专利名称：苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制
备方法。 苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的 1000倍，是消旋体的两倍。苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是1，4_ 二氢 吡啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂，是目前治疗高血压病常用药物。临床应用苯磺酸左 旋氨氯地平片主要具有两种作用一种作用是治疗高血压病，用于轻度和中度的高血压患 者(单独或与其他药物合并使用)。另一种作用是治疗心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或 与其他药物合并使用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有许多独特性质而与其它钙拮抗剂有所不 同，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服 用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越 广泛地应用于临床。 心肌和平滑肌的收縮依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。苯磺酸 左旋氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心 肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用 逐渐产生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管 阻力，从而降低血压。苯磺酸左旋氨氯地平缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动 时，苯磺酸左旋氨氯地平通过降低外周阻力(后负荷)减少心脏做功和速率血压乘积，减少 心肌需氧治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素4引起的冠 状动脉和小动脉收縮，恢复缺血区供血治疗自发性心绞痛。 辉瑞公司研制开发的苯磺酸氨氯地平于1989年获比利时批准，1990年在英国和 爱尔兰上市，1992年在美国上市，目前已在二十余个国家上市。 苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶；其 英文名称为Levamlodipine Besylate，化学名称为(S) -(-) 3_乙基_5_甲基_2_(2-氨基 乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1， 4- 二氢-6-甲基-3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为 C20H25N205C1 (^6035，分子量为567. 05，结构式为 尽管在现有技术中公开了苯磺酸左旋氨氯地平口腔崩解片、苯磺酸左旋氨氯地平 分散片，但是现有片剂生产由于受到工艺、技术、设备等条件的限制，使片剂的可压性、脆碎
背景技术：
3度、片重差异、含量均匀度、溶出度不易控制，稳定性较差，尚未见文献公开的通过改进工艺 技术和设备生产的苯磺酸左旋氨氯地平片，特别是可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀 度，溶出性能优异，质量稳定的苯磺酸左旋氨氯地平片。 发明人通过对苯磺酸左旋氨氯地平片的研究，令人惊奇地发现了一种可压性好， 脆碎度、片重差异、含量均匀度可控，溶出性能优异，质量稳定的苯磺酸左旋氨氯地平片，成 功地克服了现有技术中存在的不足。 本发明的目的是提供一种可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度可控，溶出性 能优异，质量稳定的苯磺酸左旋氨氯地平片。 本发明的另一个目的是提供上述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。
具体地说，本发明苯磺酸左旋氨氯地平片中含有活性成分苯磺酸左旋氨氯地平 1 20重量份，优选地为2 10重量份，特别优选地为3. 5、7. 0重量份；含有填充剂20 150重量份，优选地为50 100重量份，特别优选地为70重量份；含有崩解剂10 100重 量份，优选地为20 60重量份，特别优选地为38. 5重量份；含有润滑剂1 10重量份，优 选地为2 5重量份，特别优选地为3重量份。 本发明苯磺酸左旋氨氯地平的英文名称为Levamlodipine Besylate，化学名称为 (S) - (-) 3-乙基-5-甲基-2- (2-氨基乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1 ， 4- 二氢-6-甲基-3， 5_吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为C20H25N205C1 C6H603S，分子量为567. 05，结构式为 可用于本发明苯磺酸左旋氨氯地平片生理上可接受的填充剂包括但不限于乳糖、 预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、微晶纤维素或其混合物，优选地为乳 糖、预胶化淀粉、甘露醇、糊精或其混合物，特别优选地为预胶化淀粉。 可用于本发明苯磺酸左旋氨氯地平片生理上可接受的崩解剂包括但不限于羧甲 基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维 素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉衍生物或其混合物，优选地为低取代羟丙基纤维素、交联聚 乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠或其混合物，特别优选地为低取代 羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合物。 可用于本发明苯磺酸左旋氨氯地平片生理上可接受的润滑剂包括但不限于硬脂 酸镁、滑石粉或其混合物，优选地为硬脂酸镁。 本发明苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法是按重量份数配比分别称取苯磺酸左 旋氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂混匀，粉碎，过60 100目筛，混匀，置新型压片机用粉 末饲料器中，干粉直接压片法压片，包装，即得。 本发明苯磺酸左旋氨氯地平片制备方法中使用的新型压片机用粉末饲料器包括 料桶1、电机2、万向节3、转轴4和搅拌叶浆5，电机2通过电机支架6固定在料桶1上端开
发明内容口处，万向节3通过转轴4与电机2连接，搅拌叶浆5置于料桶1中、连接在转轴4上并通 过转轴4与万向节3连接，料桶嘴7与料桶1相连并相通，装在料桶1中的粉末在搅拌叶浆 5的搅拌作用下通过料桶嘴7流入压片机模孔中。
