与人体表面接触使用的制品的制作方法

专利名称：与人体表面接触使用的制品的制作方法
技术领域：
本发明提供被设计用于将组合物递送到阴道腔、口腔、鼻腔和/或直肠腔的制品
和制造该制品的方法。该制品利用和/或保护阴道、口、鼻和直肠黏膜组织的高度血管化性质以将组合物递送到局部区域。
背景技术：
阴道腔、口腔、鼻腔和直肠腔这些区域由于具有丰富的血液供应和缺乏保护暴露的表面皮肤的角质层，给感染和疾病进入身体提供潜在的通道。 阴道递送途径已知可用于递送其作用部位在接近阴道的组织或器官当中的药剂，特别是用于给药到阴道组织。 用于递送药剂和其他组合物到体腔中的装置是已知的。这种装置的类型有其中药物浸渍到装置中的类型，或者携带封装的药物的类型。 美国专利No. 7， 004， 171和公布的PCT申i青No. WO 2003/070216公开了经阴道药物递送系统，其包括(a)包含有效量的药物和任选包含湿润剂的沉积物(exposition);和(b)沉积物沉积于其上的聚合物载体。 美国专利No. 7， 341， 737公开了适应于递送治疗剂的棉塞，该棉塞包括具有远端的棉塞主体和附着于该棉塞主体的远端的剂型(dosageform)，其中该剂型包括包含治疗剂的制剂(formulation)，且其中该剂型包含多层。还公开了制造适应于递送治疗剂的加药棉塞的方法，所述方法包括制造具有远端的棉塞主体；生产具有多层的剂型，其中该剂型包括包含治疗剂的制剂；和将该剂型附着于该棉塞主体的远端。 Brown-Skrobot的美国专利No. 5， 679， 369公开了棉塞添加剂，所述添加剂用于抑制中毒性休克综合征毒素-1的产生。所述添加剂在室温下或接近室温下通常不是液体，因此它们需要载体材料如异丙醇。这是能起到抑制感染和/或疾病在体腔中发展的作用的药剂的代表性递送。 在实践中，在试图通过涂覆、浸入、固化等将组合物引入到制品的吸收性材料或包覆材料之中或之上的过程中，与生倶来地存在着几个问题。诸如这些的在实验室环境中可行的程序，可能并不能应用于自动制造工艺。 例如，在结合有活性添加剂的棉塞的制造过程中-这个过程的一个要求是仔细投料_活性添加剂及其载体必须保持在既均匀又有正确浓度和纯度的溶液中。这些要求在正常操作过程中难以达到，当棉塞制造机器停运时更加难以保持。另外，不同密度的棉塞对所施加的活性添加剂的吸收可能不同，这会导致不同棉塞的添加剂吸收情况出现波动。
具体地讲，要使赋形剂和活性化合物成分得到持续搅拌或混合的这一要求提出了这样的问题，即当正常操作循环过程中制造设备停运时，如何保持组合物均匀？在机器停运过程中使用在线混合器(inline mixer)和使已加热的含治疗剂和赋形剂的液体混合物(heated therapeutic andexcipient contained liquid compounds)再循环，可作为保持溶液移动和混合的方法。但是，由于机器可能会停运几个小时，一些化合物混合物由于在高温下长时间停留，或者由于再循环溶液的连续泵送所致的机械剪切力，其稳定性可能会受 到损害，而且还会碰到很多与机器维护有关的问题，因此为解决这个事情，需要有能将组合 物掺入到制品中的有效方法。

发明内容
我们发现了将组合物掺入在可用于将组合物递送到阴道腔、口腔、鼻腔和/或直 肠腔的制品中的改进方法。 我们发现，将组合物与至少一个载体进行结合，然后将载体合并到制品中，克服了 现有技术的许多加工上的问题。 在本发明的一个实施例中，适合插入到体腔中的制品包括第一结构、基本上容纳 该第一结构的包覆件和与至少一个也基本上被该包覆件容纳的载体结合的蜡质组合物。第 一结构被安排和设置成能安装到体腔中。包覆件基本上是液体可渗透材料。蜡质组合物包 含选自以下的化合物或化合物组合 i)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的单酯，其中所述单酯具有至少 一个属其脂族醇残基的羟基； ii)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少
