专利名称：双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，尤其涉及一种双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液
及其制备方法。
背景技术：
重组人胰岛素是通过重组(rDNA)技术生产的胰岛素，同内源性的人胰岛素结构 相同。由于高纯度的胰岛素有较低抗原性，与动物胰岛素相比较少诱发胰岛素抗体产生，另 外由于重组人胰岛素有较强的亲水性，吸收快于动物胰岛素。重组人胰岛素和动物胰岛素 对血糖控制水平无显著差异，但人胰岛素总的生物利用度高于动物胰岛素，人胰岛素縮短 了高血糖控制达标时间所用的时间，而且从达标后胰岛素日用量来看，人胰岛素较动物胰 岛素用量明显减少。随着人们生活水平和认识的提高将越来越多的患者选择使用人胰岛素 制剂。 鉴于人胰岛素制剂的巨大的市场潜力。本公司一直致力于开发重组人胰岛素以及
制剂，双时相低精蛋白锌重组胰岛素注射液是将重组人胰岛素与精蛋白重组人胰岛素注射
液按一定比例混合后灌装而成的，其安全性、有效性、质量可控性均有所保障。 精蛋白重组人胰岛素注射液属于长效型胰岛素，使胰岛素释放延缓，作用时间延
长，但它起效慢，物理稳定性差，当它与速效的重组人胰岛素溶液混合时，其中，过量的鱼精
蛋白会与游离重组人胰岛素结合而形成复合物沉淀，从而使大部分速效作用丧失。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射 液，采用重组人胰岛素代替传统的动物胰岛素，更有利于吸收。 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述双时相低精蛋白锌重组人胰岛素 注射液的制备方法。 本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是一种双时相低精蛋白锌重组人胰 岛素注射液，其中，所述的注射液有I、 II两种规格，规格I按重量^份计包括下述组分重组人胰岛素300000IU等渗剂42 54g防腐剂7. 5 10. 5gpH调节剂14. 4 15. 0g硫酸鱼精蛋白0. 45 0. 9g ;规格II按重量t份计包括下述组分重组人胰岛素400000IU等渗剂140 180g防腐剂25 35g
pH调节剂 48 50g
硫酸鱼精蛋白 1.5 3.0g。对于规格I，等渗剂的用量具体可以为42，44，46，48，50，52或54g ; 防腐剂的用量具体可以为7. 5，8，8. 5，9，9. 5， 10或10. 5g ; pH调节剂14. 4， 14. 5， 14. 6， 14. 7， 14. 8， 14. 9或15. 0g ;硫酸鱼精蛋白0. 45，0. 5，0. 55，0. 6，0. 65，0. 7，0. 75，0. 8或0. 9g 。 规格II，等渗剂的用量具体可以为140，150，160，170或180g ; 防腐剂的用量具体可以为25，28，30，32或35g; pH调节剂的用量具体可以为48 ， 48. 5 ， 49 ， 49. 5或50g ; 硫酸鱼精蛋白的用量具体可以为1. 5， 1. 8， 2， 2. 2， 2. 5， 2. 8或3. Og。
在上述方案的基础上，所述的等渗剂为甘油；所述的防腐剂为间甲酚；所述的pH
调节剂为磷酸氢二钠。 在上述方案的基础上，所述的重组人胰岛素为生物合成人胰岛素或基因重组人胰 岛素。 针对上述的双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液的制备方法，包括如下步骤
A液的制备 对于规格1，150000IU重组人胰岛素、等渗剂21 27g、防腐剂3. 75 5. 25g和 pH调节剂7. 2 7. 5g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2. 0的适量注射用水中， 搅拌溶解后补加注射用水至1500ml，充分搅拌，用lmol/L的盐酸调至pH值6. 9 7. 8，经 0. 22um滤膜过滤除菌； 对于规格II，200000IU重组人胰岛素、等渗剂70 90g、防腐剂12. 5 17. 5g和 pH调节剂24 25g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2. 0的适量注射用水中，搅 拌溶解后补加注射用水至5000ml，充分搅拌，用lmol/L盐酸调pH至6. 9 7. 8，经0. 22um 滤膜过滤除菌；C液的制备 对于规格I， 150000IU重组人胰岛素、等渗剂21 27g、防腐剂3. 75 5. 25g和硫
酸鱼精蛋白0. 45 0. 9g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2. 0的适量注射用水
中，搅拌溶解后补加注射用水至750ml，充分搅拌，调pH值至2. 5 3. 6 ; 对于规格II，200000IU重组人胰岛素、等渗剂70 90g、防腐剂12. 5 17. 5g和
硫酸鱼精蛋白1. 5 3. Og加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2. 0的适量注射用
