专利名称：环状叠氮和重氮钠通道阻滞剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有钠通道阻滞性能的三嗪化合物及其环状重氮同型物，并且涉及用 于制备相关病症治疗药物的化合物的用途。
背景技术：
美国专利4，649，139公开式㈧的化合物 其中R1是CVltl烷基、C2,链烯基、C2_1(1炔基或C3,环烷基，任意这些基团被任选取 代，并且R2-R6独立地选自氢、卤素、C^6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(全部被卤素、羟基和 芳基中的一种或多种任选地取代)，氨基、单或二取代氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、 硝基、芳基和烷硫基或R2-R6的任意相邻两个基团连接以形成(-CH = CH-CH = CH-)基团。 公开这些化合物在治疗心脏病方面是积极的，并且特别用于治疗心律失常(arrhythmias)。我们的专利申请W02008_007149(在本申请的优先权日之后公布)公开式⑶化
合物的用途 其中R1为氢(和=NH为NH2)或酰胺基、C1,烷基、C2_1(1链烯基、C1^烷基-芳基、 C1^3烷基-杂环基或C3,环烷基，任意这些基团被羟基、卤素、酰胺基、卤代Cp6烷基、Cp6烷 基或Cp6烷氧基任选地取代；R2-R6独立地选自氢、商素、Ch6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(全 部被卤素、羟基和芳基中的一种或多种任选地取代)、氨基、单或二取代氨基、链烯氧基、酰 基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；(a)作为电压依赖性钠通道阻滞剂，所述电压依赖性钠通道阻滞剂用于哺乳动物， 特别是人类的疾病治疗，特别是治疗癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎(uevitis)、脑外 伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿尔茨 海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神经性头痛。 (b)作为抗叶酸剂(antifolates)，所述抗叶酸剂用于治疗哺乳动物特别是人 类的疾病，特别是用于治疗哺乳动物癌症，和作为对抗间日疟原虫和恶性疟原虫疟疾作为C1,烷基，R1适合地为未取代的CV6烷基，典型地为甲基、乙基、异丙基、正丙 基、异丁基或正丁基。任选地，此类基团可以被羟基或卤素如氯、溴或氟取代。作为C2_1(1链烯基，R1可以为未取代的C2_6链烯基，例如烯丙基。作为C3_1(l环烷基，R1典型地为环己基，其被一个或多个卤素、卤代烷基或烷氧基， 例如氯、氟、三氟甲基、甲氧基或乙氧基任选地取代。作为C"烷芳基，R1典型地为苄基，其中苯基被一个或多个卤素、卤代烷基或烷氧 基如氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基或乙氧基任选地取代。作为CV3烷基_杂环基，R1适合地为哌啶_甲基(任选地N-取代)，或噻吩基_甲 基或呋喃基-甲基。R2至R6-取代的苯环适合地包含一个、两个或三个取代基。R2至R6当不是氢时优选选自卤素、卤代Cp6烷基或Cp7烷氧基。特别优选的取代 基为2，3或2，4或2，5或3，5或2，3，5双-或三-卤(特别是氯和/或氟)。在一类化合物中，R1不为氢。在另一类化合物中，R2不为氢。在又一类化合物中 R1和R2两者都不为氢。将W02008-00714的主题引入此处以作参考。
发明内容
本发明的化合物具有以下结构通式 其中X和Y各自为N或C，X和Y中的至少之一为N ；Z为单键或任选取代的连接基团Rl为氢或取代基；R2为氨基或取代基；N*当R1为氢时为氨基，或当R1为取代基时为=NH ；或N*为NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地为H或烷基；或N*为任选取代的哌嗪环；和A为任选取代的杂环环或碳环环体系，其可以通过R2连接至叠氮环/重氮环以形 成稠合多环环。作为碳环环本体A，典型地为任选取代的苯基或萘基或蒽基或芴基或金刚烷基。作为杂环环本体A，典型地为任选取代的(苯并)噻吩基或(苯并)呋喃基或(苯 并)吡喃或(异)吲哚或(异)喹啉或吡啶。
(Plasmodium falciparummalaria)的抗疱药。
当Rl为取代基时，适合的基团包括对于在式(B)中的R1在PCT/GB07/050405中 公布的和上述的所有那些基团，例如烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基烷基、链烯基、酰胺 基、苄基、由卤素取代的苄基、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基或酰胺基，和以下公开的另 外的基团。此处提及的烷基和烷氧基典型地包含1-6个或1-4个碳原子，链烯基典型地包含 2-4个碳原子。当R2为氨基以外的取代基时，适合的基团包括任选取代的烷基或苯基。当Z为连接基团时，它可以为具有一个或两个任选取代的烷基或苯基的碳原子。 可以连接所述烷基以形成环烷基例如环丙基或环丁基。Z还可以为不饱和的连接基团例如 任选取代的烯基，在该情况中，A-Z-为苯乙烯基。当N*为哌嗪基时，它典型地N-烷基哌嗪基。特别地，当X为C、Y为N和Rl为H 时，N*可以为N-甲基哌嗪基。季铵化盐(Quaternised salts)可以用三嗪环/ 二嗪环中的N原子形成。对于烷基、杂环环或碳环环的任选的取代基包括全部在W02008-007149公开的和 上述的那些，以及以下公开的另外的基团。将W02008-007149的主题引入此处以作参考。在一类具体的通式(I)的化合物中，X和Y均为N，形成三嗪环。在式(1)的结构通式中，存在一组化合物，其中，A为单、二或三环碳环环体系，所 述A可以为芳基如苯基、萘基、蒽基或芴基；或非芳基如金刚烷基，或芳基和非芳基环的混 合体。在该组中，所述环体系A用上述列出的取代基，或特别是用卤素例如氯或溴、或氟烷 基如CF3、烷氧基如OMe或OEt、或芳氧基例如苯氧基或苄氧基的一个或多个任选地取代。在该组中，典型的单环取代基A包括氯苯基如二氯苯基，和三氯苯基如2，3_、2， 6-和3，5- 二氯苯基，和2，3，5-三氯苯基；溴苯基如2-溴和3-溴苯基；三氟甲基-苯基例 如双-三氟甲基苯基例如3，5-三氟甲基苯基；(甲)乙氧基-苯基例如双(甲)乙氧基苯 基和三(甲)乙氧基-苯基如4，5 二甲氧基苯基、3，4，5三甲氧基苯基；氟(甲)乙氧基-苯 基例如双(氟(甲)乙氧基)_苯基如2-氟(甲)乙氧基苯基、4-氟(甲)乙氧基苯基和 2，4_双(氟(甲)乙氧基)苯基。当式(I)的化合物为三嗪时，Y氮可以不被取代的或带有取代基R1，所述取代基Rl 适合地为烷基如(甲)乙基，氟烷基例如如氟(甲)乙基如-CH2CHF2、-CH2CF31具体实施例方式一些典型的式(1)的单环芳族化合物(其中A为任选取代的苯基)为3,5-二氨基-6-(3，4，5三甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-095]
3,5-二氨基-6--(2--溴苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-068]
3,5-二氨基-6-(3--溴苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-069]
3,5-二氨基-6-(3，5-双三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-092]
3,5-二氨基-6-_(2，6_ 二氯苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-104]
3,5-二氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-115]
3,5-二氨基-6--(2--溴苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-068]
3,5-二氨基-6-(3--溴苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-069]
3，5-二氨基-6--(2-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-056]
3，5-二氨基-6--[3-(1，1，2，2_ 四氟乙氧基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-108]
3，5-二氨基-6--[2-(1，1，2，2_ 四氟乙氧基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-137]
3，5-二氨基-6--[2，5_ 双(2，2，2_ 三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-140]
3，5-二氨基-6--[2-二氟甲氧基苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-142]
3，5-二氨基-6--(3-氯-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-172]
3，5-二氨基-6-_[3，5(双-三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-175]
3，5-二氨基-6--(2-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-176]
3，5-二氨基-6--[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-179]
3，5-二氨基-6--(2，4，6-三异丙基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-180]
3，5-二氨基-6-_(4-叔丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-181]
3，5-二氨基-6--(4-正丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-183]
3，5-二氨基-6--(3，5-双-叔丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-187]
3，5-二氨基-6--(3,5- 二甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-192]
3，5-二氨基-6--[3，5_ 双(2，2，2_ 三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-193]
3，5-二氨基-6--(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-197]
3，5-二氨基-6--[2，5-双(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-198]
3，5-二氨基-6--(2-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-199]
3，5-二氨基-6--(5-氯-2-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-200]
3，5-二氨基-6--(2,3,4-三氟苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-206]
3，5-二氨基-6--(2-氯-4，5- 二氟苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-207]
3，5-二氨基-6--(2,3,4,5-四氟苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-208]
3，5-二氨基-6--(2,3- 二氯-6-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪CEN209
3，5-二氨基-6--(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-212]
3，5-二氨基-6--(2,3,6-三氯苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-214]
5(3)_氨基_6-'2,3,5-三氯苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ (2，2- 二氟乙基)-1，2，4_三嗪[CEN-085]
5(3)_氨基_6-(2,3,-二氯苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ (2，2，2-三氟乙基)-1,2,4[-三嗪[CEN-067]
5(3)_氨基_6-(2,3,-二氯苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ (2-异丙氧基)乙基_1,2,4_ 三嗪[CEN-091]
5(3)_氨基_6-苯基-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-051]
5(3)_氨基_6-(2，5- 二氯苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基-1，2，
4-三嗪[CEN-053]5 (3)-氨基-6- (3，5- 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基-1，2， 4-三嗪[CEN-059]5 (3)-氨基-6- (2- 二氟甲氧基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_甲基_1， 2，4-三嗪[CEN-146]
5 (3)-氨基-6- (2-氯_3_三氟甲基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-177]5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-202]5 (3)-氨基-6- (2-氯 _4，5_ 二氟 _5_ 苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-204]5 (3)-氨基-6-苯基-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪 [CEN-052]5 (3)-氨基-6- (2，5_ 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基-1,2, 4-三嗪[CEN-054]5 (3)-氨基-6- (2,3,5-三氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1， 2，4-三嗪[CEN-055]5 (3)-氨基-6- (3，5_ 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基-1,2, 4-三嗪[CEN-060]5 (3)-氨基-6- (2-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4_ 三嗪 [CEN-075]5 (3)-氨基-6- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-乙 基-1，2，4-三嗪[CEN-119]5 (3)-氨基-6- (2-氯_3_三氟甲基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_乙 基-1，2，4-三嗪[CEN-178]5 (3)-氨基-6- (3，5-双-叔丁基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-乙 基-1，2，4-三嗪[CEN-189]5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-203]5 (3)-氨基-6- (2-氯 _4，5_ 二氟 _5_ 苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙 基-1，2，4-三嗪[CEN-205]5 (3)-氨基-6- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-101]5(3)-氨基 _6-[3，5-(双-三氟甲基)苯基]_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-099]5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-(2，2，3，3-四氟丙基)-l，2，4-三嗪[CEN-210]5 (3)-氨基-6-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨 基-2- (2，2，3，3，3-五氟丙基)-1，2，4-三嗪[CEN-211]在该组中，典型的双环取代基A为萘基如1-萘基和2-萘基或四氢化萘基，或亚烷 基二氧苯基例如亚(甲)乙基二氧苯基或苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolo)，所有这 些基团可以任选地被取代，例如被一个或多个卤素如溴取代，例如6-溴萘基，或例如被氟 取代，例如2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯基，或被一个或多个烷氧基如(甲)乙氧基取代， 例如2-或3-(甲)乙氧基萘基或1，4-、2，5-或3，7-双(甲)乙氧基萘基。