一个属其脂族醇残基的羟基；禾口 iii)所述单酯和二酯的混合物。 在本发明的一个可供选择的实施例中，制造适合插入到体腔中的制品的方法包括 以下步骤(a)将蜡质组合物施加到至少一个载体；(b)提供被安排和设置成能安装到体腔 中的第一结构；和(c)将该第一结构和该至少一个载体基本上封装在包含液体可渗透材料 的包覆材料当中。蜡质组合物包含选自以下的化合物或化合物组合 i)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的单酯，其中所述单酯具有至少 一个属其脂族醇残基的羟基； ii)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少
一个属其脂族醇残基的羟基；禾口 iii)所述单酯和二酯的混合物。


现将参照附图描述本发明实施例的实例，附图中 图1是巻式制品的一个实施例的透视图。 图2是图1所示的制品的剖视图。 图3是巻式制品的另一个实施例的透视图。 图4是图3所示的制品的剖视图。 图5是折叠式制品的一个实施例的透视图。 图6是图5所示的制品的剖视图。 图7是制品的侧面截面，显示了制品的构造。 图8是巻式制品的又一个实施例的剖视图。 图9是巻式制品的再一个实施例的剖视图。
图10是折叠式制品的又一个实施例的剖视图。 图11是折叠式制品的一个实施例的透视图，显示了结合有活性成分的载体的均 匀施加。 图12是折叠式制品的一个实施例的透视图，显示了结合有活性成分的载体在前 端部的施加。 图13是具有基本上均匀的第一结构的制品的又一个实施例的透视图。 图14是图13所示的制品的剖视图。 图15是制造如图13所示的制品的工艺的示意图。 图16是制造如图2和4所示的制品的工艺的示意图。 图17是制造如图8-10所示的制品的工艺的示意图。
具体实施例方式
现将采用棉塞作为被设计来安装到阴道腔中以将组合物如活性成分递送到阴道 的制品的实例，出于示例性的目的对本文所述的本发明加以说明。但是，本发明能以类似方 式应用于将组合物递送到或递送穿过其他体腔如口腔、鼻腔和直肠腔的组织，因此本发明 不应限于本文所述的实例。产品的形状或尺寸可根据体腔的解剖结构而变，以得到最大的 好处和舒适。 本文所用的术语"第一结构"可包含吸收性材料和/或非吸收性材料。吸收性材料 可由以下物质组成，但不限于以下物质纤维素或纤维素衍生物纤维、棉花、淀粉、人造丝、 海绵、木浆、聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、交联羧甲基纤维素、丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯 酰胺_2-甲基丙磺酸或它们的混合物，或者水凝胶。 蜡质材料往往有点发粘，因此会出现麻烦，特别是在生产涂覆或浸渍这种蜡质材 料的片材时处理片材会有麻烦。片材和它的蜡质材料往往会粘到机器部件，并在后续过程 弄脏机器。 非吸收性材料可以是部分或完全非吸收性的，或者可仅具有很小程度的吸收性。 更优选地，非吸收性材料由以下物质构成，但不限于以下物质聚酯、聚丙烯、聚乙烯、芳纶 (aramid)、尼龙、丙烯酸类树脂、合成纤维、双组分纤维(bicomponent)或者它们的混合物。
本文所用的术语"液体可渗透的"及其异体词语表示液体如水或体液能够透过包 覆件。 液体可渗透的包覆件可从具有多孔基材的织造材料或非织造材料形成。织造材料 或非织造材料在文献中是公知的，且会被本领域技术人员容易理解，使得任何这种液体可 渗透的包覆件都可进行施加或使用以递送本发明。液体可渗透的包覆件可从被预先加工成 打孔膜的非多孔材料形成。打孔工艺在文献中是公知的，且会被本领域技术人员容易理解， 使得任何这种液体可渗透的包覆件都可进行施加或使用以递送本发明。
在一个优选的实施例中，组合物是选自以下的蜡质组合物 i)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的单酯，其中所述单酯具有至少 一个属其脂族醇残基的羟基； ii)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少 一个属其脂族醇残基的羟基；
iii)所述单酯和二酯的混合物。 所述单酯和二酯的脂肪酸部分可衍自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸，这些酸是链长分别为C8、C1Q、C12、C14、C16和C18的饱和脂肪酸。上述单酯和二酯的脂肪酸部分也可衍自碳链长度也在C8至C18范围内的不饱和脂肪酸，这种不饱和脂肪酸的一个实例是油酸。用于实施本发明的优选脂肪酸是月桂酸，这是化学式为CnH^COOH的饱和脂肪酸。 本说明书和所附权利要求书中所用的术语"脂族"，其含义为有机化学通常赋予它