本发明有益的效果 1、本发明提供了一种可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度，溶出性能优异，质 量稳定的苯磺酸左旋氨氯地平片。 2 、本发明苯磺酸左旋氨氯地平片溶出性能优异。 避光操作。取样品，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XE第三法)，以 盐酸溶液(9 — 1000) 200ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10、30分钟时， 取溶液适量滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约17mg，精 密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml， 置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品溶液和对照 品溶液，照紫外_可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在238nm波长处测 定吸收度，计算溶出量。结果，10分钟时本发明苯磺酸左旋氨氯地平片的溶出度为83.2%， 30分钟时本发明苯磺酸左旋氨氯地平片的溶出度为95. 6%，溶出性能优异。
3、与现有片剂生产技术比较，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片的可压性、脆 碎度、片重差异和含量均匀度好。 (1)本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片的可压性、脆碎度、片重差异好。 用本发明生产技术制备苯磺酸左旋氨氯地平片，粉末流动性好，制备的片剂表面
光滑平整，片剂硬度达到8. 0kg/cm2，片重差异小于±6%。 现有片剂生产技术制备苯磺酸左旋氨氯地平片，粉末流动性差，制备的片剂表面
不光滑平整，片剂硬度小于5kg/cm2，片重差异大于± 12% 。 (2)本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片含量均匀。 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。避光操作。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲
醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75 : 25)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按左旋
氨氯地平计算应不低于2000。 对照品溶液的制备取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶 中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻 度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备取样品，精密称定，研细，精密称取适量(相当于左旋氨氯地平 12. 5mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精 密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。 测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各20iU，注入液相色谱仪，记录色谱 图，按外标法以峰面积计算，即得。 结果，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片含量均匀，而现有片剂生产技术制备 的苯磺酸左旋氨氯地平片含量均匀度较差。 4、与现有片剂生产技术比较，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片质量稳定。
本发明生产技术药物和辅料不需经过热和湿处理，生产工艺简单、工艺过程短，影响产品质量的因素少，质量可控性强。在高温(60°C，40°C )、高湿(RH75%，92. 5% )、光照 (4500LX)条件下试验10天，在40。C、朋75%条件下试验6个月，在25°C 、朋60%条件下试 验36个月。结果，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片质量稳定，而现有片剂生产技术制 备的苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质明显增加、含量明显下降。 有关物质检查方法照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)测定。
避光操作。取样品细粉适量(约相当于左旋氨氯地平12. 5mg)，置100ml量瓶中， 加流动相适量使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液，精密量取lml供 试品溶液置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。取对照溶液20 ii 1注入液 相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的20X，再精密量取供试品溶液20ia 注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，记录色谱图中的杂质峰。
附图所示的图是粉末饲料器正视剖面图，其中1是装粉末的料桶，2是电机，3是万 向节，4是转轴，5是搅拌浆叶，6是电机支架，7是料桶嘴。
具体实施例方式
下面以实施例来进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，应当理解为下 列实施例不构成对本发明保护范围的限制，在本发明的教导下，根据现有技术而做出的修 改或替换都属于本发明保护的范围内。 实施例1 苯磺酸左旋氨氯地平 3. 5g 预胶化淀粉 70g 低取代羟丙基纤维素 30g 交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g 硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联 聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中， 干粉直接压片法压片，包装，即得。 实施例2 苯磺酸左旋氨氯地平 3. 5g 乳糖 70g 低取代羟丙基纤维素 30g 交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g 硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片
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制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯 吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直 接压片法压片，包装，即得。