如上所述，当具有双环取代基A的式(I)的化合物为三嗪时，Y氮可以不被取代 或带有取代基Rl，所述取代基Rl适合地为烷基如(甲)乙基，氟烷基例如如氟(甲)乙基 如-CH2CHF2、-CH2CF3O一些典型的式(1)的化合物(其中A为双环取代基)为6-(1_ 萘基)-1，2，4_ 三嗪-3，5_ 二胺[CEN-072]3，5-二氨基-6-(2-萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-073]3，5-二氨基-6-[2-(6-溴萘基)-1，2，4-三嗪[CEN-096]3，5_ 二氨基-6-[l-(5，6，7，8-四氢化萘基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-094]3，5_ 二氨基-6-[2-(3-甲氧基萘基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-139]3，5_ 二氨基-6-[l-(2-乙氧基萘基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-110]3，5_ 二氨基-6-[2_(3-乙氧基萘基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-141]3，5_ 二氨基-6-[2-(3，7-二甲氧基萘基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-143]3，5-二氨基-6-[2-(1，4-二甲氧基萘基)-1，2，4-三嗪[CEN-151]3，5-二氨基-6-[1-(2，5-二甲氧基萘基)-1，2，4-三嗪[CEN-156]3，5-二氨基-6-[1-(2，5-二甲氧基萘基)-1，2，4-三嗪[CEN-157]3，5_ 二氨基-6-[l-(2，5-二甲氧基萘基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-158]5 (3)-氨基-6- (1-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4-三嗪 [CEN-077]5 (3)-氨基-6-(1-萘基)-2，3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪 [CEN-078]5 (3)-氨基-6" (2-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2，4_ 三嗪 [CEN-076]5(3)-氨基-6-[1-(5，6，7，8-四氢化萘基)]-2，3(2，5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-120]5 (3)-氨基-6- (2-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4_ 三嗪 [CEN-075]3，5-二氨基-6-[5-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯基)]-1，2，4-三嗪[CEN-117]3，5-二氨基-6-[4-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯基)]-1，2，4-三嗪[CEN-070]5(3)-氨基-6-[5-(2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊烯基)]-二氢-3(5)-亚氨 基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-081]3，5_ 二氨基-6-(3，4_ 亚乙基二氧苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-109]3，5-二氨基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-103]在该组中，典型的三环取代基A为包含一个或多个芳族环的稠合环如蒽基或芴 基，或非芳族环如金刚烷基，所有这些基团可以任选地被对于上述单环和双环化合物所提 及的基团取代。以及，当具有三环取代基A的式(1)的化合物为三嗪时，取代基Rl可以任 选地如对于上述单环和双环化合物所提及的那样被取代。典型的式(I)的三环化合物为6-(9-蒽基)-3，5-二氨基-1，2，4-三嗪[CEN-118]3，5-二氨基-6_[4-(9!1-芴基)-1，2，4-三嗪[CEN-129]
6-金刚烷基-3，5-二氨基-1，2，4-三嗪[CEN-083]6-金刚烷基-5 (3)-氨基-2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_甲基_1，2，4_三嗪 [CEN-100]在其中式(I)中的R2不为氨基的一类化合物中，R2可以适合地为苯基或取代的 苯基，例如烷基苯基或烷氧基苯基或商代苯基；例如在下述说明性三嗪化合物中，三嗪化合 物为其中R2和A为相同基团、产生双_芳基结构的一组具体的化合物。如前所述，三嗪取代基Rl可以任选地如对于上述单环和双环化合物提及的那样 被取代。说明性双-苯基三嗪化合物为3-氨基-5，6-双(4-甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-126]3-氨基-5，6-双(2-氯苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-132]3-氨基-5，6-双(4-甲氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-127]3-氨基-2-甲基-5，6-双(4_ 甲基苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-134]在另一类式(I)的化合物中，环体系A可以与取代基R2连接以形成稠合环结构， 如在下述说明性三嗪化合物中 所述化合物在稠合环结构上和在对于上述化合物的Rl的位置处可以被任选地取 代。在具体实施方案中，通式(I)的两种结构通过它们各自的A环连接在一起。例如， 当A为任选取代的苯基或萘基时，连接可以通过亚甲基或醚桥，如在下述化合物中。 在该实施方案的变化中，如下所示，A环结构可以在两个三嗪部分之间共用。 本发明在其范围内包括该通用双形式(bis-format)的化合物，在所述化合物中， A环为此处描述的任何其它的那些，例如已描述的双环和三环结构或以下将描述的杂环结 构。此外，三嗪环可以用下述嘧啶和吡嗪环代替。在具体类别的式(I)的化合物中，A环上的取代基包括苯基和苯氧基、苄基和苄氧 基，它们可以在苯环上用例如对于上述苯环的卤素或烷氧基或其它取代基任选地取代。此 类通过下述三嗪说明。3，5-二氨基-6-(2-联苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-074]3，5-二氨基-6-(4-联苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-082]3，5-二氨基-6-(3-苯氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-084]3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-093]3，5-二氨基-6-(2-苯氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-097]5 (3)-氨基-6- (4-苯氧基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2， 4-三嗪[CEN-102]5 (3)-氨基-6- (2-苯氧基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2， 4-三嗪[CEN-105]5 (3)-氨基-6- (3-苯氧基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2， 4-三嗪[CEN-106]
3,5-二氨基-6-(3-苄氧基苯基)-1，2，4-三嗪[8] [CEN-123]
3,5-二氨基-6--(4-苄氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-131]
3,5-二氨基-6--[3-(2,4- 二氯苄氧基苯基)]-1，2，4-三嗪[CEN-144]
3,5-二氨基-6--(2-苄氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-160]
3,5-二氨基-6--[3-(2，4-三氟甲基苄氧基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-171]
3,5-二氨基-6--[3-(2，6-二氯苄氧基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-185]
3,5-二氨基-6-(3-.苯基苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-159]
在另--类通用结构(I)中的化合物中，A为任选取代的杂环环体系，例如具有一个
或多个氧或硫或氮原子的单环或双环杂环，特别是芳族杂环环体系例如，含硫杂环例如噻吩基和苯并噻吩基，其如对于前述单和双环A结构那样被 任选取代，例如被卤素、烷基或烷氧基，特别是由1、2或3个氯或溴原子任选取代。此类典型的化合物为3，5-二氨基-6-(2-噻吩基)_1，2，4-三嗪[CEN-057]3，5-二氨基-6-(3-噻吩基)_1，2，4-三嗪[CEN-064]3，5-二氨基-6-[3-(2，5-二氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-071]3，5-二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]5 (3)-氨基-6- (2-噻吩基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基-I，2，4_ 三 嗪[CEN-061]5 (3)-氨基-6" (2-噻吩基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4_ 三 嗪[CEN-062]5 (3)-氨基-6-[3-(2，5_ 二氯噻吩基)]_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基-2-甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-080]5 (3)-氨基-6-{2-(3，4，5-三氯)噻吩基} _2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-194]5 (3)-氨基-6-{2-(3，4，5-三氯)噻吩基} _2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙 基-1，2，4-三嗪[CEN-195]3，5-二氨基-6-[2-(4，5-二溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-122]3，5-二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-124]3，5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-125]3，5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-138]3，5-二氨基-6-[2-(苯并[b]苯硫基(thiophenyl)) ] _1，2，4_ 三嗪[CEN-113]3，5- 二氨基-6-[2-(3-氯苯并[b]苯硫基(thiophenyl))] _1，2，4-三嗪 [CEN-114]例如，含氧杂环如呋喃基、苯基呋喃基和苯并吡喃基，其如对于前述单和双环A结 构那样被任选取代，例如被卤素、烷基或烷氧基，特别是被1、2或3个氯或溴原子任选取代。此类典型的化合物为3，5-二氨基-6-[2-(5-苯基呋喃基)]_1，2，4-三嗪[CEN-107]3，5-二氨基-6-[2-(4，5-二溴呋喃基)]_1，2，4-三嗪[CEN-121]3，5-二氨基-6-[3-(2-氧(oXo)-2H-1-苯并吡喃基)_1，2，4_ 三嗪[CEN-133]
5 (3)-氨基-6- [2- (4，5- 二溴呋喃基)]-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-135]例如，含氮杂环例如吡啶基、Π引哚基、喹啉基、异喹啉基，其如对于前述单和双环A 结构那样被任选取代，例如被卤素、烷基或烷氧基，特别是被1、2或3个氯或溴原子任选取 代，例如氯代吡啶基和二氯吡啶基。含氮杂环还可以任选地被烷基如甲基进行N-取代，或 者被苯氧基或苯硫基取代，其中苯基任选地被卤素如氯取代。此类典型的化合物为3，5-二氨基-6-[3-(2-氯吡啶基)]_1，2，4-三嗪[CEN-164]3，5-二氨基-6-[2-(6-氯吡啶基)]_1，2，4-三嗪[CEN-166]3，5-二氨基-6-[3-(2-苯氧基吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-167]3，5-二氨基-6-[3-(5，6-二氯吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-168]3，5-二氨基-6-(2-喹啉基)-1，2，4-三嗪[CEN-173]3，5-二氨基-6-[3-(2，6-二氯吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-174]3，5-二氨基-6-[3-(6-氯-吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-191]在杂环体系中，任选的对于A环的取代基包括对于碳环A环公开的那些。如前所 述，在三嗪中，取代基Rl可以如对于上述单环和双环化合物提及的那样被任选取代。以与前述双_苯基三嗪化合物类似的方式，本发明包括如通过化合物3-氨基-5， 6-双(2-呋喃基)-1，2，4_三嗪[CEN-196]所说明的双-杂环化合物。在另一类在通用结构(I)中的化合物中，Z为单键以外的本体。在该类中，存在 一组化合物，其中Z为任选取代的环烷基环例如环己基环，介于结构A和XY环之间，或者 其中Z为被例如烷基如甲基或氰基任选取代的链烯基桥，如在说明性化合物3，5_ 二氨 基-6-[Ε-2-(3-苯基)丙烯基]-1，2，4-三嗪[CEN-112]中。此外，在此类具有在A环和XY环之间的桥的化合物中，存在由通式(V)表示的化 合物组 其中，R3、R4和R5基团独立地为氢或烷基，或如式(I)所定义的环体系A，条件是 仅R3、R4和R5中之一为氢。适合地，R3、R4和R5中至少之一为环体系A。RU R2和N*如 前所述。适合地对于R3、R4或R5的烷基包括甲基、乙基、丙基和丁基。烷基可以被取代，例 如被卤素或烷氧基取代。当R3、R4和R5中的一个或多个为如对于环A所提及的杂环环或碳环环体系时，典 型的实例为作为前述单环、双环和三环部分的代表的苯基、萘基、咕吨基。可以存在对于环 A提及的任选的取代基，如卤素(氯、氟、溴)和烷氧基，例如甲氧基。R3、R4和R5取代基中的一个或多个可以经由氧原子与共同的碳原子连接，例如，如任选取代的苯氧基。以下示出典型的式(V)的三嗪化合物用于说明该组。3，5-二氨基-6-( 二苯基甲基)-1，2，4-三嗪[R3 = H, R4 = R5 = Ph[CEN_130]3，5_ 二氨基-6_(1，1-二苯基乙基)-l，2，4-三嗪[R3 = Me, R4 = R5 = Ph] [CEN-147]5 (3)-氨基-6- (1，1- 二苯基乙基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1， 2，4-三嗪[CEN-149]3，5-二氨基-6-(三苯基甲基)-1，2，4-三嗪[R3 = R4 = R5 = Ph] [CEN-153]3，5-二氨基-6-(1-环戊基-1-苯基)_1，2，4-三嗪[R3 =环戊基，R4 = Ph，R5 = H][CEN-163]3，5_ 二氨基-6-[l_(6-甲氧基萘)甲基)-l，2，4-三嗪[R3 = 6-甲氧基萘基， R4 = Me, R5 = H] [CEN-165]3，5_ 二氨基-6-(l-丙基丁基)-l，2，4-三嗪[R3 = R4 =丙基，R5 = H] [CEN-170]3，5-二氨基-6-[1-(6-甲氧基萘)乙基)_1，2，4_ 三嗪[R3+R4 =咕吨基，R5 = H] [CEN-182]3，5_ 二氨基-6-(l-异丙基-1-苯基甲基)-1，2，4_三嗪[R3 =异丙基，R4 =苯 基，R5 = H] [CEN-201]3，5_ 二氨基-6-[1，1 双-(4-氯苯基)甲基]_1，2，4_ 三嗪[R3 = R4 = 4_ 氯苯 基，R5 = H] [CEN-213]3，5-二氨基-6-{1-(4-氯苯氧基)-1_甲基}乙基_1，2，4_三嗪甲苯磺酸盐(酯) [CEN 215]在式(V)的变体中，R3、R4和R5中的两个，当两个烷基连接在一起形成环烷基，例 如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。这些变体的示例为以下化合物。5 (3)-氨基-6- {1- [1- (4-氯苯基)]环戊基} -2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-150]3，5-二氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1_ 环戊基]-1，2，4-三嗪[CEN-148]3，5_ 二氨基-6-[l-(4-氯苯基)-1_ 环己基]-1，2，4-三嗪[CEN-145]3，5-二氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1_ 环丁基]-1，2，4-三嗪[CEN-152]3，5-二氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1_ 环丙基]-1，2，4-三嗪[CEN-154]如前所述，在三嗪中，取代基Rl可以如对于上述单环和双环三嗪化合物提及的那 样被任选取代。在一具体类别的通用结构(I)的化合物中，X为N，Y为H，形成吡嗪环。其中该类典型的化合物为2,6-二氨基-3--(2，3，5-三氯苯基)吡嗪[CEN-86]
2,6-二氨基-3--(2，3-二氯苯基)吡嗪[CEN-87]
2,6-二氨基-3--(2-萘基)吡嗪[CEN-88]
2,6-二氨基-3--(2，2- 二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡嗪[CEN-89] 对于在式(I)的吡嗪中的A环和XY环任选的取代基可以包括对于前述讨论的三 嗪化合物所提及的任何那些取代基。另外，吡嗪可以在X位置N-烷基化，典型地N-甲基化，
14如由以下化合物所说明
在另一具体类别的结构通式(I)的化合物中，X为H，和Y为N，形成嘧啶环。其中该类典型的化合物为2，4-二氨基-5-(2，3_二氯苯基)嘧啶，[CEN-41]4 (2)-氨基-5- (2，3- 二氯苯基)-2，4 (2，5) - 二氢-2 (4)-亚氨基-1-甲基嘧啶 [CEN-42]4 (2)-氨基-5- (2，3- 二氯苯基)-2，4 (2，5) - 二氢-2 (4)-亚氨基-1-甲基嘧啶 [CEN-43]2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶[CEN-047]对于在式(I)的嘧啶中的A环和XY环可选的取代基可以包括对于前述讨论的三 嗪化合物所提及的任何那些取代基。另外，嘧啶可以在X位置烷基化，典型地甲基化或乙基 化，如由以下化合物所说明2,4- 二氨基-5- (4-氯苯基)_6_ 乙基-嘧啶[CEN-048]本发明还包括式(I)的哌嗪基嘧啶的使用，如通过以下所说明其采用EP-A-0372934中所述的步骤制备。此外式(I)的嘧啶和吡嗪化合物在R 1和R2处被取代，并具有各种A环，如上述 对于式(I)的三嗪所公开的。示出在式(I)范围内取代模式的变体的另外的化合物通过可由下述步骤(4)制备
的化合物说明 或通过可由下述步骤(3)制备的化合物说明 或通过可由下述步骤(1)制备的化合物说明 式(I)的化合物的盐的使用形成本发明的一方面。优选的盐为药学上可接受的酸 加成盐。合适的药学上可接受的酸加成盐包括用有机和无机酸，例如盐酸、硫酸、柠檬酸、酒 石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、丙二酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸、苯磺酸、谷氨酸、萘酸和羟乙基磺酸形成的那些。乙磺酸盐、苹果酸盐、扁桃酸 盐(mandalate)、苯甲酸盐和水杨酸盐也是适合的。在式(I)的化合物的制备中，化合物或其盐可作为反应溶剂或结晶溶剂或其组分 的溶剂化物获得。此类溶剂化物的使用形成本发明的另一方面。合适的药学上可接受的溶 剂化物包括水合物。结构(I)的某些化合物具有手性中心，可作为外消旋化合物、外消旋混合物和作 为单独的对映体或非对映体出现。所有此类同分异构的形式包括在本发明内。还包括在本 发明的范围内的是所有式(I)的化合物的不管是作为单独异构体还是其混合物的几何异 构体。结果，以反式和顺式构型的结构⑴的化合物和所有结构⑴的其它互变结构形式、 包括其混合物，形成本发明的又一方面。此外，结构(I)的化合物的某些晶形可作为多晶型 物存在，这些都包括在本发明中。某些式(I)的化合物可通过上述美国专利4，649，139中公开的方法制备，此处引 入该专利的全部公开以作参考。某些式(I)的化合物也可通过EP 0 021 121 A中公开的方法制备，此处引入该专 利的全部公开以作参考。上述具体化合物的制备在本说明书中稍后说明。本发明的范围内涉及的化合物可 通过公开方法的显而易见或常规的变化来制备，使用适当的原料以引入期望的取代基和式 (I)范围内的化合物部分。