的含义，即"脂族"指以组成碳原子的直链或支链排列为特征的有机化合物。 本说明书和所附权利要求书中所用的术语"多羟基"，指化学化合物中存在至少两
个羟基(OH)。因此，脂族多羟基醇是其中具有至少两个羟基和其中碳主链为直链或带有支
链的醇。 适合形成供用于实施本发明的单酯和/或二酯的多羟基醇有1，2_乙二醇、1，2，3-丙三醇(甘油)、l，3-丙二醇、l，4-丁二醇、l，2，4-丁三醇等。优选的用以形成供用于实施本发明的单酯和/或二酯的脂族多羟基醇是1，2，3_丙三醇(常称为甘油)，其化学式为H0CH2CH(0H) CH20H。 甘油与指定的脂肪酸之一所成的单酯可用于实施本发明，因为该酯会附属带有两个衍自甘油的羟基。甘油与指定的脂肪酸之一所成的二酯也可使用，因为该酯会附属带有一个衍自脂族醇甘油的羟基。确实，如在下文中将会看到的，已发现甘油单月桂酸酯和甘油二月桂酸酯掺合物可用于实施本发明。优选的供用于实施本发明的酯是甘油单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯和它们的混合物。 更详细地参见附图，图1-15显示了本发明的被设计来通过阴道腔、口腔、鼻腔和直肠腔递送活性成分的制品10，图16和17显示了制造该制品的方法。但是，制品10可为多种其他的形式，并不限于具有这些图中所示的特定构造的结构。 在各图中可见，制品10 —般包括第一结构20、包覆件30和与载体50结合的活性成分。制品IO具有供将制品IO插入到体腔中的前端部13、中央部14和供紧握或抽出制品10的后端部15。第一结构20可为巻形物的形式，例如如图1、2和8中所示(和在Friese的美国专利No. 4， 816， 100中更完全地描述，该专利的内容以引用方式并入本文)环绕纤维质长条(fibrous sliver)的中央部巻绕，或者如图3、4和9中所示以盘巻构造(convolutedly rolled configuration)巻绕，或者如图5、6和10中所示以集拢构造(gathered configuration)巻绕。第一结构20还可以是基本上均匀的(松散的或相对刚性的)结构，如图13和14所示。 第一结构20包括外表面21和内表面22，其前端部23对齐制品10的前段部13，
中央部24对齐制品10的中央部14，后端部25对齐制品10的后端部15。 第一结构20基本上用包覆件30封装，包覆件30包括朝向第一结构20的外表面
21的内表面32和朝向体腔的外表面31。与载体50结合的活性成分40基本上设置在制品当中。 由图8-12可见，载体50 —般设置在包覆件30和第一结构20之间。在图1_6中
所示的本发明替代实施例中，显示了载体50嵌入在第一结构20当中。 如在图11和12中更好地看出，可有至少一个载体部件50，载体的位置可出于特定目的加以优化。具体地讲，载体50可集中在任一端，或者载体可均匀地设置在整个制品10 上。载体50可为丝带样带状物的形式，或者为单丝或复丝绳的形式。 由各图可见，本发明的制品10是伸长的纤维质结构，包括圆柱形、球形或椭圆形 形状。为容易理解制品10的尺寸起见，图1显示了制品10的纵轴X-X'和横轴Y-Y'。
—般来讲，制造本发明的制品的方法通常分为以下两个步骤 步骤1 :可将要施加的选定组合物溶于合适的稀释剂中，形成液体混合物，均匀地 施加到载体。稀释剂可被去除(例如是挥发性溶剂)，或者如果需要可保留作为涂覆组合物 的一部分。可将涂覆有选定组合物的载体巻起来或者以别的方式保存，直到需要加工成制
PR o 步骤2 :如图16所示，在一个实施例中，提供可用于形成第一结构20的材料如吸 收性纤维质长条66的供应源，使其与来自载体供应源67的被涂覆载体68进行组合。将长 条66和被涂覆载体68牵引通过引出辊69，然后传递通过切断工位71。使所得的长条66 和被涂覆载体68的组合与一段覆盖材料74进行组合。该段覆盖材料74由滚筒73和包覆 件切断工位72提供。该长条、载体和包覆件按照成形器例如巻绕机75中的要求进行巻起 或折叠。然后可将这样形成的制品转移在例如棉塞压机76中作进一步加工。