实施例3 苯磺酸左旋氨氯地平 3. 5g
甘露醇 70g
低取代羟丙基纤维素 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g
硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙 烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉 直接压片法压片，包装，即得。
实施例4 苯磺酸左旋氨氯地平 3. 5g
糊精 70g
低取代羟丙基纤维素 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g
硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、糊精、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯 吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直 接压片法压片，包装，即得。
实施例5 苯磺酸左旋氨氯地平3. 5g
预胶化淀粉 70g
交联羧甲基淀粉钠 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g
硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠、交联聚 乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，包装，即得。 实施例6 苯磺酸左旋氨氯地平 3. 5g 预胶化淀粉 70g 交联羧甲基纤维素钠 30g 交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g 硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联 聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中， 干粉直接压片法压片，包装，即得。 实施例7 苯磺酸左旋氨氯地平 7.0g 预胶化淀粉 70g 低取代羟丙基纤维素 30g 交联聚乙烯吡咯烷酮 8.5g 硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联 聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中， 干粉直接压片法压片，包装，即得。 实施例8 苯磺酸左旋氨氯地平 7.0g 乳糖 70g 低取代羟丙基纤维素 30g 交联聚乙烯吡咯烷酮 8. 5g 硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯 吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直 接压片法压片，包装，即得。
实施例9 苯磺酸左旋氨氯地平 7.0g
糊精 70g
低取代羟丙基纤维素 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8. 5g
硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、糊精、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯 吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直 接压片法压片，包装，即得。
实施例10 苯磺酸左旋氨氯地平7. 0g
预胶化淀粉 70g
交联羧甲基淀粉钠 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮8. 5g
硬脂酸镁 3g _ 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取苯磺酸左旋氨氯地平、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠、交联聚 乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过80目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干 粉直接压片法压片，包装，即得。
权利要求
苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于它是采用分别称取1～20重量份苯磺酸左旋氨氯地平、20～150重量份填充剂、10～100重量份崩解剂、1～10重量份润滑剂，混匀，粉碎，过60～100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片的方法制成；所述的苯磺酸左旋氨氯地平的英文名称为Levamlodipine Besylate，化学名称为(S)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，结构式为分子式为C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量为567.05；所述的填充剂为乳糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、微晶纤维素或其混合物；所述的崩解剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉衍生物或其混合物；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或其混合物；所述的新型压片机用粉末饲料器包括料桶(1)、电机(2)、万向节(3)、转轴(4)、搅拌叶浆(5)和料桶嘴(7)，电机(2)通过电机支架(6)固定在料桶(1)上端开口处，万向节(3)通过转轴(4)与电机(2)连接，搅拌叶浆(5)置于料桶(1)中、连接在转轴(4)上并通过转轴(4)与万向节(3)连接，料桶嘴(7)与料桶(1)相连并相通，装在料桶(1)中的粉末在搅拌叶浆(5)的搅拌作用下通过料桶嘴(7)流入压片机模孔中。F2009101868627C00011.tif
全文摘要
本发明公开了用1～20重量份苯磺酸左旋氨氯地平、20～150重量份填充剂、10～100重量份崩解剂、1～10重量份润滑剂，混匀，粉碎，过60～100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片的方法制成的苯磺酸左旋氨氯地平片。与现有片剂生产技术比较，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片可压性、脆碎度、片重差异好，含量均匀，质量稳定。
文档编号A61P9/10GK101721384SQ20091018686
公开日2010年6月9日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者刘孝乐, 刘智, 周治洋, 廖新华, 熊水根, 王晓霞, 穆正义, 许军, 钱进, 陶琳 申请人:南昌弘益科技有限公司