式(I)的化合物的盐可通过在制备过程中残留酸的存在获得。可选择地，盐可通 过在合适的溶剂中混合作为游离碱的式(I)的化合物与药学上可接受的酸，并除去溶剂以 回收盐或从溶剂中结晶出盐来制备。又一方面，本发明提供药物组合物，其用于疾病例如癫痫、多发性硬化、青光眼和 葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动 神经元病、阿尔茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪、 焦虑和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神经性头痛的治疗；用于哺乳动物癌症的治 疗；和用于疟疾的治疗；该药物组合物以与药学上可接受载体的混合物的形式包含式(I) 的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。式(I)的化合物以有效单位剂量形式，即在体内足以有效对抗疾病的量存在于本 发明的组合物中。存在于本发明的组合物中的药学上可接受载体可以是通常用于服用药物的目的 的材料。这些可以是液态或固态材料，另外该材料是惰性的或医学可接受的，并与有效成分 相容。可将这些药物组合物以例如栓剂、药膏、乳剂、粉剂或经皮肤的贴剂形式经口或不 经肠给予。然而，优选组合物的口服和静脉注射。为了口服，细粉或颗粒将包含稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，细粉或颗粒可以 以水或糖浆形式存在于饮剂中、以干态或以其中包括悬浮剂的非水悬浮液或以在水中或糖 浆中的悬浮液的形式存在于胶囊或囊剂中。如果期望或需要，可包括调味剂、防腐剂、悬浮 剂或增稠剂。可将干粉或颗粒压缩以形成片剂或包含在胶囊中。为了注射，化合物可存在于包含抗氧化剂或缓冲液的无菌水性注射液中。游离碱或其盐或溶剂化物也可以以其未与其它添加剂缔合的纯态形式服用，在此 情况下胶囊或囊剂为优选载体。可选择地，有效化合物可以以有效单位剂量以纯态形式存在，例如压缩成片剂等。可包括的其它的化合物是，例如，医学惰性成分如固态和液态稀释剂例如片剂或 胶囊用乳糖、淀粉或磷酸钙；软胶囊用橄榄油或油酸乙酯；和悬浮液或乳剂用水或植物油； 润滑剂例如滑石或硬脂酸镁；胶凝剂例如胶质粘土 ；增稠剂例如黄蓍胶或海藻酸钙；和其 它的治疗上可接受的辅助成分例如保湿剂、防腐剂、缓冲液和抗氧化剂，该辅助成分在此类 配方中作为载体是有用的。以独立单位提供的本发明的片剂或其它形式可便利地包含式I化合物的量，该化 合物以此剂量或多倍于该剂量是有效的，例如包含5mg-500mg的单位，通常约10mg_250mg。本发明的药物组合物可通过式(I)的化合物与药学上可接受的载体的混合物来 制备。可按需要混合常规药物赋形剂。合适配方的实例在上述美国专利4，649，139中给
出ο本发明提供一种治疗方法，所述治疗方法通过服用无毒有效量的式(I)化合物或 其药学上可接受的盐或溶剂化物，或在上文中限定的组合物，治疗对钠通道阻滞剂和抗叶 酸剂(antifolates)敏感的哺乳动物疾病，特别是以下疾病如癫痫、多发性硬化、青光眼和 葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神 经元病、阿尔茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神经性头痛；用于治疗哺乳动物癌症 和用于治疗疟疾。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在上文中 限定的组合物，用于制备用于治疗对钠通道阻滞剂和抗叶酸剂敏感的哺乳动物疾病，特别 是疾病如癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损 伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神 经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪、焦虑和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神经性头 痛；用于治疗哺乳动物癌症；和用于治疗疟疾的药物。如上所述，式(I)的化合物通常在通过口服或静脉注射治疗此类疾病上是有用 的。式(I)的化合物一般是以0. 01mg/kg至20mg/kg每天，优选0. 1-5. Omg/kg每天的 剂量服用。考虑到结构上类似的化合物例如拉莫三嗪(Iamotrigine)和式(I)范围内其它已 知化合物在人体中已知的用途，在式(I)的化合物使用中预期没有主要的毒性问题。然而， 应在临床使用前进行适当的测试步骤。以下报道式(I)的说明性化合物和在测试中使用的其它化合物的制备方法。这可 以适合于制备具有此处提及的附加的或可选择的取代基或部分的类似的化合物。以下步骤中所有熔点以。C计。3,5- 二氨基-6-芳基-1, 2,4-三嗪化合物-步骤「11 3，4-二甲氧基苯甲酰氰(3 ;Ar = 3，4_ 二甲氧基苯基)[步骤A]将充分搅拌的3，4-二甲氧基苯甲酰氯[AcrosOrganics] (14. 05g ;0. 070mol)、无 水甲苯(32cm3)、无水乙腈(8. Ocm3)、氰化铜I (8. 5 ；0. 095mol)和硅藻土 (Celite) (5g)的混 合物[浆式搅拌器]在回流下加热直至无酸性氯化物残留( 1. 5小时)。将暗色反应混 合物冷却至 70°，并用甲苯(150cm3)稀释。搅拌另外的 30分钟后，将所得浆料过滤通 过色谱硅胶的床( 2. 5cm)，并将浅黄色过滤物在真空中蒸发至恒定重量，从而获得作为 柠檬黄色固体的标题化合物(title compound)。
产率=11.41g(85. 3% )Mpt = 143-145 °C在接下来的阶段直接使用该产品。双甲磺酸氨基胍4向在40°下经搅拌的99. 5%甲磺酸[Aldrich] (422g ；4. 40mol)在甲醇中的溶液 (720cm3)中经30分钟逐部分加入氨基胍碳酸氢盐[Aldrich] (272. Og ；2. OOmol)。当添加 结束时，搅拌溶液直至温度下降至 40°，然后用冷乙醚(500cm3)缓慢处理。添加期间，无 水针状物开始沉积。将所得浆料在0°下静置4小时，过滤并用冷乙醚洗涤该产物，以及在 50°下在真空中干燥整夜。产率=528g(99. 25% )，mpt = 149-150°(Lit :W0/2004/026845 ；147. 5° )席夫碱，氰基腙(5，Ar = 3，4_ 二甲氧基苯基)[步骤A]向在65-70°下的经搅拌的双甲磺酸氨基胍(14. Og ；0. 053mol)在99. 5%甲磺酸 (22g)中的溶液中经 25分钟逐滴加入热的3，4-二甲氧基苯甲酰氰(5. 7g ；0. 030mol)在 乙腈(30cm3)中的溶液。然后将混合物在68°下搅拌直至样品获得清澈的在水中的溶液 ( 2.5小时)，然后倒在碎冰/水(125g)上以获得浅黄色沉淀物。将经搅拌的混合物 用48%氢氧化钠(19.0cm3)中和(pH8_9)，获得亮黄色沉淀。将产物过滤，用冷水洗涤并在 45°下在真空中干燥。产率=6.21g(83. 8% )Mpt = 98-100 °CTLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 52在接下来的阶段直接使用该产品。 3,5- 二氨基-6- (3,4- 二甲氧基苯基)_1，2，4_三嗪[6，Ar = 3，4- 二甲氧基苯基] [CEN-115]将上述氰基腙(6. 21g)在1-丙醇(70cm3)中的溶液用20%乙醇钠在乙醇中的溶 液(1.5cm3)处理以调整pH至9-10，并将所述混合物在回流下加热直至无原料残留(1. 5小 时)。在此期间，原料部分地进入溶液，沉淀出亮黄色结晶固体。在室温下静置后，过滤出产 物，用冷丙酮洗涤并在45°下在真空中干燥，以获得标题化合物。(6.06g;99.3%)Mpt = 288-290 °CTLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 35使用上述步骤制备以下化合物3，5-二氨基-6-(3，4，5 三甲氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-095]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯 [Fluka]以浅橙色-浅黄色棱晶形式获得，熔点309-311°C (分解)，tic (20%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 57。3，5-二氨基-6-(2-噻吩基)_1，2，4-三嗪[CEN-057]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_噻吩基羧酸以暗金色片形式 获得，熔点271-272V (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 58。3，5-二氨基-6-(3-噻吩基)_1，2，4-三嗪[CEN-064]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_噻吩基羧酸以米黄色粉末形
20式获得，熔点199-2010C (分解)，tlc(10%甲醇+氯仿)，Rf = 0.44。3，5-二氨基-6-(2-溴苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-068]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_溴苯甲酸以浅乳白色固体形 式获得，熔点 198-200°C, tic (20% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 65。3，5-二氨基-6-(3-溴苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-069]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_溴苯甲酸以浅黄色棱晶形式 获得，熔点 221-222V, tic (20% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 52。3，5-二氨基-6-[3-(2，5 二氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-071]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，5_ 二氯噻吩_3_羧酸 (Alfaaesar)以暗金色片形式获得，熔点190_192°C，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 68。3，5-二氨基-6-[2-(3，4，5 三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，4，5_三氯噻吩_2_羧酸 [Alfaaesar]以浅黄色-棕褐色固体形式获得，熔点263-265°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf =0. 33。甲苯磺酸盐通过标准步骤以小的无色棱晶形式制备，mpt = 208-210°。6-(1-萘基)-1，2，4-三嗪-3，5_二胺[CEN-072]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由1_萘甲酸以浅黄色棱晶形式获 得，熔点 194-196°，tic (20% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.60。3，5-二氨基-6-(2-萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-073]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_萘甲酸以浅乳白色片形式 获得，熔点 215-216°，tic (20% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.66。3，5-二氨基-6-[2-(6-溴萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-096]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由6_溴_2_萘甲酸[Alfaaesar] 以乳白色片形式获得，熔点260-262°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0.64。3，5-二氨基-6-(2-联苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-074]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_联苯基羧酸 [AcrosOrganics]以无色固体形式获得，熔点222-224°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 57。3，5-二氨基-6-(4-联苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-082]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4_联苯基羧酸[Alfaaesar]以 浅黄色棱晶形式获得，熔点282-284°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 55。3，5-二氨基-6-(2-苯氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-097]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_苯氧基苯甲酸[Aldrich]以 浅黄色棱晶形式获得，熔点200-202°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 32。3，5-二氨基-6-(3-苯氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-084]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_苯氧基苯甲酸[Aldrich]以 浅黄色固体形式获得，熔点152-153°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 57。3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-093]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4_苯氧基苯甲酸[Aldrich]以 浅黄色棱晶形式获得，熔点266-267°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 33。
3，5-二氨基-6-(3，5-双三氟甲基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-092]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，5_双三氟甲基苯甲酸 [Aldrich]以灰白色棱晶形式获得，熔点213-215°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 69。3，5-二氨基-6-[1-(5，6，7，8-四氢化萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-094]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由5，6，7，8_四氢化萘羧 酸[Shanghai FffD Chemicals Limited, China]以非常浅乳白色棱晶形式获得，熔点 202-204°，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.50。3，5-二氨基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-103]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由胡椒酸[AcrosOrganics]以浅 乳白色针状物形式获得，熔点217-218°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 48。3，5-二氨基-6-(2，6-二氯苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-104]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，6_ 二氯苯甲酸以浅黄色棱晶 形式获得，熔点160-162°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0.46。3，5-二氨基-6-[2-(5-苯基呋喃基)]_1，2，4-三嗪[CEN-107]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由5_苯基_2_糠酸[Fluorochem] 以暗黄色固体形式获得，熔点247-249°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0.68。3，5_ 二氨基-6-(3，4_ 亚乙基二氧基苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-109]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，4_(亚乙基二氧基)苯甲酸 [Apollo Scientific Ltd]以深乳白色棱晶形式获得，熔点220-222°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 28。双-[3，5_二氨基-6_(4-芳基)-l，2，4-三嗪][CEN-111] 使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4，4’ -氧基双(苯甲酸) [Aldrich]以浅乳白色固体形式获得，熔点> 360° (在约300°下变暗)，tic (20%甲醇+ 氯仿)，Rf = 0. 22。3，5-二氨基-6-田-2-(3_苯基)丙烯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-112] 使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由(Ε)-α-苯基肉桂酸
