专利名称：盐酸氟桂利嗪滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种盐酸氟桂利嗪滴丸及其制备方法。 盐酸氟桂利嗪为白色或类白色结晶或结晶性粉末；在水中极微溶解，在甲醇或乙醇中略溶；其英文名称为Fl皿arizine Hydrochlodride，化学名称为(E)-l-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐；其结构式为 分子量为477.42。 盐酸氟桂利嗪是一种选择性钙通道阻滞剂，是保护脑细胞的选择性钙内流阻滞剂。它通过拮抗前庭耳蜗核的细胞内钙超载，从而阻滞或减轻其它缺血性损伤，达到脑保护及抗眩晕作用。它可以縮小脑梗死体积，降低脑损害程度，抑制血管平滑肌收縮，扩张血管，增加小动脉血流量，改善微循环。 盐酸氟桂利嗪作为一种选择性钙离子阻滞剂，其治疗脑血管疾病方面的作用机制
与疗效都比较明确，如治疗缺血性脑血管疾病、偏头痛和眩晕等；对于耳鸣、不安腿综合征、
眩晕症等常见的临床症状有很好的疗效；利用盐酸氟桂利嗪的扩张血管作用，可用于治疗
某些血管疾病，如寒冷性脉管性皮肤病，包括各型冻疮、雷诺氏现象等。还可用于治疗普通
型肌肉痛性痉挛、慢性肾功能衰竭。此外，用盐酸氟桂利嗪治疗因应用链霉素和卡那霉素等
造成的毒性反应以及不安腿综合征、眩晕症、糖尿病周围神经病变、小儿流行性乙型脑炎，
均取得了很好的临床效果。其对难治性癫痫的辅助治疗作用具有临床意义；由于盐酸氟桂
利嗪的不良反应比较小、安全可靠，比较适应于长期使用，具有较大的临床意义。 随着生活节奏的加快，社会竞争日趋激烈，偏头痛的发生率有逐渐增加的趋势。据
统计，偏头痛和由前庭功能紊乱引起的眩晕的发病率逐年增高，是一种发病率较高的疾病。
然而目前我国用于治疗这种疾病的药物品种较少，仅有盐酸氟桂利嗪、佐来格、英明格等少
数几种药物可供使用，且后两个品种由于涉及专利保护，目前只能依赖进口，价格昂贵；而
阿司匹林等非甾体类镇痛药对偏头痛的有效率不高，且副作用较大，不宜长期使用。 全世界抗偏头痛药物市场的增长是快速的，1991年全球抗偏头痛药物销售额为背景技术：
亿美元，到1997年已接近15亿美元，1993年 2000年的年均增长率达40% 。据DR的最新报告称，在世界七大医药市场1999年偏头痛治疗处方药物的销售额为19亿美元，预计到2009年将增长到31亿美元。此外，DR认为，1999年偏头痛的发作频率超过11亿，这是一个潜力巨大的市场。 由于神经系统疾病导致的癫痫并发症也有日益增多的趋势，但用于辅助治疗癫痫安全有效的药物却屈指可数。盐酸氟桂利嗪是临床用于预防偏头痛和癫痫，治疗由前庭功能紊乱引起的眩晕安全有效的药物，65岁以下患者每晚服用10mg，65岁以上患者每晚服用5mg。但是目前在我国上市销售的盐酸氟桂利嗪制剂只有胶囊剂，不仅剂型单一，而且由于盐酸氟桂利嗪在水中极微溶解，崩解时间长，溶出速率和溶出度低，老年患者、吞咽困难和卧床患者尤其是脑卒中患者和癫痫患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸氟桂利嗪临床治疗效果的充分发挥。 尽管在现有技术中公开了盐酸氟桂利嗪胶囊和滴丸剂，但是现有滴丸剂生产由于受到工艺、技术、设备等条件的限制，使丸重差异和丸粒的圆整度不易控制，合格品率低，尚未见文献公开的通过改进工艺技术和设备生产的盐酸氟桂利嗪盐滴丸，特别是溶出性能优异、丸重差异和丸粒圆整度可控、成品率高、稳定性好、吸收分布快的盐酸氟桂利嗪滴丸。
发明内容
发明人通过对盐酸氟桂利嗪滴丸剂的研究，令人惊奇地发现了一种溶出性能优
异、丸重差异和丸粒圆整度可控、成品率高、稳定性好、吸收分布快的盐酸氟桂利嗪滴丸，成功的克服了现有技术中存在的不足。 本发明的目的是提供一种溶出性能优异、丸重差异和丸粒圆整度可控、成品率高、
稳定性好、吸收分布快的盐酸氟桂利嗪滴丸。 本发明的另一个目的是提供上述盐酸氟桂利嗪滴丸的制备方法。
具体地说，本发明盐酸氟桂利嗪滴丸中含有活性成分盐酸氟桂利嗪1 10重量份，优选地为1 5重量份，特别优选地为1. 5重量份；含有基质10 100重量份，优选地为15 30重量份，特别优选地为21. 5重量份。 本发明盐酸氟桂利嗪滴丸中含有活性成分盐酸氟桂利嗪的英文名称为Flunarizine Hydrochlo ride，化学名称为(E)-l-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐；其分子式为C26H26F2N2 2HC1，分子量为477. 42，结构式为
2HC1
H 可用于本发明盐酸氟桂利嗪滴丸生理上可接受的基质包括但不限于聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡或其混合物，优选地为聚乙二醇、泊洛沙姆或其混合物，特别优选地为聚乙二醇。 可用于本发明盐酸氟桂利嗪滴丸生理上可接受的聚乙二醇基质包括但不限于聚
乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000或其混合物。 本发明盐酸氟桂利嗪滴丸的制备方法是按重量份数配比称取盐酸氟桂利嗪原料
药粉碎，过80 100目筛，与基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在7(TC 95t:保温条件下用
