用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物的制作方法
专利名称：用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，2' - 二苯并咪唑、2，2' - 二苯并噁唑和2，2' -二苯并噻唑衍生 物和类似物，以及包含它们的组合物在治疗或预防与沙粒病毒家族如淋巴细胞脉络丛脑膜 炎病毒(LCMV)相关的病毒疾病中的应用。与联邦资助的研究或开发有关的陈述本文中所述的研究部分地由美国政府(批准号R43AI056525和NIHSBIR批准号 R44AI056525)提供资金资助，因此美国政府可具有本发明的某些权利。
背景技术：
LCMV是沙粒病毒科(Arenaviridae)家族一有包膜RNA病毒家族(2)—的原型 (prototypic)成员。在啮齿类动物一天然宿主动物一中的沙粒病毒感染通常是慢性的和 无症状的。几种沙粒病毒可在人类中引起严重的出血热，包括拉沙病毒(Lassa)、马秋博病 毒(Machup0)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito)和胡宁病毒(Junin)。至人类的传播可由通过雾 化的啮齿类动物的分泌物与感染的啮齿类动物或其栖息地直接接触，或通过与被感染的人 的体液接触而引起。LCMV见于全世界，这反映了小家鼠(Mus musculus)啮齿动物宿主的范 围。沙粒病毒科含有单一的属(沙粒病毒(Arenavirus))，其基于系统发生(phylogenetic) 和血清学检验分成两个主要的谱系。LCMV是旧大陆沙粒病毒(Old World arenaviruse)的 成员，其包括拉沙热病毒(Lassa fever virus)，一种A类出血热病毒。在I"9 年，疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control andPrevention)(⑶C)鉴定并分类了潜在的生物恐怖剂作为国会倡议的一部分以提高生物 恐怖主义反应能力(12)。沙粒病毒被指定为A类，其被定义为具有对公共卫生和安全最高 的潜在影响、大规模传播的潜力、制造内乱的能力以及对于公共卫生准备的最大需求未满 足的那些病原体。国立变态反应与传染病研究所(NIAID)不断地更新A类目录(6)，尤其是 将LCMV列为A类病毒(7)。尽管LCMV与已知引起出血热的其他沙粒病毒密切相关，但LCMV仅与非常有限 数量的病例--其中患者显示出血热样症状--有关(11)。更常见地，暴露于该病毒导致 特征性的疾病的二相模式(biphasic pattern)，在1-3周的潜伏期后开始出现以发热、头 痛、肌痛、不适和疲劳为特征的流行性感冒样症状。在几天的恢复后，可发生疾病的第二阶 段，在该阶段中患者显示脑膜炎(发热、头痛或颈强直)或脑炎(倦睡、精神错乱、感觉障 碍、和/或运动异常)的症状。在1941年至1958年期间在沃尔特里德医学中心(Walter Reed Medical Center)进行的研究显示约10%的涉及中枢神经系统的热性疾病(febrile disease)是由于LCMV引起的(1，5)。虽然根据症状的严重性脑膜炎和脑炎患者需要住院和 支持疗法，但感染的个体通常完全恢复而没有后遗症，尽管已有神经性聋和关节炎的报道。由LCMV感染引起的死亡率极少，发生率小于的病例(11)。 LCMV可从感染的孕妇传染给发育中的胎儿，导致严重的畸形形成的后果，包括脑 积水、小头畸形或巨头、和脉络膜视网膜炎(14)。这些状况常常导致严重的发育迟缓、智 力迟钝、失明和早产儿死亡。在美国出生的婴儿中先天性LCMV感染的发生率还没有确定 (14)。近来，在医学文献中已经报道了 LCMV相关疾病的新的表现形式(3)。在2002，并 再次在2005年，LCMV传播至接受来自受感染供体的移植器官后接受免疫抑制性药物治疗 的患者。在8名器官接受者中，7名患者死于该感染。供体不显示LCMV感染的临床体征，并 且随后的诊断性研究也没有检测到该病毒。尽管如此，在时限和各群内病毒株的种系发生 匹配方面的吻合提供了关于该传染介质的起源的有力证据(3)。对于LCMV的预防和治疗选择是有限的。没有获得许可的疫苗或FDA批准的抗病 毒药物。尽管利巴韦林(ribavirin)已经显示在体外对LCMV具有有限的抗病毒活性，但仍 然没有确定的数据支持其在人类中的常规应用。因此仍然有开发安全和有效的产品以免于 LCMV感染的需求。沙粒病毒基因组由两个单链RNA节段组成，其各自编码相反方向上的两个基因 (称为双义)。两个节段中较大者，L RNA(7. 2kb)编码L和Z蛋白。L蛋白是RNA依赖性 RNA聚合酶(RdRp)，而Z蛋白是小的、参与病毒出芽的锌结合环指蛋白(10)。S RNA(3. 4kb) 编码核蛋白(NP)和包膜糖蛋白前体(GP-C)。核壳体由被病毒NP紧密地包壳的基因组RNA 组成，病毒NP是病毒体和感染细胞中最丰富的病毒蛋白。L蛋白是大约254kDa的多功能酶，其具有与80种以上的来自负链病毒的RdRp共 同的特性，包括6个保守结构域，所述结构域显示与从RNA模板合成RNA所需的基本功能特 征相对应(13)。病毒RNA、NP和L组合形成核糖核蛋白复合体，其转录和复制病毒基因组 (4)。因为哺乳动物细胞缺少L和NP蛋白的同源物，因此特异性地抑制这些酶而不损害主 要的宿主过程的潜能使NP和L成为抗病毒治疗药物开发工作的有吸引力的靶标。发明概述本发明提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和具有下面通式I的化合物 或其药学可接受的盐
权利要求
一种药物组合物，包括药学可接受的载体和具有下面通式I的化合物或其药学可接受的盐式I其中B、D、E、G、B′、D′、E′和G′独立地是N或C R；R选自由氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基组成的组；以及X和X′独立地选自由O、S或N R′组成的组，其中R′选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基组成的组。FPA00001183484600011.tif
2.如权利要求1所述的组合物，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的至少一种是C_Y， 其中Y是商素，以及⑴如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，则D和D'不同时是C-F或C-Cl ；(ii)如果D、E、G、D'、E'和G'中没有一个是N，则B和B'不同时是C-Br;或(iii)如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，并且当D是C-Br时，D'不是C-Z， 其中Z是4-甲基-1-哌嗪基。