22[AcrosOrganics]以浅黄色固体形式获得，熔点212-213°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 55。3，5-二氨基-6-[2-(苯并[b]苯硫基)]_1，2，4_ 三嗪[CEN-113]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由苯并[b]噻吩_2_羧酸[Acros Organics]以深乳白色棱晶形式获得，熔点344-345° (分解)，tlc(10%甲醇+氯仿)，Rf =0. 44。3，5-二氨基-6-[2-(3-氯苯并[b]苯硫基)]_1，2，4_ 三嗪[CEN-114]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_氯苯并[b]噻吩_2_羧酸 [Fluorochem]以浅乳白色棱晶形式获得，熔点318-320° (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 30。6-(9-蒽基)-3，5-二氨基-1，2，4-三嗪[CEN-118]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由蒽_9_羧酸[Alfa Aesar]以淡 灰色粉末形式获得，熔点350-352°C (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 43。3，5-二氨基-6-[2-(4，5-二溴呋喃基)]-1，2，4-三嗪[CEN-121]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4，5_ 二溴_2_糠酸[Aldrich] 以浅乳白色固体形式获得，熔点272-275° (冒泡)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 13。3，5-二氨基-6-[2-(4，5-二溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-122]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4，5_ 二溴噻吩_2_羧酸[Alfa Aesar]以浅乳白色固体形式获得，熔点318-320° (冒泡)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 22。3，5-二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-124]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由5_溴噻吩_2_羧酸[Aldrich] 以浅乳白色固体形式获得，熔点265-268° (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 42。3，5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-125]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_溴噻吩_2_羧酸[Aldrich] 以浅乳白色片形式获得，熔点215-217°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 42。3. 5-二氨基-6-[4_(9H-芴基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-129]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由9H-芴_4_羧酸[Acros Organics]以乳白色棱晶片形式获得，熔点240-242°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 38。3，5-二氨基-6-[3-(2-氧基-2!1-1-苯并吡喃基)-1，2，4-三嗪[CEN-133] 使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由香豆素_3_羧酸[Fluka]以棕褐色结晶固体形式获得，熔点> 350° (分解)，tic (25%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 27。3，5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-138]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由5_氯噻吩_2_羧酸[Acros Organics]以深乳白色片形式获得，熔点312-314° (分解)，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 57。3，5-二氨基-6-(2-三氟甲氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-056]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_三氟甲氧基苯甲酸 [Fluorochem]以浅乳白色固体形式获得，熔点148-150°，tic (10 %甲醇+氯仿)，Rf = 0. 58。3，5_ 二氨基-6-[4-(2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊烯基)]-1，2，4_三嗪[CEN-070] 使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊 烯-4-羧酸[Apollo Scientific Ltd]以浅黄色固体形式获得，熔点200-201° ,tlc(20% 甲醇+氯仿)，Rf = 0. 63。3，5-二氨基-6-[5-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯基)]_1，2，4-三嗪[CEN-117] 使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊烯 基-5-羧酸[Fluorochem]以浅黄色固体形式获得，熔点221-222°，tic (20%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 52。3，5_ 二氨基-6-[3-(l，l，2，2-四氟乙氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-108]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_ (1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯 甲酸[Fluorochem]以浅乳白色棱晶形式获得，熔点199-200°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf =0. 56。3，5_ 二氨基-6-[2-(l，l，2，2-四氟乙氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-137]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_ (1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯甲酸[Fluorochem]以浅乳白色针状物形式获得，熔点158-160°，tic (20%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 57。3，5-二氨基-6-[2，5_双(2，2，2_ 三氟乙氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-140]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基) 苯甲酸[Apollo Scientific Ltd]以浅乳白色固体形式获得，熔点99-101°，tlc(20%甲 醇 + 氯仿)，Rf = 0. 54。3，5_ 二氨基 _6-[2-( 二氟甲氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-142]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_( 二氟甲氧基)苯甲酸 [Apollo Scientific Ltd]以浅紫色棱晶形式获得，熔点154-155°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 40。3，5-二氨基-6-(3-联苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-159]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_联苯基羧酸[Fluorochem] 以浅乳白色片形式以75%产率获得，熔点215-217° (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 34。3，5-二氨基-6-(2-氯-5-三氟甲基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-169]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_氯_5_三氟甲基苯甲酸[JRD Fluorochemicals Ltd]以浅淡黄色片形式以70%产率获得，熔点238-239°，tlc(10%甲 醇 + 氯仿)，Rf = 0. 37。3，5-二氨基-6-(3-氯-5-三氟甲基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-172]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_氯_5_三氟甲基苯甲酸[JRD Fluorochemicals Ltd]以浅淡黄色棱晶形式以82%产率获得，熔点249-251° , tlc(10% 甲醇+氯仿)，Rf = 0. 47。3，5_ 二氨基 _6-[3，5(双-三氟甲基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-175]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，5_(双-三氟甲基)苯甲酸 [JRD Fluorochemicals Ltd]以无色棱晶形式获得，熔点350-352° (分解)，tlc(10%甲 醇 + 氯仿)，Rf = 0. 48。3，5-二氨基-6-(2-氯-3-三氟甲基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-176]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_氯_3_三氟甲基苯甲酸 [JRD Fluorochemicals Ltd]以非常浅的乳白色片形式以59%产率获得，熔点255-256°， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 34。3，5-二氨基-6-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-179]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_氯_4_(甲基磺酰基)苯甲 酸[Fluorochem]以浅乳白色棱晶形式以85%产率获得，熔点286-288° (冒泡)，tlc(10% 甲醇+氯仿)，Rf = 0. 32。3，5-二氨基-6-(2，4，6-三异丙基苯基)_1，2，4-三嗪甲苯磺酸酯(盐)[CEN-180]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，4，6_三异丙基苯甲酸[Alfa Aesar]以浅乳白色棱晶形式以12. 5%产率获得，熔点分解275-280°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 48。3，5-二氨基-6-(4-叔丁基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-181]
使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4_叔丁基苯甲酸[Acros Organics]以亮浅黄色扁平(flat)针状物形式以90. 5 %产率获得，熔点275-276 °， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 35。3，5-二氨基-6-(4-正丁基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-183]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4_正丁基苯甲酸[Acros Organics]以非常浅的乳白色棱晶形式以78. 5%产率获得，熔点184-186°，tlc(10%甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 39。3，5-二氨基-6-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1，2，4-三嗪甲苯磺酸盐(酯)[CEN-184]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由4_氟_3_苯氧基苯甲酸[Acros Organics]以浅柠檬黄色棱晶形式以31. 5%产率获得，熔点226-227°，tic (10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 37。双-三嗪[CEN-186] 使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由间苯二甲酸[Acros Organics] 以暗乳白色粉末形式以92. 5%产率获得，熔点325-327° (冒泡)，tic (20%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 21。3，5-二氨基-6-(3，5-二-叔丁基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-187]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，5_ 二-叔丁基苯甲酸 [Advanced Technology & Industrial Co.，HongKong]以无色针状物形式以80. 6%产率获 得，熔点 278-280°，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.43。3，5-二氨基-6-(3，5-二甲氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-192]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，5_ 二甲氧基苯甲酸[S igma Aldrich]以浅黄色片形式以98.0%产率获得，熔点225-228°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf =0. 45。3，5-二氨基-6-[3，5-双(2，2，2_ 三氟乙氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-193]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，5_双-(2，2，2_三氟乙氧 基)苯甲酸[Advanced Technology & IndustrialCo.，Hong Kong]以浅乳白色棱晶形式以 65. 3%产率获得，熔点 185-187°，tlc(10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 61。3,5- 二氨基-6- (3-氯-2-氟 _5_ 三氟甲基苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-197]
26
使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_氯_2_氟_5_三氟甲基苯甲 酸[JRD Fluorochemicals Ltd]以灰白色微晶粉末形式以17%产率获得，熔点218-220°， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 35。3，5_ 二氨基-6-[2，5_双(三氟甲基)苯基]_1，2，4_三嗪甲苯磺酸盐(酯) [CEN-198]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3，5-双-三氟甲基苯甲酸 [JRD Fluorochemicals Ltd]以灰白色微晶粉末形式以16%产率获得，熔点218-220°， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 37。3，5_ 二氨基-6-(2_ 氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-199]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_氯_3_三氟甲基苯甲酸 [JRD Fluorochemicals Ltd]以浅淡黄色针状物形式以17%产率获得，熔点218-220°， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 39。3，5-二氨基-6-(5-氯-2-三氟甲基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-200]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由5_氯_2_三氟甲基苯甲酸[JRD Fluorochemicals Ltd]以几乎无色棱晶形式以65%产率获得，熔点242-243° , tlc(10% 甲醇+氯仿)，Rf = 0.41。3，5-二氨基-6-(2，3，4-三氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-206]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，3，4_三氟苯甲酸 [Fluorochem]以乳白色片形式以75%产率获得，熔点242-243°，tic (10%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 33。3，5-二氨基-6-(2-氯-4，5-二氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-207]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2_氯_4，5_ 二氟苯甲酸[JRD Fluorochemicals Ltd]以浅淡黄色片形式以74%产率获得，熔点240-242°，tlc(10%甲 醇 + 氯仿)，Rf = 0. 38。3，5-二氨基-6-(2，3，4，5-四氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-208]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，3，4_四氟苯甲酸 [Fluorochem]以非常浅的乳白色微晶粉末形式以52. 2 %产率获得，熔点233-235 °， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 36。3，5_ 二氨基-6-(2，3_ 二氯-6-三氟甲基苯基)-1，2，4_三嗪甲苯磺酸盐(酯) [CEN-209]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，3_ 二氯_6_三氟甲基苯甲酸 [JRD Fluorochemicals Ltd]以非常浅的绿黄色棱晶形式以6. 5%产率获得，熔点分解> 265°，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.34。3，5_ 二氨基-6-(2，3，4，5，6_五氟苯基)-1，2，4_三嗪甲苯磺酸盐(酯) [CEN-212]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，3，4，5，6_五氟苯甲酸 [Fluorochem]以非常浅的乳白色微晶粉末形式以2. 