该肽，用Boc方法导入精氨酸。用线性梯度为30-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到16mg(产率约为9％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1444.9实测值1444.6肽净含量67.1％；纯度97.0％；保留时间16.8分钟。实施例17AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2如实施例15所述装配并裂解该肽。用线性梯度为10-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到55mg(产率约为29％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1459.9实测值1459.3肽净含量69.8％；纯度96.4％；保留时间11.2分钟。实施例18AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2如实施例15所述装配并裂解该肽。用线性梯度为30-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到40mg(产率约为17％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1473.2实测值1473.2肽净含量69.8％；纯度95.7％；保留时间15.9分钟。实施例19AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2如实施例16所述装配并裂解该肽。用线性梯度为30-60％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到55mg(产率约为21％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1459.1实测值1459.2肽净含量68.2％；纯度96.6％；保留时间15.7分钟。实施例20pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为5-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到74mg(产率约为29％)的纯化物。质谱分析-ES+型期望值1287.3实测值1287.3肽净含量72.1％；纯度98.6％；保留时间12.5分钟。实施例21pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-4Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为10-30％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到7mg纯化物。质谱分析-ES+型期望值1287.3实测值1287.2肽净含量64.3％；纯度98.4％；保留时间12.2分钟。实施例22pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-HPhe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-70％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到94mg(产率约为36％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1300.3实测值1300.2肽净含量74.2％；纯度97.5％；保留时间15.5分钟。实施例23pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为20-80％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到50mg(产率约为17％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1237.5实测值1237.4肽净含量73.7％；纯度95.0％；保留时间16.2分钟。实施例24pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为10-70％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到68mg(产率约为7％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1234.5实测值1234.2肽净含量73.3％；纯度98.5％；保留时间15.5分钟。实施例25pGlu-His-2Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为10-65％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到17mg(产率约为7％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1234.5实测值1234.2肽净含量71.5％；纯度98.0％；保留时间14.0分钟。实施例26pGlu-His-Bal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为20-70％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到41mg(产率约为16％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1240.5实测值1240.4肽净含量89.0％；纯度97.4％；保留时间15.6分钟。实施例27pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Ada-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到90mg(产率约为14％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1335.6实测值1335.5肽净含量76.3％；纯度97.8％；保留时间17.0分钟。实施例28pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-50％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到150mg(产率约为24％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1259.5实测值1259.0肽净含量72.9％；纯度97.4％；保留时间14.1分钟。实施例29pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Ada-Arg-Pro-NEt如实施例2所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-70％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到100mg(产率约为15％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1301.6实测值1301.5肽净含量72.7％；纯度97.3％；保留时间17.7分钟。实施例30pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ada-Arg-Pro-Gly-NH2如实施例1所述装配并裂解该肽。用线性梯度为15-70％的洗脱液B洗脱30多分钟进行纯化。得到30mg(产率约为11％)纯化物。质谱分析-ES+型期望值1403.6实测值1403.2肽净含量82.9％；纯度95.0％；保留时间16.0分钟。参考文献(1)G.BARANY与R.B.MERRIFIEID(1979)，肽、分析、合成、生物学，第2卷，第1章(ThePeptide，Analysis，synthesis，Biology)。(2)E.ATHERTON与R.C.SHEPPARD(1989)，固相肽合成(Solidphasepeptidesynthesis)，IRL出版社，OXFORD。(3)D.LeNGUEN、A.HEITZ与B.CASTRO(1987)，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1915。(4)E.KAISER、R.L.COLESCOTT、C.D.BOSSINGER与P.I.COOK(1970)，生物化学分析(Anal.Biochem)34，595。(5)P.N.RAO、J.E.BURDETTJr、J.W.CESSAD、C.M.DINUNNO、D.M.PETERSON与H.K.KIM(1987)，Int.J.Pept.ProteinRes.，29，118。(6)KIMQUANGDO、P.THANEI、M.CAVIEZEL与R.SCHWYZER(1979)，HelveticaChimicaActa，62，956-964。