3.如权利要求1所述的组合物，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的每个是C-R。
4.如权利要求3所述的组合物，其中R选自由氢、烷基、氨基和卤素组成的组。
5.如权利要求4所述的组合物，其中R是氢或甲基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中X和X'的每个是N-R'。
7.如权利要求6所述的组合物，其中R'是氢或烷基。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I化合物选自由1H，1'H-[2,2' ] 二苯 并咪唑基；5，6，5' ,6'-四甲基-1Η，Γ Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' - 二甲基-1Η， 1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' -二乙基-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；6，6' -二 硝基-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二氟_1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基； 5,5' -二氟-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氯 _1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，5' -二溴-1H，1' H-[2, 2' ]二苯并咪唑基；4，4' - 二甲基 _1Η，1' Η-[2,2'] 二苯并咪唑基；5，5' - 二甲基-1Η，Γ Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二甲氧基-1Η， 1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二甲氧基-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1Η， 1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基-4，4' -二羧酸二甲酯；1H，1' H_[2，2' ] 二苯并咪唑基-5， 5' -二羧酸二甲酯；4，4' - 二苯基-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，5，4' ,5'-四氟-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，6，4' ,6'-四氟 _1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，6，5' ,6'-四氟-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1Η，1 ‘ H-[2,2' ] 二 [咪唑 并[4，5-b]吡啶基];3H，3' H-[2，2' ] 二 [咪唑并[4，5_c]吡啶基];4，7，4‘ ,7'-四 氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；和4，4' -二氯-1H，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基 组成的组。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I化合物选自由1Η，1'Η-[2,2' ] 二苯并 咪唑基；4，4' -二氟-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氟 _1Η，1' Η-[2,2'] 二苯并咪唑基；和4，6，4' ,6'-四氟-1H，1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基组成的组。
10.一种具有下面通式I的化合物或其药学可接受的盐
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述式I化合物选自由4，4'-二氟-1H， 1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二溴-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，5，4‘， 5'-四氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，6，4' ,6'-四氟 _1H，1' H-[2,2' ] 二苯 并咪唑基；5，6，5' ,6'-四氟-1H，1' H-[2, 2' ] 二苯并咪唑基；4，7，4' ,7'-四氟-1H， Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；和4，4' -二氯-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基组成的 组。
12.—种药物组合物，包括药学可接受的载体和权利要求10所述的化合物。
13.—种选自由4，4' -二甲氧基-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1Η，1 ‘ H-[2, 2' ] 二苯并咪唑基-4，4' -二羧酸二甲酯；1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基-5，5' -二羧酸二甲酯；和4，4' - 二苯基-1H，1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基组成的组的化合物或其 药学可接受的盐。
14.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和权利要求13所述的化合物。