5 %产率获得，熔点355-358 °， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 31。3，5-二氨基-6-(2，3，6-三氯苯基)_1，2，4-三嗪甲苯磺酸盐(酯)[CEN-214]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由2，3，6_三氯苯甲酸[TCIEurope]以浅乳白色粉末形式以16. 5%产率获得，熔点分解> 265°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 39。烷氧基-取代的3,5-二氨基-6-萘基-1, 2,4-三嗪化合物-步骤「213-甲 氧基-2-萘甲酰氰[步骤B]将充分搅拌的3-甲氧基萘甲酰氯[通过标准步骤由3-甲氧基-2-萘甲酸制备] (22. 08g ；0. IOmol)、无水甲苯(48cm3)、无水乙腈(12. Ocm3)、氰化铜 I (12. 2 ;0. 136mol)和 硅藻土(Celite) (5g)的混合物在回流下加热直至无酸性氯化物残留( 4.0小时)。5 分钟后，反应混合物变暗，然后由于络合物形成而变为亮橙黄色和粘性的。添加另外的乙 腈(15. Ocm3)，其具有分解橙色络合物的作用。将暗色反应混合物冷却至 80°，并用甲苯 (200cm3)稀释。搅拌另外的 30分钟后，将所得浆料过滤通过色谱硅胶的床( 2. 5cm)，并 将浅橙色过滤物在真空中蒸发至恒定重量，从而获得作为亮橙色固体的标题化合物(title compound)。产率=19.27g(91. 3% )Mpt = 132-135°3，5-二氨基-6-[2-(3-甲氧基萘基)_1，2，4_ 三嗪[CEN-139]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由相应的氰基腙以浅乳白色固 体形式获得，熔点252-254° (分解)，tic (15%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 66。类似制备的是3，5-二氨基-6-[1-(2-乙氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-110]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由2_乙氧基萘甲酸 以浅乳白色棱晶形式获得，熔点178-180° (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 37。3，5-二氨基-6-[2-(3-乙氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-141]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由3_乙氧基_2_萘甲酸 以乳白色棱晶形式获得，熔点212-214°，tic (15%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 53。3，5-二氨基-6-[2-(3，7-二甲氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-143]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由3，7_ 二甲氧基_2_萘 甲酸以暗乳白色棱晶形式获得，熔点274-276° (分解)41((10%甲醇+氯仿)，& = 0.47。3，5-二氨基-6-[2-(1，4-二甲氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-151]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由1，4_ 二甲氧基_2_萘 甲酸以浅褐色棱晶形式获得，熔点142-144° (冒泡，再固化)，184-186°，tlc(10%甲醇+ 氯仿)，Rf = 0. 64。3，5-二氨基-6-[1-(2，5-二甲氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-156]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由2，5_ 二甲氧基萘 甲酸以淡浅褐色棱晶形式获得，熔点分解> 275°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 60。3，5-二氨基-6-[1-(2，5-二甲氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-157]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由2_甲氧基萘甲酸 以浅乳白色棱晶形式获得，熔点255-257° (冒泡)，tlc(10%甲醇+氯仿)，Rf = 0.56。3，5-二氨基-6-[1-(2，5-二甲氧基萘基)_1，2，4-三嗪[CEN-158]使用与实例[CEN-115+CEN-139]采用的方法类似的方法，由4，7_ 二溴_3_甲氧基-2-萘甲酸以暗乳白色棱晶形式获得，熔点222-224° (分解)，tic (10%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 48。3，5-二氨基-6-(3-联苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-159]使用与实例[CEN-115]采用的方法类似的方法，由3_联苯基羧酸[International Laboratory, USA]以浅金黄色片形式获得，熔点215-217°，tic (10 %甲醇+氯仿)，Rf = 0. 34。3,5- 二氨基-6-苄氧基苯基-1,2,4-三嗪化合物-步骤「31反应方案 3-苄氧基苯甲酸甲酯[3]将3-羟基苯甲酸甲酯[Aldrich] (15. 2g ；0. IOmol)、苄基氯(12. 7g ；0. IOmol)、碳 酸钾(13.8g;0. lOmol)、碘化钾(l.Og)和丙酮(150cm3)的混合物在室温下搅拌直至无苄 基氯残留( 24小时)。然后将混合物缓慢倒入经搅拌的碎冰/水(200cm3)中，过滤出沉淀的固体。将产 物用冷水洗涤直至中性，在45°下在真空中干燥，从而获得作为无色粉末的标题化合物。产率=23.9g(98. 8% )Mpt = 77-78°Tlc [硅胶片，氯仿]，Rf = 0. 72在接下来的阶段直接使用该产物。类似制备的是
2-苄氧基苯甲酸甲酯；产率=96. 4%, mpt = 46-48°4-苄氧基苯甲酸甲酯；产率=98. 7%, mpt = 96-98°3-(2，6_ 二氯苄氧基)苯甲酸甲酯；产率=94. 8%, mpt = 87-88°3-(3，4_ 二氯苄氧基)苯甲酸甲酯；产率=97. 8%, mpt = 115-117°3-(3，5-双三氟苄氧基)苯甲酸甲酯；产率=97. 9%, mpt = 55-57°3-苄氧基苯甲酸[4]将3-苄氧基苯甲酸甲酯(23.9g ;0.099mol)、氢氧化钾(8. 42g ；0. 15mol)和甲醇 (IOOcm3)的混合物在室温下搅拌直至小的样品在水中变为清澈溶液( 18小时)。然后 将溶液蒸发至干燥，将无色固体残余物溶解在水(100cm3)中，将所得经搅拌的溶液用50% 硫酸(30cm3)缓慢酸化。搅拌约30分钟后，过滤结晶沉淀物，用水洗涤，在40°下在真空中 干燥，从而获得作为无色粉末的标题化合物。产率=22.0g(97. 5% )Mpt = 133-135°在接下来的阶段直接使用该产物。类似制备的是2-苄氧基苯甲酸；产率=98. 4%, mpt = 77-79°4-苄氧基苯甲酸；产率=97. 8%, mpt = 187-189°3-(2，6_ 二氯苄氧基)苯甲酸；产率=98. 2%, mpt = 173-174°3-(3，4_ 二氯苄氧基)苯甲酸；产率=97. 5%, mpt = 160-162°3-(3，5-双三氟苄氧基)苯甲酸；产率=97. 7%, mpt = 183-184°3-苄氧基苯甲酰氯[5]将经搅拌的3-苄氧基苯甲酸(22. Og ；0. 096mol)和无水二甲基甲酰胺(2滴)在无 水二氯甲烷(100cm3)中的混合物经 30分钟用以约4等份添加的草酰氯(19g ；0. 15mol) 处理。将混合物在室温下搅拌直至氯化氢的放出停止( 6小时)。将所得无色溶液在 40°下在真空中蒸发至恒重以获得非常浅的棕褐色油，该棕褐色油迅速固化，从而获得作 为灰白色针状物的标题化合物。产率=23. 7g(100. 0% )在接下来的阶段直接使用该产物。类似制备的是2_苄氧基苯甲酰氯4-苄氧基苯甲酰氯3-(2，6-二氯苄氧基)苯甲酰氯3-(3，4-二氯苄氧基)苯甲酰氯3- (3，5-双三氟苄氧基)苯甲酰氯3-苄氧基苯甲酰氰[6][步骤A]将充分搅拌的3-苄氧基苯甲酰氯(16. 05g ；0. 065mol)、无水甲苯(30cm3)、无水乙 腈(7. 5cm3)、氰化铜I (7. 7g ；0. 086mol)和硅藻土 (Celite) (4g)的混合物[浆式搅拌器] 在回流下加热直至无酸性氯化物残留( 3. 5小时)。将暗色反应混合物冷却至 70°，并 用甲苯(125cm3)稀释。搅拌另外的 30分钟后，将所得浆料过滤通过色谱硅胶的床(
302. 5cm)，并将浅棕褐色过滤物在真空中蒸发至恒定重量，从而获得作为棕褐色油的标题化 合物。产率=14.83g(96. 3% )在接下来的阶段直接使用该产物。类似制备的是2-苄氧基苯甲酰基氰化物。4-苄氧基苯甲酰基氰化物。3-(2，6_ 二氯苄氧基)苯甲酰基氰化物。3-(3，4_ 二氯苄氧基)苯甲酰基氰化物，浅黄色固体(95.5% )，mpt = 122-124°3-(3，5-双三氟苄氧基)苯甲酰基氰化物. 席夫碱，氰基腙，R = H[7][步骤A，较低温度]向58-60°下的经搅拌的双甲磺酸氨基胍(15.47g;0.058mol)在99. 5%甲磺 酸(24g)中的溶液中经 25分钟逐滴加入3-苄氧基苯甲酰氰(7. 4g ；0. 032mol)在乙腈 (20cm3)中的溶液中。然后将混合物在60°下搅拌直至样品获得清澈的在水中的溶液( 5. 5小时)，然后倒在碎冰/水(150g)上。将经搅拌的溶液用48%氢氧化钠(20.5cm3)中 和(pH 8-9)，将沉淀出的粘性油萃取至1 1 丁酮+乙酸乙酯(3X50cm3)中。将组合的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中蒸发至恒重，获得作为浅棕褐 色胶的标题化合物。产率=9.Ig(97. 8% )TLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 58在接下来的阶段直接使用该产物。3，5-二氨基-6-(3-苄氧基苯基)_1，2，4-三嗪[8] [CEN-123]将上述氰基腙(9. Ig)在丙基-1-醇(50cm3)中的溶液用20%乙醇钠在乙醇中的 溶液(1.0cm3)处理以调整pH至9-10，并将所述混合物在回流下加热直至无原料残留(2小 时)。当浅米色棱晶沉积时，将热棕褐色溶液过滤通过硅藻土垫以去除一些细小的不溶性材 料，并将过滤物在10°下静置几小时。将产物过滤出，用丙酮-乙醚(1 1)洗涤，在45°
31下在真空中干燥，获得作为浅米色固体的标题化合物(7. 26g ；79. 8% )。Mpt = 284-286°TLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0.423，5-二氨基-6-(4-苄氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-131]使用与上述步骤类似的步骤由4-苄氧基苯甲酸制备。以46%产率获得作为浅乳 白色结晶固体的标题化合物。Mpt = 205-207°TLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 443，5-二氨基-6-[3-(2，4-二氯苄氧基苯基)]-1，2，4-三嗪[CEN-144]使用与上述步骤类似的步骤由3-(3，4_ 二氯苄氧基)苯甲酸制备。以77. 5%产 率获得作为浅乳白色棱晶的标题化合物，mpt = 164-166°，tlc[10%在氯仿中的甲醇]，Rf =0. 48。3，5-二氨基-6-(2-苄氧基苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-160]使用与上述步骤类似的步骤由2-苄氧基苯甲酸制备。以65. 9%产率获得作为浅 乳白色结晶固体的标题化合物。Mpt = 184-186°TLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 463，5-二氨基-6-[3-(2，4-三氟甲基苄氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-171]使用与上述步骤类似的步骤由2，4_双三氟甲基苄氧基苯甲酸制备。以60. 3%产 率获得作为细的浅乳白色针状物的标题化合物，mpt = 184-166°，tic[SiO2板，10%在氯 仿中的甲醇]，Rf = 0. 53。3，5-二氨基-6-[3-(2，6-二氯苄氧基)苯基]_1，2，4_ 三嗪[CEN-185]使用与上述步骤类似的步骤由2-苄氧基苯甲酸制备。以85. 产率获得作为 深乳白色棱晶的标题化合物，mpt = 190-192°，tic (SiO2板，10%在氯仿中的甲醇)，Rf = 0. 62。6-烷基/芳烷基-3，5- 二氨基-1，2，4-三嗪化合物_步骤「41 三苯基乙酰氯[3 ；礼=R2 = R3 = Ph]将经搅拌的三苯基乙酸(21. 7g ；0. 075mol)和无水二甲基甲酰胺(2滴)在无水二 氯甲烷(100cm3)中的混合物用经25分钟以约4等份添加的草酰氯(14g ；0. Ilmol)处理。 将混合物在35°下搅拌直至氯化氢的放出停止( 4小时)。将所得无色溶液在40°下在 真空中蒸发至恒重，从而获得作为无色结晶固体的标题化合物。产率=23.24g(100. 0% )在接下来的阶段直接使用该产物。类似制备的是三苯基乙酰氰[4 = R2 = R3 = Ph][步骤C，和碘化钾]将充分搅拌的三苯基乙酰氰(23.24g;0.075mol)、无水甲苯(40cm3)、无水乙腈 (IOcm3)、氰化铜I (9. 20g ；0. 103mol)、硅藻土 (Celite) (3. 5g)和细粉状的碘化钾(2g)的混 合物[浆式搅拌器]在回流下加热直至无酸性氯化物残留( 18小时)。将暗色反应混合 物冷却至 75°，并用甲苯(150cm3)稀释。搅拌另外的 30分钟后，将所得浆料过滤通过 色谱硅胶的床( 2. 5cm)，并将无色过滤物在真空中蒸发至恒定重量，从而获得作为无色 固体的标题化合物。产率=21.97g( . 7% )Mpt = 67-69°在接下来的阶段直接使用该产物。席夫碱，氰基腙，(4 = R2 = R3 = Ph][步骤B，较长反应时间]向在65-70°下的经搅拌的双甲磺酸氨基胍(15. OOg ;0. 0564mol)在99. 5 %甲磺酸(22. 5g)中的溶液中经 25分钟逐滴加入三苯基乙酰氰(8. 91g ；0. 030mol)在乙腈 (25cm3)中的溶液中。然后将混合物在68°下搅拌直至样品获得清澈的在水中的溶液( 28小时)，然后倒在碎冰/水(150g)上以获得半固体无色沉淀物。将混合物用48%氢氧 化钠(17. 5cm3)中和(pH 8_9)，获得作为乳白色粒状固体的标题化合物。将产物过滤出，用 水洗涤并在45°下在真空中干燥。产率=8.47g(80. 0% )Mpt = 112-114°TLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 68在接下来的阶段直接使用该产物。3，5-二氨基-6-(三苯基甲基)-1，2，4-三嗪[5 ；礼=R2 = R3 = Ph] [CEN-153]将上述氰基腙(8. 4g)在丙基-1-醇(50cm3)中的溶液用20%乙醇钠在乙醇中的 溶液(1.5cm3)处理以调整pH至9-10，并将所述混合物在回流下加热直至无原料残留(4.5 小时)。将热棕褐色溶液过滤通过硅藻土垫以去除一些细小的不溶性材料，并将过滤物蒸发 至几乎干燥。将所得非常浅的棕褐色油溶解在乙醚(30cm3)中，并将该溶液在0°下静置， 此时乳白色棱晶沉积。将产物过滤出，用己烷-乙醚(1 3)洗涤，在45°下在真空中干 燥，获得作为浅乳白色固体的标题化合物(4. 42g ；52. 6% )。Mpt = 124-126°TLC[SiO2 板，10%在氯仿中的甲醇]，Rf = 0. 62类似制备的是3，5-二氨基-6-( 二苯基甲基)_1，2，4-三嗪[5 ；礼=H, R2 = R3 = Ph[CEN_130]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由二苯基乙酸[Aldrich]以浅 乳白色棱晶形式获得，熔点235-237°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 55。3，5_ 二氨基-6-(l，l-二苯基乙基)-1，2，4-三嗪[5 ；礼=M, R2 = R3 = Ph] [CEN-147]使用与实例[CEN-153]采用的方法类似的方法，由2，2_联苯基丙酸[Aldrich]以 极浅粉色棱晶形式获得，熔点197-199°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 43。6-金刚烷基-3，5-二氨基-1，2，4-三嗪[CEN-083]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由金刚烷羧酸[Aldrich]以无 色棱晶形式获得，熔点304-306°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 37。3，5_ 二氨基-6-[l-(4-氯苯基)-1_ 环己基]-1，2，4-三嗪[CEN-145]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由1_ (4_氯苯基)环己烷羧 酸[Acros Organics]以大的浅米色针状物形式获得，熔点205-207°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 54。3，5-二氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1_ 环戊基]-1，2，4-三嗪[CEN-148]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由1_ (4_氯苯基)环戊烷羧 酸[Acros Organics]以大的浅米色针状物形式获得，熔点184-186°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 39。3，5-二氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1_ 环丁基]-1，2，4-三嗪[CEN-152]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由1_ (4_氯苯基)环丁烷羧酸[Acros Organics]以浅乳白色棱晶形式获得，熔点187-189°，tic (15%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 62。3，5-二氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1_ 环丙基]-1，2，4-三嗪[CEN-154]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由1_ (4_氯苯基)环丙烷羧 酸[Acros Organics]以浅乳白色棱晶形式获得，熔点157-159°，tic (15%甲醇+氯仿)， Rf = 0. 55。