序列表(1)一般信息(i)申请人(A)姓名LaboratoireTheramex(B)街道6，AvenueduPrinceHereditaireAlbert(C)城市Monaco(E)邮政编码98000(F)电话37792050808(G)传真37792057000(ii)发明名称LH-RH肽类似物、其用途和含有它们的药物组合物(iii)序列数目8(iv)计算机可读形式；(A)介质类型软盘(B)计算机IBMPC兼容机(C)操作系统PC-DOS/MS-DOS(D)软件PatentInRelease#1.0，版本#1.30(EPO)(2)SEQ.ID.NO.1的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(D)其他信息/注＝＂Xaa是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro；AcPro；ForPro；OH-Pro；Ac-OH-Pro；脱氢-Pro；Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被任选地酰化的芳香族D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置2(D)其他信息/注＝“Xaa是价键；His；或芳香族D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置3(D)其他信息/注＝“Xaa是芳香族L-或D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置4(D)其他信息/注＝“Xaa是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置5(D)其他信息/注＝“Xaa是芳香族L-氨基酸或碱性L-或D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置6(D)其他信息/注＝“Xaa是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；p-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸；D-His，其咪唑环可由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置7(D)其他信息/注＝“Xaa是带有5-20个碳原子的非芳香族疏水氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置8(D)其他信息/注＝“Xaa是碱性L-或D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置10(D)其他信息/注＝“Xaa是GlyNH2；D-AlaNH2；azaGlyNH2；或其中R2为任选取代的(C1-C4)烷基的-NHR2基团”(xi)SEQ.ID.NO.1的序列描述XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.2的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(D)其他信息/注＝“Xaa是pGlu，Sar或AcSar”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置2(D)其他信息/注＝“Xaa是His”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置3，4，7(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO1所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置5(D)其他信息/注＝“Xaa是芳香族L-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置6(D)其他信息/注＝“Xaa是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸；D-His，其咪唑环可由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置8(D)其他信息/注＝“Xaa是碱性L-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置10(D)其他信息/注＝“Xaa是GlyNH2；azaGlyNH2；或其中R2为如SEQ.ID.NO1所定义的-NHR2基团”(xi)SEQ.ID.NO.2的序列描述XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.3的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1，3，4，5，7，8(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO1所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置2(D)其他信息/注＝“Xaa是价键；或芳香族D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置6(D)其他信息/注＝“Xaa是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr，D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(O-But)；D-Thr(O-But)；D-Cys(O-But)；D-Ser(O-R1)，其中R1是糖基；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸；(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置10(D)其他信息/注＝“Xaa是GlyNH2；D-alaNH2”(xi)SEQ.ID.NO.3的序列描述XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.4的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(D)其他信息/注＝“Xaa是pGlu”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置3，7(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO2所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置6(D)其他信息/注＝“Xaa是Gly；带有(C1-C8)烷基侧链的D-氨基酸；或芳香族D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置10(D)其他信息/注＝“Xaa是GlyNH2；或NHC2H5”(xi)SEQ.ID.NO.4的序列描述XaaHisXaaSerTyrXaaXaaArgProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.5的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1(D)其他信息/注＝“Xaa是Ac-D-Nal”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置2(D)其他信息/注＝“Xaa是D-pClPhe”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置3(D)其他信息/注＝“Xaa是D-Pal”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置5，7，8(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO3所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置6(D)其他信息/注＝“Xaa是Gly或碱性L-或D-氨基酸”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置10(D)其他信息/注＝“Xaa是D-AlaNH2”(xi)SEQ.ID.NO.5的序列描述XaaXaaXaaSerXaaXaaXaaXaaProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.6的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1，2，3，4，5，6，8，10(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO1所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置7(D)其他信息/注＝“Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，所述(C1-C4)烷基可被一个或数个氟原子取代”(xi)SEQ.ID.NO.6的序列描述XaaXaaXaaXaaXaaXaaNpgXaaProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.7的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1，2，3，4，5，6，8，10(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO2所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置7(D)其他信息/注＝“Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，所述(C1-C4)烷基可被一个或数个氟原子取代”(xi)SEQ.ID.NO.7的序列描述XaaXaaXaaXaaXaaXaaNpgXaaProXaa1510(2)SEQ.ID.NO.8的信息(i)序列特征；(A)长度10个氨基酸(B)类型氨基酸(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置1，2，3，4，5，6，8，10(D)其他信息/注＝“Xaa是如SEQ.ID.NO3所定义”(ix)特征；(A)名称/关键词修饰位点(B)位置7(D)其他信息/注＝“Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，所述(C1-C4)烷基可被一个或数个氟原子取代”(xi)SEQ.ID.NO.8的序列描述XaaXaaXaaXaaXaaXaaNpgXaaProXaa1510权利要求1.LH-RH肽类似物和其药学可接受的盐，其中含7-20个碳原子的非芳香族疏水氨基酸替代了Leu7。