限径圆柱状凹面型管口滴头滴制，用滴丸成丸器成丸，用50°C -l(TC冷却剂梯度冷却，滴
制成丸，脱油，筛选出大小合适的滴丸，包装，即得。 本发明盐酸氟桂利嗪滴丸制备方法中使用的生理上可接受的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液。 本发明盐酸氟桂利嗪滴丸制备方法中使用的限径圆柱状凹面型管口滴头包括螺纹丝柱1，与螺纹丝柱连接的棱柱2，与棱柱2连接的滴头柱3，嵌于螺纹丝柱1内呈正立杯状的药液料斗4，嵌于螺纹丝柱1、棱柱2及滴头柱3内、上连药液料斗4下接滴头凹面型管口 6的贯穿圆柱状滴头管5，嵌于滴头柱3内呈倒立杯状且杯口与滴头管5连接的滴头凹面型管口 6。 本发明盐酸氟桂利嗪滴丸制备方法中使用的滴丸成丸器包括溢流盘1、观察桶2、加热桶5、冷却桶6、成丸桶27、滴丸出料口 11、冷凝液与滴丸分离器及冷凝液出口 24，溢流盘1设在成丸桶27的最上部、用螺钉12固定在观察桶2上，从观察桶2溢出的冷凝液通过溢流盘1收集，观察桶2在溢流盘1的下部并与溢流盘1相连相通，加热桶5用螺钉13安装在观察桶2的下方紧紧套在成丸桶27的上部，密封垫10用螺栓19、螺母20和弹簧垫圈21安装在加热桶5底部，加热桶5的底部一侧安装阀14，防护盖8用螺钉17安装在加热桶5的上部，加热桶5的上部安装密封圈15、16、18，加热桶密封盖9安装在加热桶5的一侧上部、防护盖8之下，冷却桶6安装在加热桶5的下方紧紧套在成丸桶27的下部，制冷剂入口25和出口 26分别安装在冷却桶6的上部和底部，成丸桶27底部呈锥形通过快换接头紧固环22、快换接头密封垫23与滴丸出料口 11和冷凝液与滴丸分离器及冷凝液出口 24连接并相通，冷凝液出口 24与滴丸出料口 11安装在同一水平位置的两个相反方向，冷凝液出口24通过托架7上的输送管与成丸桶27上部相连相通。
本发明有益的效果 1、本发明提供了一种溶出性能优异、丸重差异和丸粒圆整度可控、成品率高、稳定性好、吸收分布快的盐酸氟桂利嗪滴丸。 2、与盐酸氟桂利嗪胶囊比较，本发明盐酸氟桂利嗪滴丸溶出更快、溶出度更高。
照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml)250ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10、30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取经105t:干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述溶剂制成每lml含5ug的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在254nm的波长分别测定吸收度，计算溶出量。结果，10分钟时本发明盐酸氟桂利嗪滴丸的溶出度为89. 2%，而盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度仅为23. 4% ;30分钟时本发明盐酸氟桂利嗪滴丸的溶出度为99. 6%，盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度为85.3%。
3、与现有滴丸剂生产技术比较，本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸丸重差异和丸粒圆整度好、成品率高。 本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸丸重差异小于±6%，丸粒圆整光滑，偏差小于O. 5mm，成品率大于90X ;而现有滴丸剂生产技术制备的盐酸氟桂利嗪滴丸重差异大于± 15 % ，丸粒不圆整，偏差小于5mm，成品率小于50 % 。 4、与现有滴丸剂生产技术比较，本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸稳定性好。
本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸在温度为4(TC、相对湿度为75%的条件下丸粒圆整、不粘连；而现有滴丸剂生产技术制备的盐酸氟桂利嗪滴丸丸粒变形严重且粘连。
5、与盐酸氟桂利嗪胶囊比较，本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸吸收分布快。
20名健康男性志愿者单剂量口服本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸或盐酸氟桂利嗪胶囊各25mg。结果，本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸血药浓度达峰时间为2. lh，而盐酸氟桂利嗪胶囊血药浓度达峰时间为3. 6h。
附图1 附图3是限径圆柱状凹面型管口滴头图，附图4是滴丸成丸器图。
图1是限径圆柱状凹面型管口滴头的俯视图。
图2是限径圆柱状凹面型管口滴头的仰视图。
图3是限径圆柱状凹面型管口的正视剖面图。