在图17所示的替代实施例中，被涂覆载体68不是如图16中所示的工艺那样与长 条一起提供，而是与包覆材料74 —起提供。然后将包覆材料74和载体68在巻绕机75缠 绕长条66的外部。同样，然后可将所得的制品转移在例如棉塞压机76中作进一步加工。
权利要求
一种适合插入到体腔中的制品，包括a)第一结构；b)基本上容纳该第一结构的包含液体可渗透材料的包覆件；和c)与至少一个基本上被该包覆件容纳的载体结合的蜡质组合物，该蜡质组合物包含选自以下的化合物或化合物组合i)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的单酯，其中所述单酯具有至少一个属其脂族醇残基的羟基；ii)脂族多羟基醇和含有8-18个碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少一个属其脂族醇残基的羟基；和iii)所述单酯和二酯的混合物；其中所述第一结构被安排和设置成能安装到体腔中。
2.根据权利要求l所述的制品，其中所述第一结构是吸收性的。
3.根据权利要求l所述的制品，其中所述第一结构是基本上非吸收性的。
4.根据权利要求l所述的制品，其中所述至少一个载体设置在所述第一结构的外表面和所述包覆件的内表面之间。
5.根据权利要求4所述的制品，其中所述至少一个载体基本上缠绕所述第一结构的外表面。
6.根据权利要求4所述的制品，其中所述至少一个载体附接到所述包覆件。
7.根据权利要求l所述的制品，其中所述至少一个载体基本上容纳在所述第一结构当中。
8.根据权利要求l所述的制品，其中所述至少一个载体包含具有基本上丝带样结构的部件。
9.根据权利要求8所述的制品，其中所述至少一个载体包含具有多个基本上丝带样结构的部件。
10.根据权利要求l所述的制品，其中所述至少一个载体包含纤维绳。
11.根据权利要求lo所述的制品，其中所述纤维绳是单丝绳。
12.根据权利要求lo所述的制品，其中所述纤维绳是复丝绳。
13.根据权利要求l所述的制品，其中所述至少一个载体包含打孔膜结构。
14.根据权利要求l所述的制品，其中所述包覆件包含打孔膜。
15.根据权利要求l所述的制品，其中所述包覆件包含无纺织物。
16.根据权利要求l所述的制品，其中所述脂肪酸是月桂酸。
17.根据权利要求l所述的制品，其中所述多羟基醇是甘油。
18.根据权利要求l所述的制品，其中所述化合物包含甘油单月桂酸酯。
19.一种制造适合插入到体腔中的制品的方法，包括以下步骤a)将蜡质组合物施加到至少一个载体，其中所述蜡质组合物包含选自以下的化合物或化合物组合i)脂族多羟基醇和含有8一18个碳原子的脂肪酸的单酯，其中所述单酯具有至少一个属其脂族醇残基的羟基；ii)脂族多羟基醇和含有8一18个碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少一个属其脂族醇残基的羟基；禾口iii)所述单酯和二酯的混合物；b) 提供被安排和设置成能安装到体腔中的第一结构；禾口c) 将该第一结构和该至少一个载体基本上封装在包含液体可渗透材料的包覆材料当中。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个载体附接到所述包覆件。
21. 根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个载体基本上缠绕所述第一结构的 外表面。
22. 根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个载体基本上容纳在所述第一结构 当中。
全文摘要
本发明提供与人体表面接触使用的制品，它是被设计用于将活性成分递送到各种体腔如阴道腔、口腔、鼻腔和/或直肠腔的制品，此外该制品被设计成容易被安排和设置成能安装到阴道腔、口腔、鼻腔和/或直肠腔中。
文档编号A61K9/00GK101780307SQ20091022561
公开日2010年7月21日 申请日期2009年11月20日 优先权日2008年11月21日
发明者S·M·林凯尔 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司