2.权利要求1的肽类似物及其药学可接受的盐，其分子式为(SEQIDNO1)A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z(I)其中--A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro；AcPro；ForPro；OH-Pro；Ac-OH-Pro；脱氢-Pro；Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被酰化的芳香族D-氨基酸；--A2是价键；His；或芳香族D-氨基酸；--A3是芳香族L-或D-氨基酸；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSe、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸；或碱性L-或D-氨基酸；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸；D-His，其咪唑环可由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸；--HAA是含有7-20个碳原子的非芳香族疏水性氨基酸；-A7是碱性L-或D-氨基酸；--Z是GlyNH2；D-AlaNH2；azaGlyNH2；或-NHR2基，其中R2是可被羟基或一个或几个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基。3.权利要求2的肽类似物及其药学可接受的盐，其分子式为(SEQIDNO2)Al-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-Pro-Z(IIa)其中--A1是pGlu；Sar或AcSar；--A2是His；--A3和A4如权利要求2中(I)所定义；--A5是芳香族L-氨基酸；-A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸；D-His，其咪唑环可由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性D-氨基酸；--HAA如权利要求2中(I)所定义；--A7是碱性L-氨基酸；-Z是GlyNH2、azaGlyNH2、或-NHR2基团，其中R2如权利要求2中(I)所定义。4.权利要求3的肽类似物及其药学可接受的盐，其分子式为(SEQIDNO4)pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z(IIIa)其中-A3和HAA如权利要求3中(IIa)所定义；-A6是Gly；和带有(C1-C8)烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；或芳香族D-氨基酸；-Z是Gly或-NHC2H5。5.权利要求4的肽类似物和其药学可接受的盐，其中A3是Trp。6.权利要求3-5之一的肽类似物及其药学可接受的盐，其中HAA是Ada或Npg，Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，该(C1-C4)烷基可被一或几个氟原子取代。7.权利要求6的肽类似物和其药学可接受的盐，其中HAA是Npg，Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，该(C1-C4)烷基可被一或几个氟原子取代。8.权利要求7的肽类似物和其药学可接受的盐，其中HAA是可被N-α甲基化的Npg。9.权利要求2的肽类似物及其药学可接受的盐，其分子式(SEQIDNO3)为A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z(IIb)其中-A1如权利要求2中(I)所定义；-A2是价键或芳香族D-氨基酸；-A3、A4和A5如权利要求2中(I)所定义；-A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(O-But)；D-Thr(O-But)；D-Cys(O-But)；D-Ser(O-R1)，其中R1是糖基；带有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸；-HAA和A7如权利要求2中(I)所定义；-Z是GlyNH2或D-AlaNH2。10.权利要求9的肽类似物及其药学可接受的盐，其分子式(SEQIDNO5)为Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2(IIIb)其中-A5如权利要求9中的(IIb)所定义；-A6是Gly或碱性L-或D-氨基酸；-HAA和A7如权利要求9中的(IIb)所定义。11.权利要求9或10的肽类似物和其药学可接受的盐，其中HAA是Ada或Npg，Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，该(C1-C4)烷基可被一或几个氟原子取代。12.权利要求11的肽类似物和其药学可接受的盐，其中HAA是Npg，Npg可被(C1-C4)烷基N-α取代，该(C1-C4)烷基可被一或几个氟原子取代。13.权利要求12的肽类似物和其药学可接受的盐，其中HAA是可被N-α甲基化的Npg。14.包含有效量的权利要求1-13之一的肽类似物或其药学可接受的盐的药物组合物。15.用于口服或非肠道途径给药的权利要求14的药物组合物。16.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备治疗不育症、性腺功能低下或性腺功能亢进状态的药物的用途，其中单独使用所述肽或与性类固醇或促性腺激素联合使用。17.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备避孕药物的用途，其中单独使用所述肽或与性类固醇或促性腺激素联合使用。18.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备治疗或预防前列腺癌或良性前列腺增生的药物的用途，其中单独使用所述肽或与雄激素作用抑制剂、5α还原酶抑制剂或C17-20裂解酶抑制剂联合使用。19.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备治疗或预防乳腺癌的药物的用途，其中单独使用所述肽或与抗雌激素、芳香酶抑制剂或C17-20裂解酶抑制剂联合使用。20.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备治疗或预防性激素相关的良性或恶性肿瘤的药物的用途，其中单独使用所述肽或与激素或抗肿瘤药物联合使用。21.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备治疗或预防不依赖性激素但对LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤的药物的用途，其中单独使用所述肽或与抗肿瘤药物联合使用。22.权利要求1-13之一的肽类似物用于制备治疗或预防良性或恶性淋巴增生性疾病的药物的用途，其中单独使用所述肽或者与免疫调节剂或免疫抑制剂联合使用23.权利要求3-8之一分子式为(IIa)或(IIIa)的肽类似物用于制备有LH-RH激动剂活性的药物的用途。24.权利要求9-13之一分子式为(IIb)或(IIIb)的肽类似物用于制备有LH-RH拮抗剂活性的药物的用途。25.第7位为含有7-20个原子的非芳香族疏水氨基酸的LH-RH类似物用于制备与LH-RH受体有高亲和力的药物的用途。全文摘要本发明涉及与LH－RH受体有极好亲和力的LH－RH肽类似物,其分子式为:A1－A2－A3－A4－A5－A6－HAA－A7－Pro－Z,其中Z、A1到A7如本说明书中所定义,HAA为含有7—20个碳原子的非芳香族疏水氨基酸。本发明还涉及所述肽类似物的用途和包含所述肽类似物的药物组合物。文档编号A61K31/565GK1263535SQ98807160公开日2000年8月16日申请日期1998年5月6日优先权日1997年6月2日发明者R·戴兰索尔恩,J·帕瑞斯申请人:塞拉麦克思实验室公司