水中，搅拌溶解后补加注射用水至2500ml，充分搅拌，调pH至2. 5 3. 6 ; D液的制备 对于规格I，磷酸氢二钠7. 2 7. 5g用注射用水溶解，补加注射用水至C液体积充 分搅拌，用lmol/L盐酸调pH值至7. 5 8. 2。 对于规格II，磷酸氢二钠24 25g用注射用水溶解，补加注射用水至C液体积充 分搅拌，用lmol/L盐酸调pH值至7. 5 8. 2。
B液的制备 将等体积的C液和D液混合制成B液；
注射液的制备混合 将B液缓慢加入A液中混匀，体积比A : B = 10 : 90 75 : 25，混合液pH值为6. 9 7. 8，按照合格比例在搅拌情况下将，静置3小时后灌装。 在上述方案的基础上，A液与B液的混合体积比为A : B=10 : 90、20 : 80、 25 : 75、30 : 70、40 : 60、50 : 50、60 : 40、70 : 30或75 : 25。 在上述方案的基础上，在将A液与B液混合之前，先取少量B液加入A液中混匀， 测pH值6. 9 7. 8为合格，不合格则调整A液的pH值，至B液加入A液中混匀后测pH值 在6. 9 7. 8合格为止。
本发明的有益效果是 本发明是将将重组人胰岛素与精蛋白重组人胰岛素注射液在灌装前按一定比例 混合，剂量容易控制，作用时相均匀，效果良好，使用简单而方便，具有多种混合比例以及两 种规格，使医生和病人有了更多的治疗选择，有利于减轻糖尿病患者每日注射的负担，更好 的控制患者血糖水平。
具体实施方式
实施例1
A液的制备 每150000IU重组人胰岛素、等渗剂(甘油)22g、防腐剂(间甲酚)4. 65g和pH调 节剂(磷酸氢二钠)7. 5g加入少量注射用水溶解后，缓慢加入pH值调整为2. 0的适量注射 用水中，搅拌溶解后加入，补加注射用水至1500ml，充分搅拌，用lmol/L盐酸调pH至7. 1， 经O. 22um滤膜过滤除菌。
C液的制备 每150000IU重组人胰岛素、等渗剂(甘油)23g、防腐剂(间甲酚)4. 81g和硫酸鱼 精蛋白0. 8g用少量注射用水溶解后，缓慢加入pH调整为2. 0的适量注射用水中，搅拌溶解 加，补加注射用水至750ml，充分搅拌，调pH至3. 1。
D液的制备 磷酸氢二钠7. 4g用注射用水溶解，补加注射用水至750ml，充分搅拌，用lmol/L盐 酸调pH至8. 0。
B液的制备 将等体积的C液和D液混合制成B液；
混合 先取少量B液加入到A液中混匀，测pH值为6. 9 7. 8合格，如不合格可适当调 整A液pH直至合格。将B液缓慢加入A液中按体积比A : B = 50 : 50比例混合均匀，静 置3小时后灌装。
实施例2
A液的制备 每200000IU重组人胰岛素、等渗剂(甘油)80g、防腐剂(间甲酚)15. 5g和pH调 节剂(磷酸氢二钠)25g加入少量注射用水溶解后，缓慢加入pH值调整为2. 0的适量注射 用水中，搅拌溶解后加入，补加注射用水至5000ml，充分搅拌，用lmol/L盐酸调pH至7. 2， 经O. 22um滤膜过滤除菌。
C液的制备
每200000IU重组人胰岛素、等渗剂(甘油)82g、防腐剂(间甲酚)15. 5g和硫酸鱼 精蛋白2. 8g加入少量注射用水溶解后，缓慢加入pH值调整为2. 0的适量注射用水中，搅拌 溶解后加入，补加注射用水至2500ml，充分搅拌，调pH至3. 2。
D液的制备 磷酸氢二钠24g用注射用水溶解，补加注射用水至250ml，充分搅拌，用lmol/L盐 酸调pH至8. 0。
B液的制备 将等体积的C液和D液混合制成B液；
混合 先取少量B液加入到A液中混匀，测pH值为7. 5合格，如不合格可适当调整A液 pH直至合格。将B液缓慢加入A液中按体积比A : B = 50 : 50比例混合均匀，静置3小
时后灌装。 实施例3 A液的制备 每150000IU重组人胰岛素、等渗剂(甘油)25g、防腐剂(间甲酚)4. 60g和pH调 节剂(磷酸氢二钠)7. 2g加入少量注射用水溶解后，缓慢加入pH值调整为2. 0的适量注射 用水中，搅拌溶解后加入，补加注射用水至1500ml，充分搅拌，用lmol/L盐酸调pH至7.5， 经O. 22um滤膜过滤除菌。
C液的制备 每150000IU重组人胰岛素、等渗剂(甘油)22g、防腐剂(间甲酚)4.65g和硫酸 鱼精蛋白0. 9g用少量注射用水溶解后，缓慢加入pH调整为2. 0的适量注射用水中，搅拌溶 解，补加注射用水至750ml，充分搅拌，调pH至3. 2。 D液用注射用水溶解磷酸氢二钠7. 5g，补加注射用水至1500ml，用lmol/L盐酸
调pH至8. 0。 D液的制备 磷酸氢二钠24g用注射用水溶解，补加注射用水至250ml，充分搅拌，用lmol/L盐 酸调pH至8. 0。
B液的制备 将等体积的C液和D液混合制成B液；
混合 先取少量B液加入到A液中混匀，测pH值为6. 9 7. 8合格，如不合格可适当调 整A液pH直至合格。将B液缓慢加入A液中按体积比A : B = 25 : 75比例混合均匀，静 置3小时后灌装。
权利要求
一种双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液，由重组人胰岛素、等渗剂、防腐剂、pH调节剂、硫酸鱼精蛋白组成，其特征在于所述的注射液按重量份计有I、II两种规格，规格I包括下述组分重组人胰岛素 300000IU等渗剂 42～54g防腐剂 7.5～10.5gpH调节剂 14.4～15.0g硫酸鱼精蛋白 0.45～0.9g；或者，规格II包括下述组分重组人胰岛素 400000IU等渗剂 140～180g防腐剂 25～35gpH调节剂 48～50g硫酸鱼精蛋白 1.5～3.0g。