3，5- 二氨基-6- (1-环戊基苯基甲基)-1，2，4_三嗪[5 =环戊基，R2 = Ph, R3 = H]甲苯磺酸盐(酯)[CEN-163]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由α-苯基环戊烷乙酸[TCI Europe]以浅乳白色棱晶形式以16. 6%的产率获得，熔点268-270°，tlc(10%甲醇+氯 仿)，Rf = 0. 23。3，5-二氨基-6-[1_(6-甲氧基萘)乙基)_1，2，4_三嗪[5 ；礼=6_甲氧基萘基， R2 = Me, R3 = H] [CEN-165]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由(+/-)_6_甲氧基-α-甲 基-2-萘乙酸[TCI Europe]以浅色微晶固体形式以10. 6%产率获得，熔点210-212°， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 32。3，5-二氨基-6-(9-咕吨基)-1，2，4-三嗪[5 ；^+^ =咕吨基，R3 = H] [CEN-182]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由咕吨_9_羧酸[TCI Europe] 以深乳白色棱晶形式以36. 8%产率获得，熔点159-161°，tic (10 %甲醇+氯仿)，Rf = 0. 42。3，5_ 二氨基-6-(l-异丙基-1-苯基甲基)-1，2，4_三嗪[5 =异丙基,R2 =苯 基，R3 = H]甲苯磺酸盐(酯)[CEN-201]使用与实例[CEN-153]中采用的方法类似的方法，由α-异丙基苯基乙酸[Alfa Aeser]以浅色微晶固体形式以6. 6%产率获得，熔点> 300°，tic (10%甲醇+氯仿)，Rf = 0. 32。3，5-二氨基-6-[1，1双-(4_氯苯基)甲基]_1，2，4_ 三嗪[5 = R2 = 4_ 氯苯 基，R3 = H]甲苯磺酸盐(酯)[CEN-213]使用与实例[CEN-153]采用的方法类似的方法，由双_(4_氯苯基)乙酸[Sigma Aldrich]以淡绿色棱晶形式获得，熔点> 300°，tic (20%甲醇+氯仿)，Rf = 0.65。2-烷基三嗪化合物_步骤「51 5 (3)-氨基-6-(2-苯氧基苯基)-2，3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基 _1，2， 4-三嗪[CEN-105]将3，5_ 二氨基-6-(2_苯氧基苯基)-1，2，4_三嗪(500mg)、甲磺酸甲酯(0. 50g, 4. 5mMol)和甲醇(15cm3)在40°下搅拌60分钟。将溶液蒸发至干燥，将残余物用880氨水(2cm3)处理。搅拌20分钟后，将固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥。将固体残余物从丙 酮中重结晶，从而获得作为非常浅的米色棱晶的标题化合物(450mg)，mpt 164-166° (冒 泡)。类似制备的是5 (3)-氨基-6- (3-苯氧基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2， 4-三嗪[CEN-106]获得作为极浅黄色棱晶的标题化合物(600mg)，mptl60_16r (分解)，tic (20% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 31。5 (3)-氨基-6- (1-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4_ 三嗪 [CEN-077] 获得作为淡感光性的乳白色棱晶的标题化合物(420mg)，mpt 191-193°， tic (20% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 34。5 (3)-氨基-6- (1-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2，4_ 三嗪 [CEN-078]获得作为淡感光性的灰白色粉末的标题化合物(470mg)，mpt 248-250 °， tic (20% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 29。5 (3)-氨基-6-[3-(2, 5_ 二氯噻吩基)]_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-080]获得作为浅黄色棱晶的标题化合物(490mg)，mpt = 286-288°，tic (10% MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 21。5(3)-氨基-6-[5-(2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊烯基)]-二氢-3(5)-亚氨 基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-081]获得作为浅黄色粉末的标题化合物(510mg)，mpt = 297-298° (分解)，tic (10% MeOH 在 CHCl3)中，Rf = 0. 22。5 (3)-氨基-6- (2,3,5-三氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ (2，2_ 二氟 乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-085]将3，5_ 二氨基-6-(2，3，5_三氯苯基)-1，2，4_三嗪(500mg)，2，2_ 二氟乙基甲磺 酸盐(0.50g)和甲醇(15cm3)在40°下搅拌100分钟。将溶液蒸发至干燥，将固体残余物 用0.880氨水溶液(3cm3)处理。搅拌10分钟后，将棕褐色残余物通过过滤收集，并从丙酮 中重结晶，从而获得作为浅棕褐色针状物的标题化合物(145mg)，mpt 168_170(分解)。5 (3)-氨基-6- (2，3，- 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ (2，2，2-三 氟乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-067]将3，5_ 二氨基-6-(2，3，-二氯苯基)_1，2，4_ 三嗪(1. 28g)、2，2，2-三氟乙基 三氟甲磺酸盐(triflate) (3. OOg)和二甲基甲酰胺(5cm3)的混合物在70°下搅拌1. 5小 时。冷却至室温后，将溶液用0.880氨水溶液(3cm3)处理。搅拌24小时后，将棕褐色混 合物用水(20cm3)处理，将沉淀出的橙黄色固体通过过滤收集。从丙-2-醇中重结晶获得 作为浅黄色固体的标题化合物(470mg)，mptl79-18r (分解)。Tlc (DCM+MeOH+aqu. NH3 ； 3. 5 0. 5 0. 25)，Rf = 0. 325 (3)-氨基-6- (2，3，- 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ (2_ 异丙氧基)乙基-1，2，4-三嗪[CEN-091]将3，5_ 二氨基 _6-(2，3，-二氯苯基)_1，2，4_ 三嗪(1. OOg)、1_ 溴 _2_ 氯乙烷 (3. OOg)和二甲基甲酰胺(4cm3)的混合物在110°下搅拌48小时。冷却至室温后，结晶出 浅棕褐色固体。将其过滤后，用醚洗涤并干燥，获得粗5 (3)-氨基-6- (2，3，- 二氯苯基)-2， 3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-(2-氯)乙基_1，2，4-三嗪氢溴化物(450mg)。将该化合物溶解在2-丙醇(IOcm3)中并用碳酸钠(1. Og)处理。在回流3小时 后，将热的混合物过滤以去除无机固体。通过静置，结晶出作为黄色固体的标题化合物。将 其通过过滤收集。产率=120mg, mpt. 198-200° (分解)。Tlc (DCM+MeOH ；4. 5 0. 5)，Rf =0. 21。=================R =甲基5 (3)-氨基-6- (4-苯氧基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2， 4-三嗪甲磺酸盐[CEN-102]将3，5-二氨基-6-(4-苯氧基苯基)_1，2，4-三嗪(500mg)，甲磺酸甲酯(0. 50g, 4. 5mmol)和甲醇(15cm3)在40°下搅拌80分钟。将该溶液蒸发至干燥，并将固体残余物 从丙酮中重结晶，从而获得作为无色针状物的标题化合物(525mg)，mpt 174-176°。类似制备的是5 (3)-氨基-6-苯基-2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_甲基_1，2，4_三嗪甲磺 酸盐[CEN-051]获得作为无色粉末的标题化合物(485mg)，mpt 230-232°，tic (20 % MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 32。5 (3)-氨基-6- (2，5_ 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基-1，2， 4-三嗪甲磺酸盐[CEN-053]获得作为无色粉末的标题化合物(435mg)，mpt 297-298°，tic (20 % MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 35。5 (3)-氨基-6- (3，5_ 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基-1，2， 4-三嗪甲磺酸盐[CEN-059]获得作为无色粉末的标题化合物(295mg)，mpt 234-236°，tic (10 % MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 13。5 (3)-氨基-6- (2-噻吩基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2，4_ 三 嗪甲磺酸盐[CEN-061]获得作为非常浅的黄色片的标题化合物(505mg)，mpt201-202°，tlC(10%Me0H 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 16。5 (3)-氨基-6- (2-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1，2，4_ 三嗪 甲磺酸盐[CEN-076]获得作为浅黄色固体的标题化合物(590mg)，mpt243-244°，tic (20 % MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 32。5 (3)-氨基-6-[l- (5,6,7,8-四氢化萘基)]_2，3 (2，5) -二氢 _3 (5)-亚氨基-2-甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-120]
获得作为浅乳白色针状物的标题化合物(480mg)，mpt236_237°，tlC(10%Me0H 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 22。5 (3)-氨基-6-[2-(4，5_ 二溴呋喃基)]_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-135]获得作为非常浅的乳白色棱晶的标题化合物(330mg)，mptl83_185°，tlc(10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 21。5 (3)-氨基-6-(2-二氟甲氧基苯基)-2，3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基_1， 2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-146]获得作为浅乳白色棱晶的标题化合物(690mg)，mpt213_215°，tlc(10%Me0H在 CHCl3 中)，Rf = 0. 33。5 (3)-氨基-6- (1，1- 二苯基乙基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲基 _1， 2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-149]获得作为无色棱晶的标题化合物(505mg)，mpt 240-242°，tlc(10%Me0H在 CHCl3 中)，Rf = 0. 29。5 (3)-氨基-6- {1- [1- (4-氯苯基)]环戊基} -2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-甲基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-150]获得作为灰白色棱晶的标题化合物(410mg)，mpt272_273°，tlc(10%Me0H在 CHCl3 中)，Rf = 0. 28。5 (3)-氨基-6-(3-联苯基)-2，3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基 _1，2，4_ 三 嗪甲磺酸盐[CEN-161]获得作为非常浅的乳白色棱晶的标题化合物(76.5%产率)，mpt 180-181°， tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 36。5 (3)-氨基-6- (2-氯_3_三氟甲基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_甲 基-1，2，4-三嗪[CEN-177]获得作为浅黄色固体的标题化合物(81. 3%产率)，mpt205_207°，tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 35。5 (3)-氨基-6-{2-(3，4，5-三氯)噻吩基} _2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-194]获得作为非常浅的黄色棱晶的标题化合物(85.3% )，mptl92_194° (在 175-180° 下收缩)，tic (10% MeOH 在 CHCl3)中，Rf = 0.36。5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-甲基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-202]获得作为浅黄色固体的标题化合物(83. 3%产率)，mpt277_279°，tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 35。5 (3)-氨基-6- (2-氯 _4，5_ 二氟 _5_ 苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸[CEN-204]获得作为无色棱晶的标题化合物(87.6%产率)，111 {319-321°，tic (10% MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 37。===============
R=乙基5 (3)-氨基-6-苯基-2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_乙基-I，2，4_三嗪甲磺 酸盐[CEN-052]将3，5_二氨基-6-苯基-1，2，4-三嗪(500mg)、甲磺酸乙酯(l.Og)和乙醇(IOcm3) 在60°下搅拌4小时。将该溶液蒸发至干燥。从丙酮中重结晶获得作为无色针状物的标题 化合物(425mg)，mpt 240-241°，tic (20% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 37。类似制备的是5 (3)-氨基-6- (2，5_ 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基-1,2, 4-三嗪甲磺酸盐[CEN-054]获得作为无色粉末的标题化合物(515mg)，mpt264_265° (分解)，tic (20% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 39。5 (3)-氨基-6- (2,3,5-三氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1， 2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-055]获得作为无色针状物的标题化合物(340mg)，mpt269_27r (分解)，tic (20% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 29。5 (3)-氨基-6- (3，5_ 二氯苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基-1,2, 4-三嗪甲磺酸盐[CEN-060]获得作为无色棱晶的标题化合物(415mg)，mpt 217-219°，tlc(10%Me0H在 CHCl3 中)，Rf = 0. 17。 5(3)-氨基-6- (2-噻吩基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4_ 三 嗪甲磺酸盐[CEN-062]获得作为非常浅的黄色粉末的标题化合物(390mg)，mptl94_196°，tlc(10% MeOH 在 CHCl3)中，Rf = 0.19。5 (3)-氨基-6- (2-萘基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1，2，4_ 三嗪 甲磺酸盐[CEN-075]获得作为浅黄色棱晶的标题化合物(500mg)，mptl75_177°，tlc(20%Me0H在 CHCl3 中)，Rf = 0. 41。5 (3)-氨基-6- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-乙 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-119]获得作为浅粉色固体的标题化合物(515mg)，mpt305-306° (分解)，tlc(10% MeOH 在 CHCl3)中，Rf = 0. 23。5 (3)-氨基-6-(3-联苯基)-2，3 (2，5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-乙基 _1，2，4_ 三 嗪甲磺酸盐[CEN-162]获得作为非常浅的乳白色棱晶的标题化合物(67.2%产率)，mpt 224-226°， tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 38。5 (3)-氨基-6- (2-氯_3_三氟甲基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_乙 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-178]获得作为浅黄色固体的标题化合物(76. 2%产率)，mpt207_209°，tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 35。
39