图4是滴丸成丸器正视剖面图。 附图1 3中标示1是限径圆柱状凹面型管口滴头螺纹丝柱，图中标示2是限径圆柱状凹面型管口棱柱，图中标示3是限径圆柱状凹面型管口滴头柱，图中标示4是限径圆柱状凹面型管口药液料斗，图中标示5是限径圆柱状凹面型管口滴头管，图中标示6是限径圆柱状滴头凹面型管口。 附图4中标示1是溢流盘，2是观察桶，3是加热介质加入孔，4是加热介质加入管，5是加热桶，6是冷却桶，7是托架，8是防护盖，9是加热桶密封盖，10是密封垫，11是滴丸出料口， 12、13、17是螺钉，14是阀，15、 16、 18是密封圈，19是螺栓，20是螺母，21是弹簧垫圈，22是快换接头紧固环，23是快换接头密封垫，24是冷凝液与滴丸分离器及冷凝液出口，25是制冷剂入口 ， 26是制冷剂出口 ， 27是成丸桶。
具体实施例方式
下面以实施例来进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，应当理解为下列实施例不构成对本发明保护范围的限制，在本发明的教导下，根据现有技术而做出的修改或替换都属于本发明保护的范围内。
实施例1 盐酸氟桂利嗪 1. 5g 聚乙二醇4000 18g
聚乙二醇6000 3. 5g - 滴制成 1000粒
制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过80目筛，与聚乙二醇4000、聚乙二
醇6000基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在9(TC保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头
滴制、用滴丸成丸器成丸、用50°C -l(TC二甲基硅油冷却剂梯度冷却，滴制成丸，脱油，筛
选出大小合适的滴丸，包装，即得。 实施例2 盐酸氟桂利嗪 1. 5g 聚乙二醇4000 18g 聚乙二醇6000 3.5g - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过80目筛，与聚乙二醇4000、聚乙二
醇6000基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在9(TC保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头
滴制、用滴丸成丸器成丸、用50°C -l(TC液体石蜡冷却剂梯度冷却，滴制成丸，脱油，筛选
出大小合适的滴丸，包装，即得。 实施例3 盐酸氟桂利嗪 1. 5g 聚乙二醇4000 18g 聚乙二醇6000 3. 5g - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过80目筛，与聚乙二醇4000、聚乙二
醇6000基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在9(TC保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头
滴制、用滴丸成丸器成丸、用50°C -l(TC植物油冷却剂梯度冷却，滴制成丸，脱油，筛选出
大小合适的滴丸，包装，即得。 实施例4 盐酸氟桂利嗪 4. 5g 聚乙二醇4000 48g 聚乙二醇6000 10. 5g - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过100目筛，与聚乙二醇4000、聚乙二醇6000基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在88t:保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制、用滴丸成丸器成丸、用5(TC -1(TC二甲基硅油冷却剂梯度冷却，滴制成丸，脱油，筛选出大小合适的滴丸，包装，即得。
实施例5
盐酸氟桂利嗪 4. 5g
聚乙二醇4000 48g
聚乙二醇6000 10. 5g - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过100筛，与聚乙二醇4000、聚乙二醇
6000基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在8『C保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴
制、用滴丸成丸器成丸、用5(TC -1(TC液体石蜡冷却剂梯度冷却，滴制成丸，脱油，筛选出
大小合适的滴丸，包装，即得。 实施例6 盐酸氟桂利嗪 4. 5g 聚乙二醇4000 48g 聚乙二醇6000 10. 5g - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过100筛，与聚乙二醇4000、聚乙二醇
6000基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在8『C保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴
制、用滴丸成丸器成丸、用5(TC -1(TC植物油冷却剂梯度冷却，滴制成丸，脱油，筛选出大