15.一种治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，包括给予需要该方法的哺乳 动物以治疗有效量的下面式I化合物或其药学可接受的盐
16.如权利要求15所述的方法，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的至少一种是C_Y， 其中Y是商素，以及⑴如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，则D和D'不同时是C-F或C-Cl ；(ii)如果D、E、G、D'、E'和G'中没有一个是N，则B和B'不同时是C-Br;或(iii)如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，并且当D是C-Br时，D'不是C-Z， 其中Z是4-甲基-1-哌嗪基。
17.如权利要求15所述的方法，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的每个是C-R。
18.如权利要求17所述的方法，其中R选自由氢、烷基、氨基和卤素组成的组。
19.如权利要求18所述的方法，其中R是氢或甲基。
20.如权利要求15所述的方法，其中X和X'的每个是N-R'。
21.如权利要求20所述的方法，其中R'是氢或烷基。
22.如权利要求15所述的方法，其中所述式I化合物选自由1H，1'H-[2,2' ] 二苯 并咪唑基；5，6，5' ,6'-四甲基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' - 二甲基-1H， 1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' -二乙基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；6，6' -二 硝基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二氟_1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基； 5,5' -二氟-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氯 _1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，5' -二溴-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' - 二甲基 _1H，1' H-[2,2'] 二苯并咪唑基；5，5' - 二甲基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二甲氧基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二甲氧基-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1H， 1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基-4，4' -二羧酸二甲酯；1H，1' H_[2，2' ] 二苯并咪唑基-5， 5' -二羧酸二甲酯；4，4' - 二苯基-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，5，4' ,5'-四 氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，6，4' ,6'-四氟 _1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，6，5' ,6'-四氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1H，1 ‘ H-[2,2' ] 二 [咪唑 并[4，5-b]吡啶基];3H，3' H-[2,2' ] 二 [咪唑并[4，5_c]吡啶基];4，7，4'，7‘-四 氟-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；和·4，4' -二氯-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基 组成的组。
23.如权利要求15所述的方法，其中所述式I化合物选自由1Η，1'Η-[2,2' ] 二苯并 咪唑基；4，4' -二氟-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氟 _1Η，1' Η-[2,2'] 二苯并咪唑基；和4，6，4' ,6'-四氟-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基组成的组。
24.如权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
25.如权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染是沙粒病毒感染。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述沙粒病毒选自由拉沙病毒、胡宁病毒、马秋博 病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV、LCMV样病毒组成的 组。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述LCMV样病毒选自由丹德农病毒、塔卡里伯病 毒和皮秦德病毒组成的组。
28.如权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染与选自由病毒性出血热、脑膜炎、脑 膜脑炎、脑炎和器官移植受体中的沙粒病毒介导疾病组成的组的病症相关。
29.如权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染与出生缺陷和自然流产相关。
30.如权利要求15所述的方法，进一步包括共同给予选自由抗病毒剂、疫苗和干扰素 组成的组的至少一种药剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述抗病毒剂是西多福韦。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述干扰素是聚乙二醇化的。
全文摘要