5(3)-氨基-6- (3，5 双-叔丁基苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙基 _1， 2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-189]获得作为无色针状物的标题化合物(55.6%产率)，111 {258-261°，tlC(10%Me0H 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 44。5 (3)-氨基-6-{2-(3，4，5-三氯)噻吩基} _2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-195]获得作为浅黄色棱晶的标题化合物(69. 2% )，mpt202-204°，tic (10% MeOH在 CHCl3 中)，Rf = 0. 40。5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-乙基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐(mesylate) [CEN-203]获得作为非常浅的乳白色棱晶的标题化合物(90.7%产率)，mpt 277-279°， tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 39。5 (3)-氨基-6- (2-氯 _4，5_ 二氟 _5_ 苯基)_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 乙 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-205]获得作为非常浅的乳白色棱晶的标题化合物(83.4%产率)，分解> 245°， tic (10% MeOH 在 CHCl3 中)，Rf = 0. 39。=================5 (3)-氨基-6- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-101]将3，5_ 二氨基-6-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，2，4_三嗪(500mg)、甲磺酸甲酯 (0. 50g，4. 5mmol)、甲醇(10cm3)和二甲基甲酰胺(2cm3)在40°下搅拌3小时。将该混合 物蒸发至干燥，并将固体残余物从丙-2-醇中重结晶，从而给出作为无色棱晶的标题化合 物(615mg)，mpt 258-259°6-金刚烷基-5 (3)-氨基-2，3 (2，5) - 二氢_3 (5)-亚氨基_2_甲基_1，2，4_三嗪 甲磺酸盐[CEN-100]将6-金刚烷基-3，5-二氨基-1，2，4-三嗪(500mg)、甲磺酸甲酯(0. 50g，4. 5mmol) 和甲醇(10cm3)在40°下搅拌2.5小时。将该溶液蒸发至干燥，并将固体残余物从丙酮中 重结晶，从而给出作为无色棱晶的标题化合物(435mg)，mpt 128-130°。5(3)-氨基-6-[3，5_(双-三氟甲基)苯基]_2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ 甲 基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐[CEN-099]将3，5_ 二氨基_6-[3，5-(双-三氟甲基)苯基)_1，2，4_三嗪(500mg)、甲磺酸 甲酯(0. 50g，4. 5mmol)和甲醇(10cm3)在40°下搅拌1. 5小时。将该混合物蒸发至干燥， 并将固体残余物从丙酮中重结晶，从而给出作为无色针状物的标题化合物(615mg)，mpt 179-181° 。5 (3)-氨基-6- (2-苯氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢 _3 (5)-亚氨基 _2_ (1，1，1_ 三氟 乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-098]将3，5-二氨基-6-(2-苯氧基苯基)_1，2，4-三嗪(500mg)、1_碘-2，2，2_三氟乙 烷[Fluorochem] (1. Ocm3)和乙醇(IOcm3)在密封管中在40°下搅拌124小时。将该溶液蒸 发至干燥，将残余物用880氨水(2cm3)处理。搅拌20分钟后，将固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥。将固体残余物从丙酮中重结晶，从而获得作为无色棱晶的标题化合物(400mg)， mpt 175-177° (再固化)，254-256° (分解)。将双-三嗪(500mg)、甲磺酸甲酯(1. 00g，9. Ommol)和二甲基甲酰胺(5cm3)在 80°下搅拌直至获得清澈溶液(2.5小时)。将经搅拌的混合物冷却至约45°，并周乙醚 (5cm3)没过，此时沉淀出浅黄色固体。将该粗产物通过过滤收集，并从2-丙醇中重结晶，从 而给出作为纯柠檬黄色针状物的标题化合物(335mg)，mpt214-216°。5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2-(2，2，3，3-四氟丙基)_1，2，4-三嗪三氟甲磺酸酯[CEN-210]将3，5- 二氨基-6- (3-氯 _2_ 氟 _5_ 三氟甲基苯基)_1，2，4_ 三嗪(1. 4g)、2，2，3， 3_四氟丙基三氟甲磺酸酯[Apollo] (1.5g)、丁-2-酮(IOcm3)和二甲基甲酰胺(3滴)在氮 气下在80°下搅拌1.5小时。将溶液蒸发至干燥，将残余物用880氨水(2cm3)处理。搅拌 20分钟后，将深乳白色固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥。将粗产品从丙酮中重结晶，从 而获得作为乳白色棱晶的标题化合物(370mg)，mpt 227-228°，tic (10%甲醇-氯仿)，Rf =0. 44。5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨 基-2- (2，2，3，3，3-五氟丙基)-1，2，4-三嗪三氟甲磺酸酯[CEN-211]将3，5_ 二氨基-6-(3_ 氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-1，2，4_ 三嗪(1.4g)、2，2， 3，3，3_五氟丙基三氟甲磺酸酯[Ap0ll0](1.5g)、丁-2-酮(IOcm3)和二甲基甲酰胺(3滴) 在氮气下在80°下搅拌2. 5小时。将该溶液蒸发至干燥，从而获得深乳白色固体。将粗产 品从丙酮-乙醚中重结晶，从而获得作为非常浅的乳白色棱晶的标题化合物(1.36g)，mpt 221-214° (冒泡)、tic (10% 甲醇-氯仿)，Rf = 0.45。3-氨基-5，6-双芳基1，2，4-三嗪化合物-步骤「613-氨基-5，6-双(4-甲基苯基)-1，2，4_ 三嗪(2 ；R = 4_Me) [CEN-126]将4，4' _ 二甲基苯偶酰(2. 38g;0.01mol)、双甲磺酸氨基胍(3. 33g ；0. 0125mol) 和乙醇(IOcm3)在回流下加热直至无原料残留(4小时)，在此期间，沉积出乳白色固体。将 混合物蒸发至一半体积，并用880氨水+水(1 l;4cm3)碱化。静置过程中，沉积出亮黄 色棱晶。将产物过滤出，用乙醇+水(1 1)洗涤并在45°下在真空中干燥。产率=2.65g(96. 4% )Mpt = 134-136° (lit. 132-134° )使用另一可选择的文献*合成，以92. 3% (mpt = 133-135° )获得相同的产品。*(Synthesis and anticonvulsant activity of some potent 5,6-bisaryl 1,2,4-triazines B.P.Mallikarjuna et al. ；J Zhejiang Univ Sci B.2007 July ； 8(7) 526-532[http://www. pubmedcentral. nih. gov/articlerender. fcgi ？ artid = 1906601])3-氨基-5，6-双(2-氯苯基)-l，2，4-三嗪(2 ；R = 2_C1) [CEN-132]使用上述步骤通过将4，4' -二甲氧基苯偶酰与双甲磺酸氨基胍反应制备。以
91.8%获得作为浅黄色棱晶的标题化合物，mpt = 240-242°。3-氨基-5，6-双(4-甲氧基苯基)_1，2，4-三嗪(2 ；R = 4-MeO) [CEN-127]使用上述步骤通过将4，4' -二甲氧基苯偶酰与双甲磺酸氨基胍反应制备。以
92.5%获得作为浅黄色片的标题化合物，mpt = 179-181°。3-氨基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐(4) [CEN-155]
除了略去用氨水碱化步骤之外，使用上述步骤通过将苊醌(3)与双甲磺酸氨基胍 反应24小时制备。以83. 2%获得作为亮黄色棱晶的标题化合物，mpt = 264-266° (发 泡)。3-氨基-1，2，4-三嗪(6)[CEN-128] 使用上述步骤通过将9，10-菲醌(5)与双甲磺酸氨基胍反应制备。以99. 2%获得 作为亮黄色棱晶的标题化合物，mpt = 272-274°。3-氨基-5，6-双(2-呋喃基)-1，2，4-三嗪[CEN-196] 将经搅拌的 1，2-双(2-呋喃基)-1，2_ 二酮[AcrosOrganics] (2. 85g ;0· 015mol)、 双甲磺酸氨基胍(6. Og ;0. 0225mol)和乙醇(20cm3)的混合物在回流下加热直至无原料残留(2小时)。将该混合物过滤通过活性炭，蒸发至一半体积，并用880氨水+水(1 1 ； 4cm3)碱化。静置过程中，沉积出棕色针状物。将产物过滤出，用乙醇+水(1 1)洗涤并 在45°下在真空中干燥。产率=2.50g(73. )Mpt = 211-212° (冒泡)3-氨基-2-甲基-5，6-双(4_甲基苯基)_1，2，4_三嗪甲磺酸盐(7) [CEN-134] 将3-氨基-5，6-双(4-甲基苯基)_1，2，4-三嗪(500mg)、甲磺酸甲酯(0. 5cm3) 和甲醇(IOcm3)的混合物在40°下搅拌24小时，然后蒸发至干燥。将所得黄色固体从丙酮 中重结晶，从而获得作为浅黄色针状物的标题化合物。产率=620mg(89.2% )Mpt = 205-207°3-氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪甲磺酸盐(8) [CEN-136] 将3-氨基-1，2，4-三嗪[6] (500mg)、甲磺酸甲酯(0. 5cm3)、二甲基甲酰胺 (0. 5cm3)和甲醇(IOcm3)的混合物在60°下搅拌30分钟，使所得深黄色溶液在室温下静置 24小时。将沉积出的深黄色片过滤出，用丙酮-乙醚(1 1)洗涤并干燥。
产率=530mg(73.3% )Mpt = 277-279°嘧啶2，4-二氨基-5-(2，3_二氯苯基)嘧啶，[CEN-41]mp 289-291°C，通过在EP-A-O 372 934中描述的步骤制备。4 (2)-氨基-5- (2，3- 二氯苯基)-2，4 (2，5) - 二氢-2 (4)-亚氨基-1-甲基嘧啶 [CEN-42]和 4 (2)-氨基-5- (2，3- 二氯苯基)-2，4 (2，5) - 二氢-2 (4)-亚氨基-1-甲基嘧啶 [CEN-43]碘甲烷(8ml)添加至经搅拌的2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶(0. 75g)在 甲醇(12ml)中的悬浮液中。将混合物在45°C下搅拌6h，冷却至室温，并用乙醚(70ml)稀 释。将黄色固体沉积并通过过滤移走。将该材料(0.9g)与0.88氨水(6ml)和水(IOml) 的水溶液搅拌2h。将白色固体通过过滤移走，在真空中干燥，并从甲醇中重结晶，从而获得 0. 25g 4 (2)-氨基-5- (2，3- 二氯苯基)-2，4 (2，5) - 二氢-2 (4)-亚氨基-1-甲基-嘧啶， mp 226-228 0C (分解)。静置过程中，过滤物沉积出作为浅黄色晶体的4(2)-氨基-5-(2，3_ 二氯苯基)_2， 4(2，5)_ 二氢-2(4)-亚氨基-1-甲基嘧啶，将其从甲醇中重结晶，mp 289-291° °C，产率 0. 24g。lH(500MHz，dmso-d6)3. 52 (3H，s，NCH3)，7. 37(lH，dd，J = 7. 7，1. 5Hz，芳族 H)，NH)，
7.4-7. 5 (1H，宽峰，NH，交换(exchang.))，7. 48 (1H，t，J = 7. 7泡，芳族!1)，7. 76 (1H，dd，J =7. 7，1. 5Hz，芳族 H)，7. 95 (1H，s，嘧啶 H)，7. 8-8. 2 (1H，极宽的峰，NH,交换(exchang.))，
8.25 (1H,宽峰，NH,交换(exchang.))。2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶[CEN-047]已知嘧啶-化合物BW]003C 87。2,4- 二氨基-5-(4-氯苯基)_6_ 乙基-嘧啶[CEN-048]已知嘧啶，以PYRIMETHAMINE商购可得。MM2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪[CEN-86]mp 168_170°C，通过美国专利6，255，307中描述的方法制备。2，6-二氨基-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪[CEN-87]mp 150-153°C (分解)，通过美国专利6，255，307中描述的方法制备。2,6- 二氨基-3- (2-萘基)吡嗪[CEN-88]mp 163-165°C (分解)，通过美国专利6，255，307中描述的方法制备。2,6- 二氨基-3-(2，2- 二氟苯并间二氧杂环戊烯基_4_基)吡嗪[CEN-89]步骤12_{[氰基_(2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]氨基}乙脒溴酸盐 (hydrobromide)将氨基乙脒双溴酸盐(1. 14g,4. 9mmol)逐部分添加至4_甲酰基_2，2_ 二氟苯并 间二氧杂环戊烯(1. Og, 5. 4mmol)在甲醇(25ml)中的溶液。然后将氰化钾(0. 32g，4. 9mmol) 以单一部分添加并将混合物在室温下搅拌4h，然后在50°C下搅拌24h。将混合物冷却并在真空中去除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(25ml)和水(14ml)中成为浆料，并将棕褐色固体 通过过滤移走并干燥。产率0.40g步骤22，6-二氨基-3-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡嗪将氢氧化锂水合物(0. 20g，4. 8mmol)在甲醇中(20ml)搅拌直至完全溶解约5分 钟。然后将2-{[氰基_(2，2_ 二氟苯并间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]氨基}乙脒溴酸 盐(0. 40g, 1. lmmol)经5分钟逐部分添加，并将该溶液在室温下搅拌3. 5小时。将溶液在真空中浓缩至2ml。添加水(40ml)，将沉淀物通过过滤移走并干燥。从 甲苯_己烷中重结晶获得作为淡棕褐色固体的标题化合物(0. 14g)，mp 135-136 。[CEN-90]将2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(180mg)、甲磺酸甲酯(360mg)和二甲 基甲酰胺(2.3cm3)的混合物在100°下搅拌15分钟。冷却至室温后，添加乙醚(10cm3)，从 而产生深红色油状沉淀。将醚层倒出，将剩余物从丙酮中结晶，从而获得具有不确定熔点的 棕褐色吸湿性固体(180mg)。Α.吡啶基_、喹啉基-、异喹啉基-三嗪化合物这些通过与上述制备其它杂芳基化合物的类似方法制备。3，5-二氨基-6-[3-(2-氯吡啶基)]_1，2，4-三嗪[CEN-164] 使用与上述3，5-二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由 2_氯烟酸[Sigma Aldrich]获得。以93. 3 %由腙获得作为浅乳白色微晶的产物，熔点 265-266° (冒泡)，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.35。3，5-二氨基-6-[2-(6-氯吡啶基)]_1，2，4-三嗪[CEN-166] 使用与上述3，5- 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由2_氯 吡啶羧酸[Fluorochem]获得。以93. 7%由腙获得作为淡黄褐色棱晶形式的产物，熔点 300-302°，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 67。3，5-二氨基-6-[3-(2-苯氧基吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-167] 使用与上述3，5- 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由2_苯 氧基烟酸[Acros Organics]获得。以81. 7%由腙获得作为无色结晶固体的产物，熔点 223-225° (冒泡)310(10%甲醇 + 氯仿)，& = 0. 28。3，5-二氨基-6-[3-(5，6-二氯吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-168] 使用与上述3，5-二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由5， 6_ 二氯烟酸[Sigma Aldrich]获得。以73. 8%由腙获得作为浅芥末黄棱晶的产物，熔点 258-260° (冒泡)310(10%甲醇 + 氯仿)，& = 0. 28。3，5-二氨基-6-(2-喹啉基)-1，2，4-三嗪[CEN-173] 使用与上述3，5_ 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由喹 哪啶酸[AcrosOrganics]获得。以39. 0 %由腙获得作为浅芥末黄微晶的产物，熔点 197-198° (冒泡)，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.42。3，5-二氨基-6-[3-(2，6-二氯吡啶基)]_1，2，4-三嗪[CEN-174] 使用与上述3，5-二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由2， 6_ 二氯烟酸[Fluorochem]获得。以83. 4 %由腙获得作为浅芥末黄棱晶的产物，熔点 255-257° (分解)，tlc(10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 38。3，5-二氨基-6-[2-(3，6-二氯吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-188]
使用与上述3，5-二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由3， 6-二氯吡啶羧酸[Apollo]获得。以86.5%由腙获得作为浅芥末黄棱晶的产物，熔点 264-266° (分解)，tlc(10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 65。3，5-二氨基-6-[3-(2，6-二氯-5-氟吡啶基)]_1，2，4-三嗪[CEN-190] 使用与上述3，5- 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由2，6_ 二 氯-5-氟吡啶羧酸[AcrosOrganics]获得。以45. 6%由腙获得作为浅芥末黄棱晶的产物， 熔点 255-257°，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0.65。3，5-二氨基-6-[3-(6-氯-吡啶基)]-1，2，4-三嗪[CEN-191] 使用与上述3，5_ 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由 6_氯-烟酸[Fluorochem]获得。以80. 2 %由腙获得作为浅芥末黄棱晶的产物，熔点 246-248°，tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 23。B.基础侧链 将类似的目标物(2-烷氧基_)和(4-烷氧基_)取代基加至6-苯基位置。R=从三嗪系列选择基团如杂芳族 二笨甲基和其它_C.脂肪族侧链3，5-二氨基-6-(1-丙基丁基)_1，2，4-三嗪甲苯磺酸盐(酯)[CEN-170] 使用与上述3，5- 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由2_丙 基戊酸[Acros Organics]获得。获得作为淡乳白色微晶固体的产物，熔点228-230 °， tic (10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 45。类似地制备以下化合物，参照上述步骤(4)。