2. 根据权利要求1所述双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液，其特征在于所述的 等渗剂为甘油；所述的防腐剂为间甲酚；所述的PH调节剂为磷酸氢二钠。
3 根据权利要求1所述双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液，其特征在于所述的 重组人胰岛素为生物合成人胰岛素或基因重组人胰岛素。
4. 针对权利要求1或2或3所述的双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液的制备方 法，其特征在于，包括如下步骤A液的制备对于规格I， 150000IU重组人胰岛素、等渗剂21 27g、防腐剂3. 75 5. 25g和pH调节 剂7. 2 7. 5g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2. 0的适量注射用水中，搅拌溶 解后补加注射用水至1500ml，充分搅拌，用lmol/L的盐酸调至pH值6. 9 7. 8，经0. 22 y m 滤膜过滤除菌；对于规格II，200000IU重组人胰岛素、等渗剂70 90g、防腐剂12. 5 17. 5g和pH调 节剂24 25g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2. 0的适量注射用水中，搅拌溶 解后补加注射用水至5000ml，充分搅拌，用lmol/L盐酸调pH至6. 9 7. 8，经0. 22um滤膜 过滤除菌；C液的制备对于规格I， 150000IU重组人胰岛素、等渗剂21 27g、防腐剂3. 75 5. 25g和硫酸鱼 精蛋白0. 45 0. 9g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值，，2. 0的适量注射用水中， 搅拌溶解后补加注射用水至750ml，充分搅拌，调pH值至2. 5 3. 6 ;对于规格11，200000IU重组人胰岛素、等渗剂70 90g、防腐剂12. 5 17. 5g和硫酸 鱼精蛋白1. 5 3. 0g加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值，，2. 0的适量注射用水中， 搅拌溶解后补加注射用水至2500ml，充分搅拌，调pH至2. 5 3. 6 ;D液的制备对于规格I ，磷酸氢二钠7. 2 7. 5g用注射用水溶解，补加注射用水至C液体积充分搅 拌，用lmol/L盐酸调pH值至7. 5 8. 2。对于规格II，磷酸氢二钠24 25g用注射用水溶解，补加注射用水至C液体积充分搅拌，用lmol/L盐酸调pH值至7. 5 8. 2。 B液的制备将等体积的C液和D液混合制成B液； 注射液的制备混合将A液与B液按体积比为A : B=10 : 90 75 : 25混合，B液缓慢加入A液中混 匀，混合液pH值为6. 9 7. 8，静置3小时后灌装。
5. 权利要求4所述的双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液的制备方法，其特征在 于A液与B液的混合体积比为A : B = 10 : 90、20 : 80、25 : 75、30 : 70、40 : 60、 50 : 50、60 : 40、70 : 30或75 : 25。
6. 权利要求4所述的双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液的制备方法，其特征在 于在将A液与B液混合之前，先取少量B液加入A液中混匀，测pH值6. 9 ，7. 8为合格， 不合格则调整A液的pH值，至B液加入A液中混匀后测pH值在6. 9 7. 8合格为止。
全文摘要
本发明涉及一种双时相低精蛋白锌重组人胰岛素注射液及其制备方法，规格I按重量份计包括重组人胰岛素300000IU；等渗剂42～54g；防腐剂7.5～10.5g；pH调节剂14.4～15.0g；硫酸鱼精蛋白0.45～0.9g；规格II按重量份计包括重组人胰岛素400000IU；等渗剂140～180g；防腐剂25～35g；pH调节剂48～50g；硫酸鱼精蛋白1.5～3.0g。两种规格的双时相低精蛋白锌重组人胰岛素制备方法都包括两种溶液A液、B液的混合步骤，其中，A液的制备为重组人胰岛素、等渗剂、防腐剂和pH调节剂加入少量注射用水溶解后，再缓慢加入pH值2.0的适量注射用水中，至pH值6.9～7.8，经0.22μm滤膜过滤除菌；A/B混合比例为10/90～75/25。采用重组人胰岛素更有利于吸收。
文档编号A61K47/02GK101732245SQ200910247708
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者乔德水, 徐良芹, 高雪芹 申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司