小合适的滴丸，包装，即得。 实施例7 盐酸氟桂利嗪 1. 5g 聚乙二醇4000 16g 聚乙二醇6000 3.5g 泊洛沙姆 2. Og - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过100筛，与聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、泊洛沙姆基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在92t:保温条件下用限径圆柱状凹面 型管口滴头滴制、用滴丸成丸器成丸、用50°C -l(TC二甲基硅油冷却剂梯度冷却，滴制成
丸，脱油:，筛选出大小合适的滴丸，包装，即得。
实施例8盐酸氟桂利嗪1.5g聚乙二醇400016g聚乙二醇60003.泊洛沙姆2. Og
滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过100目筛，与聚乙二醇4000、聚乙
二醇6000、泊洛沙姆基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在92t:保温条件下用限径圆柱状凹
面型管口滴头滴制、用滴丸成丸器成丸、用50°C -l(TC液体石蜡冷却剂梯度冷却，滴制成
丸，脱油，筛选出大小合适的滴丸，包装，即得。 实施例9 盐酸氟桂利嗪 1.5g 聚乙二醇4000 16g 聚乙二醇6000 3. 5g 泊洛沙姆 2. Og - 滴制成 1000粒 制备方法 按处方配比称取盐酸氟桂利嗪原料药粉碎，过100目筛，与聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、泊洛沙姆基质混合均匀后加热熔融，搅匀；在92t:保温条件下用限径圆柱状凹面 型管口滴头滴制、用滴丸成丸器成丸、用5(TC -1(TC植物油冷却剂梯度冷却，滴制成丸， 脱油，筛选出大小合适的滴丸，包装，即得。
权利要求
盐酸氟桂利嗪滴丸，其特征在于它是用1～10重量份盐酸氟桂利嗪粉碎，过80～100目筛，与10～100重量份基质混合均匀后加热熔融，搅匀，在70℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制，用滴丸成丸器成丸，用50℃～-10℃冷却剂梯度冷却制成；所述的盐酸氟桂利嗪的英文名称为Flunarizine Hydrochloride Pills，化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42，结构式为，2HCl；所述的基质为聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡或其混合物；所述的冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液；所述的限径圆柱状凹面型管口滴头包括螺纹丝柱(1)，与螺纹丝柱(1)连接的棱柱(2)，与棱柱(2)连接的滴头柱(3)，嵌于螺纹丝柱(1)内呈正立杯状的药液料斗(4)，嵌于螺纹丝柱(1)、棱柱(2)及滴头柱(3)内、上连药液料斗(4)下接滴头凹面型管口(6)的贯穿圆柱状滴头管(5)，嵌于滴头柱(3)内呈倒立杯状且杯口与滴头管(5)连接的滴头凹面型管口(6)；所述的滴丸成丸器包括溢流盘(1)、观察桶(2)、加热桶(5)、冷却桶(6)、成丸桶(27)、滴丸出料口(11)、冷凝液与滴丸分离器及冷凝液出口(24)，溢流盘(1)设在成丸桶(27)的最上部、用螺钉(12)固定在观察桶(2)上，从观察桶(2)溢出的冷凝液通过溢流盘(1)收集，观察桶(2)在溢流盘(1)的下部并与溢流盘(1)相连相通，加热桶(5)用螺钉(13)安装在观察桶(2)的下方紧紧套在成丸桶(27)的上部，密封垫(10)用螺栓(19)、螺母(20)和弹簧垫圈(21)安装在加热桶(5)底部，加热桶(5)的底部一侧安装阀(14)，防护盖(8)用螺钉(17)安装在加热桶(5)的上部，加热桶(5)的上部安装密封圈(15)、(16)、(18)，加热桶密封盖(9)安装在加热桶(5)的一侧上部、防护盖(8)之下，冷却桶(6)安装在加热桶(5)的下方紧紧套在成丸桶(27)的下部，制冷剂入口(25)和出口(26)分别安装在冷却桶(6)的上部和底部，成丸桶(27)底部呈锥形通过快换接头紧固环(22)、快换接头密封垫(23)与滴丸出料口(11)和冷凝液与滴丸分离器及冷凝液出口(24)连接并相通，冷凝液出口(24)与滴丸出料口(11)安装在同一水平位置的两个相反方向，冷凝液出口(24)通过托架(7)上的输送管与成丸桶(27)上部相连相通。F2009101868294C00011.tif
全文摘要
本发明公开了用1～10重量份盐酸氟桂利嗪与10～100重量份基质混合均匀后加热熔融，搅匀，在70℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制，用滴丸成丸器成丸，用50℃～-10℃冷却剂梯度冷却制成的盐酸氟桂利嗪滴丸。与盐酸氟桂利嗪胶囊比较，本发明体外溶出快、溶出度高，体内吸收分布迅速。与现有滴丸剂生产技术比较，本发明制备的盐酸氟桂利嗪滴丸丸重差异和丸粒圆整度好、成品率高，质量更稳定。
文档编号A61K9/20GK101716152SQ200910186829
公开日2010年6月2日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者刘孝乐, 廖新华, 熊水根, 王晓霞, 穆正义, 钱进, 陶琳 申请人:南昌弘益科技有限公司