D.苯氧基烷基侧链3，5_二氨基-6-{l-(4-氯苯氧基)-1_甲基}乙基-1，2，4-三嗪甲苯磺酸盐(酯) [CEN 215] 使用与上述3，5- 二氨基-6-芳基-1，2，4-三嗪采用的方法类似的方法由2_ (4_氯 苯氧基)-2-甲基丙酸[Acros Organics]获得。获得作为浅米色微晶固体的产物，熔点 266-268° (分解)，tlc(10% 甲醇 + 氯仿)，Rf = 0. 45。类似地制备以下化合物，参照上述步骤(4)。
E.改性6-苄氧基苯基
步骤[3]
R基团能够通过具有以上针对取代的三嗪所述的步骤的类似方法引入。生物试验如下测试式⑴化合物的各种活性筛选策略设计筛选策略以选择具有适当的钠通道阻滞活性和低副作用倾向的化合物。为此 目的，将所有化合物通过初级钠通道检验(藜芦碱引起的[14c]胍吸收至鼠前脑突触体)处 理和从产生的浓度效应曲线中计算IC5tl值。为了补足该数据，还测量对于所选化合物的抑 制[3H] BTX-B 结合的 IC500以前的研究显示取代的三嗪是二氢叶酸还原酶(DHFR)活性的潜在抑制剂 (McCullough and Bertino 1971, Cashmore etal, 1975, Booth et al,1987)and Sapse et al，1994)。DHFR的抑制剂(例如氨甲蝶呤)已用于各种癌症的治疗(Suster et al，1978and Niculescu-Duvaz et al，1982)，这是因为该酶的抑制干扰了细胞生长，但是因为这种效 果(对于细胞生长)，DHFR的抑制剂也可能为致畸的(Skalko and Gold，1974，Feldcamp andCarey，1993 and Buckley et al，1997)。发现作为DHFR抑制剂的化合物，而此类化合物 自身可具有作为抗癌剂的潜力。几种方法可适用于测量DHFR活性的抑制，并且对于本研究 我们已检验化合物对抑制[3H]氨甲蝶呤的结合的效果(Myers et al,1975and Rothenberg et al，1977)。另一普通的副作用标记是人类Ether-a-go-go相关基因钾(hERG)钾通道(内向 整流(Inward rectifying), IKr)活性的抑制，该抑制由于由长期QT综合症的发展导致的心 力衰竭是致命的。有用的评定影响该通道电位的初步筛选是通过测量[3H]阿司咪唑与表达hERG的细胞膜的结合的抑制来评定。通过测量在10 μ M下的抑制测试所选择化合物的 活性。假设抑制值位于10%和90%之间，可以计算各化合物的外推的IC5Q。上述筛选级联(screening cascade)鉴定具有带有对上述副作用倾向的低(较 低)倾向的适当的钠通道阻滞活性的化合物。为了进一步开发这些化合物，需要一些它们 的药效学性能的知识。钠通道阻滞剂如西帕曲近(Sipatrigine)(西帕曲近降低神经功能缺损和鼠的中 脑动脉闭塞之后的梗死体积(Smith et al,1997))和苯妥英钠(苯妥英钠在青光眼实验模 型中保护视网膜神经节细胞死亡(Hains and Waxman，2005))，显示在神经退行模型范围 内神经保护功效。因为供氧的失败危害糖酵解和氧化磷酸化作用二者，缺血性脑损伤最终 导致电衰竭(神经信号)和泵衰竭(细胞膜电位的恢复)。这些衰竭(电和离子泵活性的 衰竭)与降低的ATP局部浓度有关(Astrup et al 1981)。因而，利用保持在0. 4mm鼠海马 状突起脑片中的ATP浓度的化合物追随严重的代谢损害的作用。试验过程鼠前脑突触体和勻浆的制备使用重175_250g的雄性Wistar鼠的前脑(全脑，较少的小脑/骨髓)进行实验。 尽力减少使用动物的数目，并将所有实验根据UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986禾口the EuropeanCommunity Council Directive of 24 November 1986 (86/609/EEC) 进行。接着将动物通过休克和斩首杀死，将前脑(全脑，较少的小脑/骨髓)迅速地解剖并 转移至容纳冰冷的0. 25M蔗糖的称重的管中。突触体(包含重的和轻的线粒体部分的突触体)通过转移前脑(已知湿重)至玻 璃Potter容器中来制备，在该容器中已经添加9体积冰冷的0. 25M蔗糖，并使用特氟纶杵 通过设置为900rpmBraim Potter S马达驱动的勻浆器的8次‘上下敲击，均勻化。将所得 勻浆在1036Xg、4°下离心分离10分钟，并收集上清液。将所得小粒(pellet)如上所述 再悬浮于新鲜冰冷的0. 25M蔗糖中，重复离心步骤。将上清液部分汇总并在40，000 X g (平 均)下、4°下离心分离15分钟，将所得小粒以每毫升适当的分析缓冲液为20-25mg湿重的 浓度再悬浮于适当的分析缓冲液中。勻浆通过转移已知重量的前脑至冷却的容纳有9体积的50mM冰冷的pH 7. 4HEPES 缓冲液的试管中来制备。该混合物在4°下通过设置在最高速度的Ultra-Turrax 勻浆 器的3X5秒脉冲均勻化。将所得勻浆在40，OOOXg(平均)下在4°下离心分离15分钟并 去掉上清液。将所得小粒再悬浮于9体积新鲜冰冷的pH7. 4缓冲液(如上所述)中，重复 离心步骤，将所得小粒以每毫升分析缓冲液为20-25mg湿重的浓度再悬浮于[3H]BTX-B结 合缓冲液中。[14C]胍通量和[3H]BTX-B的结合两种分析都是使用14ml聚丙烯试管进行，向试管中添加一定浓度范围的试验化 合物。将试验化合物溶解于DMSO中并以DMSO最大浓度不超过2% ν/ν添加至分析物中。[14C]胍通量[14C]胍通量分析使用Pauwels PJ et al (1986)的方法测量，但是在30°下进行
272分钟。参考文献
Pauwels PJ,Leysen JE,Laduron PM. [3H]Batrachotoxinin A20-alpha_benzoate binding to sodium channels in rat brain characterization and pharmacological significance. Eur JPharmaco1. 1986 May 27 ； 124 (3) :291_8·[3H] BTX-B 的结合除了从温育介质中省略牛血清白蛋白和TTX两者，[3H] BTX-B结合利用通过 Catterall et al(1981)描述的方法来进行。参考文献Catterall WA, Morrow CS, Daly Jff, Brown GB. Binding ofbatrachotoxinin A 20-alpha—benzoate to a receptor site associatedwith sodium channels in synaptic nerve ending particles. J Bio. Chem. 1981 Sep. 10 ；256 (17) :8922_7·[3H]氨甲蝶呤的结合所有步骤在4°下(或在冰中)进行。切割新鲜切割的鼠肝脏于0. 25Μ冰冷的蔗 糖中，随后在包含15mM 二硫苏糖醇的50mMpH 6. O磷酸盐缓冲液(10ml/g组织)中均勻化 (U-turrax)。将所得勻浆在47，500Xg下离心分离20分钟，将上清液(过滤通过药棉以除 去脂肪块)在使用前贮存在-80°下(Rothenberg et al)。[3H]氨甲蝶呤与鼠肝脏勻浆上清液部分的结合的抑制本质上正如通过Arons et al，1975的描述来进行。计算结果，作为衍生自浓度效应曲线的IC5tl值(见下文)或作为 与对照和冷的氨甲蝶呤(10 μ M终浓度)结合值比较确定的百分比抑制值。参考文献Elliot Arons, Sheldon P. Rothenberg, Maria da Costa, CraigFischer and M.Perwaiz Iqbal ；Cancer Research 35, August 1,1975,2033-2038,IC5tl值的计算数据作为用括弧示出的实验数目的平均值士标准误差给出。IC5tl值从放射性配 体置换或通过根据以下等式绘制Iogltl浓度和结合配体/胍吸收的图获得的胍通量抑制曲 线中获得。y = Rmin+Rsp/{1+exp[-η(χ-C)]}其中y=结合(dpm)χ = Iog10化合物浓度Rmin =下渐近线(即，100%抑制)Rsp =上渐近线-Rmin (即，特异性结合)η =斜率(Ioge)和C = IC50 (即，抑制50%特异性结合所需的浓度)海马脑片分析除了将碘乙酸盐(400μΜ)2用作代谢损害之外，神经保护功效在0.4mm鼠海马状 突起脑片中使用通过Fowler andLi (1998)1描述的方法测量。化合物(通常30 μ M)总是 直接与河豚毒素(ΙμΜ)3比较它们在保持追随糖酵解抑制的ATP脑片浓度的能力。参考文献1. Fowler J C,Li Y. Contributions of Na+flux and the anoxicdepoIarization to adenosine 5' -triphosphate levels inhypoxic/hypoglycemic rat hippocampalslices. Neuroscience 1998,83,717-722.2. Reiner PB, Laycock AG, Doll CJ. A pharmacological model ofischemia in the hippocampal slice. Neurosci Lett 1990;119:175-83. Boening JA, Kass IS, Cottrell JE, Chambers G. The effect ofblocking sodium influx on anoxic damage in the rat hippocampalslice. Neuroscience. 1989. vol 33(2)，263-268.ATP和蛋白质的测量各个脑片通过超声波降解法分解并且所得的勻浆在10000Xg、4°下离心分离5 分钟。将上清液移出至新管中，任一残留的上清液通过真空抽吸法除去。将小粒通过超声 波降解法再悬浮于0. 5ml 0. IM KOH中，所得悬浮液在37°下轻轻搅拌加热30分钟。ATP的浓度在6 μ 1上清液中通过与荧光素酶剂(ATPLite购自Perkin Elmer)混 合并在96-孔板计数器中测量随后的荧光来测量。蛋白质浓度使用BCA 蛋白质分析(Pierce)与牛血清白蛋白作为参考标准测量。ATP浓度表示为η摩尔/mg蛋白质和神经保护指数(％保护)通过直接与1 μ M TTX 效果的比较计算出。hERG 将化合物送至MDS Pharma以测量它们的[3H]阿司咪唑与表达人类重组hERG的 HEK-293细胞的结合在10 μ M浓度下的抑制。做出假设结合斜率为1. 0，计算化合物的IC5tl 值(参见上述)，示出5%和95%之间的结合抑制。L-型钙通道将化合物送至MDS Pharma以测量它们的[3H]尼寸地平与鼠大脑皮层膜结合的在 10 μ M浓度下的抑制。做出假设结合斜率为1.0，计算化合物的IC5tl值(参见上述)，示出 5%和95%之间的结合抑制。鼠微粒体稳定性将化合物送至BioFocus，以在37°下鼠肝脏微粒体温育40分钟后测量它们在 ι μ M浓度下的稳定性。结果来自各种试验过程的数据示于下表中
55
[3H]BTX-B的结合的抑制
化合物%抑制(在ΙΟμΜ下)外推的IC50(uM)CEN-I CEN-198 CEN-199 CEN-200 CEN-201 CEN-202 CEN-203 CEN-204 CEN-205 CEN-206 CEN-207 CEN-208 CEN-209 CEN-210 CEN-211 CEN-212 CEN-213 CEN-214 CEN-215-28 23 29 14 3 90 102 52 79 24 30 31 36 43 106 0 -2 10 22> 200 34 25 61 > 200 1 <0.5 9 3 32 23 22 18 13 <〇.5 > 200 > 200 90 35 在结合方法中的[3H]树蛙毒素(batrachotoxin)-279510钠通道的总结，位置2来源Wistar 鼠脑配体5nM[. H]树蛙毒素介质1% DMS 0温育时间/温度在37. C下60分钟温育缓冲液50mMHEPES,50mM Tris-HCl, ρΗ7· 4、130mM氯化胆碱，5. 4mM KCl，0. 8mM MgCl，5. 5mM 葡萄糖，40 μ g/ml LqTxKd :0. 052 μ Μ*非特异性配体100 μ M藜芦定Bmax 0. 7pmol/mg 蛋白质 *特异性结合77%定量方法放射性配体结合显著性材料> / = 50 %最大刺激或抑制海马脑片数据 在本发明的代表性化合物方面获得的筛选数据指向通式(I)的化合物用于疾病 治疗的适宜性，该化合物用于对钠通道阻滞剂和抗叶酸剂敏感的哺乳动物的疾病，特别是 疾病如癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损 伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神 经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪、焦虑和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神经性头 痛的治疗；用于哺乳动物癌症的治疗；和用于疟疾的治疗。
6权利要求
一种通式(V)的化合物，或其盐或溶剂化物其中R3、R4和R5独立地为氢、或任选取代的烷基或烷氧基、或任选取代的碳环(氧)或杂环(氧)环，条件是仅R3、R4和R5中的之一为氢，或R3、R4和R5中的两者连接在一起形成环烷基，R1为氢或酰胺基、C1 10烷基、C2 10链烯基、C1 3烷基 芳基、C1 3烷基 杂环基或C3 10环烷基，这些基团中的任一种被羟基、卤素、酰胺基、卤代C1 6烷基、C1 6烷基或C1 6烷氧基任选地取代；R2为氨基；当R1为氢时，N*为氨基，或当R1为取代基时，N*为＝NH；或N*为基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或烷基；或N*为任选取代的哌嗪环。FPA00001184016200011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3、R4和R5中至少之一为任选取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3、R4和R5中至少之一为甲基、乙基、丙基或丁基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5中至少之一为由一个或 多个卤素或烷氧基取代的苯基或苯氧基或萘基或咕吨基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5中的两者连接在一起形 成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为 3，5-二氨基-6-( 二苯基甲基)-1，2，4_三嗪，3，5- 二氨基-6-(1，1- 二苯基乙基)-1,2,4-三嗪，5 (3)-氨基-6- (1，1- 二苯基乙基)-2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪，3，5-二氨基-6-(三苯基甲基)-1，2，4_，3，5- 二氨基-6- (1-环戊基-1-苯基)-1，2，4-三嗪，3，5-二氨基-6-[1-(6-甲氧基萘)甲基)-1，2，4_三嗪，3，5- 二氨基-6- (1-丙基丁基)-1，2，4-三嗪，3，5-二氨基-6-[1-(6-甲氧基萘)乙基)-1，2，4_三嗪，3，5- 二氨基-6- (1-异丙基-1-苯基甲基)-1，2，4-三嗪或，3，5-二氨基-6-[1，1双-(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-三嗪，3，5- 二氨基-6- (9-咕吨基)-1，2，4-三嗪，3，5_ 二氨基-6-{l-(4-氯苯氧基)-1_甲基}乙基-1，2，4-三嗪c
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为5 (3)-氨基-6- {1-[1- (4-氯苯基)]环戊基} _2，3 (2，5) - 二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲 基-1，2，4-三嗪3，5- 二氨基-6-[l-(4-氯苯基)-1-环戊基]-1，2，4-三嗪 3，5- 二氨基-6-[l-(4-氯苯基)-1-环己基]-1，2，4-三嗪 3，5- 二氨基-6-[l-(4-氯苯基)-1-环丁基]-1，2，4-三嗪或 3，5- 二氨基-6-[l-(4-氯苯基)-1-环丙基]-1，2，4-三嗪。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的通式(V)的化合物和药学上可接受的载体的药 物组合物，所述药物组合物用于治疗癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺 血、中风、头部外伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿尔茨海默病、 帕金森疾病、慢性炎症痛、神经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍、 精神分裂症和三叉神经自主神经性头痛。
9.一种根据权利要求1-7任一项所述的通式(V)的化合物的用途，所述化合物用于制 备治疗癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑外伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损伤、 手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神经 痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神 经性头痛的药物。
全文摘要
一种结构通式的化合物，其中X和Y各自为N或C，X和Y中的至少之一为N；Z为单键，或者任选取代的连接基团R1为氢或取代基；R2为氨基或取代基；R1为氢时N*为氨基或R1为取代基时N*为＝NH；或N*为基团NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或烷基；或N*为任选取代的哌嗪环；和A为任选取代的杂环或碳环环体系，其可以通过R2连接至叠氮/重氮环，以形成稠合多环环；表明所述结构通式化合物适用于对钠通道阻滞剂和抗叶酸剂敏感的哺乳动物的疾病的治疗，特别是病症如癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎(uevitis)、脑外伤和脑缺血、中风、头部外伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神经痛、偏头痛、双相情感障碍、情绪、焦虑和认知障碍、精神分裂症和三叉神经自主神经性头痛治疗；适用于哺乳动物癌症的治疗；适用于疟疾的治疗。
文档编号A61P25/00GK101918378SQ200980102399
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月16日
发明者劳伦斯·哈比格, 卡尔·弗兰茨曼, 迈克尔·里奇, 迪特·里德尔 申请人:格林威治大学