本发明公开了通过给予治疗有效量的某些化合物用于治疗病毒感染的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备该化合物的方法和使用该化合物和其药物组合物的方法。尤其是，公开了病毒感染诸如由沙粒病毒科所引起的病毒感染的治疗和预防。
文档编号A61K31/415GK101990434SQ200980102314
公开日2011年3月23日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者丹尼斯·E·赫鲁比, 戴冬成, 托维·C·博尔肯, 特拉维斯·K·沃伦, 肖恩·M·安伯格 申请人:西佳技术公司
技术领域：
本发明涉及2，2' - 二苯并咪唑、2，2' - 二苯并噁唑和2，2' -二苯并噻唑衍生 物和类似物，以及包含它们的组合物在治疗或预防与沙粒病毒家族如淋巴细胞脉络丛脑膜 炎病毒(LCMV)相关的病毒疾病中的应用。与联邦资助的研究或开发有关的陈述本文中所述的研究部分地由美国政府(批准号R43AI056525和NIHSBIR批准号 R44AI056525)提供资金资助，因此美国政府可具有本发明的某些权利。
背景技术：
LCMV是沙粒病毒科(Arenaviridae)家族一有包膜RNA病毒家族(2)—的原型 (prototypic)成员。在啮齿类动物一天然宿主动物一中的沙粒病毒感染通常是慢性的和 无症状的。几种沙粒病毒可在人类中引起严重的出血热，包括拉沙病毒(Lassa)、马秋博病 毒(Machup0)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito)和胡宁病毒(Junin)。至人类的传播可由通过雾 化的啮齿类动物的分泌物与感染的啮齿类动物或其栖息地直接接触，或通过与被感染的人 的体液接触而引起。LCMV见于全世界，这反映了小家鼠(Mus musculus)啮齿动物宿主的范 围。沙粒病毒科含有单一的属(沙粒病毒(Arenavirus))，其基于系统发生(phylogenetic) 和血清学检验分成两个主要的谱系。LCMV是旧大陆沙粒病毒(Old World arenaviruse)的 成员，其包括拉沙热病毒(Lassa fever virus)，一种A类出血热病毒。在I"9 年，疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control andPrevention)(⑶C)鉴定并分类了潜在的生物恐怖剂作为国会倡议的一部分以提高生物 恐怖主义反应能力(12)。沙粒病毒被指定为A类，其被定义为具有对公共卫生和安全最高 的潜在影响、大规模传播的潜力、制造内乱的能力以及对于公共卫生准备的最大需求未满 足的那些病原体。国立变态反应与传染病研究所(NIAID)不断地更新A类目录(6)，尤其是 将LCMV列为A类病毒(7)。尽管LCMV与已知引起出血热的其他沙粒病毒密切相关，但LCMV仅与非常有限 数量的病例--其中患者显示出血热样症状--有关(11)。更常见地，暴露于该病毒导致 特征性的疾病的二相模式(biphasic pattern)，在1-3周的潜伏期后开始出现以发热、头 痛、肌痛、不适和疲劳为特征的流行性感冒样症状。在几天的恢复后，可发生疾病的第二阶 段，在该阶段中患者显示脑膜炎(发热、头痛或颈强直)或脑炎(倦睡、精神错乱、感觉障 碍、和/或运动异常)的症状。在1941年至1958年期间在沃尔特里德医学中心(Walter Reed Medical Center)进行的研究显示约10%的涉及中枢神经系统的热性疾病(febrile disease)是由于LCMV引起的(1，5)。虽然根据症状的严重性脑膜炎和脑炎患者需要住院和 支持疗法，但感染的个体通常完全恢复而没有后遗症，尽管已有神经性聋和关节炎的报道。由LCMV感染引起的死亡率极少，发生率小于的病例(11)。 LCMV可从感染的孕妇传染给发育中的胎儿，导致严重的畸形形成的后果，包括脑 积水、小头畸形或巨头、和脉络膜视网膜炎(14)。这些状况常常导致严重的发育迟缓、智 力迟钝、失明和早产儿死亡。在美国出生的婴儿中先天性LCMV感染的发生率还没有确定 (14)。近来，在医学文献中已经报道了 LCMV相关疾病的新的表现形式(3)。在2002，并 再次在2005年，LCMV传播至接受来自受感染供体的移植器官后接受免疫抑制性药物治疗 的患者。在8名器官接受者中，7名患者死于该感染。供体不显示LCMV感染的临床体征，并 且随后的诊断性研究也没有检测到该病毒。尽管如此，在时限和各群内病毒株的种系发生 匹配方面的吻合提供了关于该传染介质的起源的有力证据(3)。对于LCMV的预防和治疗选择是有限的。没有获得许可的疫苗或FDA批准的抗病 毒药物。尽管利巴韦林(ribavirin)已经显示在体外对LCMV具有有限的抗病毒活性，但仍 然没有确定的数据支持其在人类中的常规应用。因此仍然有开发安全和有效的产品以免于 LCMV感染的需求。沙粒病毒基因组由两个单链RNA节段组成，其各自编码相反方向上的两个基因 (称为双义)。两个节段中较大者，L RNA(7. 2kb)编码L和Z蛋白。L蛋白是RNA依赖性 RNA聚合酶(RdRp)，而Z蛋白是小的、参与病毒出芽的锌结合环指蛋白(10)。S RNA(3. 4kb) 编码核蛋白(NP)和包膜糖蛋白前体(GP-C)。核壳体由被病毒NP紧密地包壳的基因组RNA 组成，病毒NP是病毒体和感染细胞中最丰富的病毒蛋白。L蛋白是大约254kDa的多功能酶，其具有与80种以上的来自负链病毒的RdRp共 同的特性，包括6个保守结构域，所述结构域显示与从RNA模板合成RNA所需的基本功能特 征相对应(13)。病毒RNA、NP和L组合形成核糖核蛋白复合体，其转录和复制病毒基因组 (4)。因为哺乳动物细胞缺少L和NP蛋白的同源物，因此特异性地抑制这些酶而不损害主 要的宿主过程的潜能使NP和L成为抗病毒治疗药物开发工作的有吸引力的靶标。发明概述本发明提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和具有下面通式I的化合物 或其药学可接受的盐
权利要求
一种药物组合物，包括药学可接受的载体和具有下面通式I的化合物或其药学可接受的盐式I其中B、D、E、G、B′、D′、E′和G′独立地是N或C R；R选自由氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基组成的组；以及X和X′独立地选自由O、S或N R′组成的组，其中R′选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基组成的组。FPA00001183484600011.tif
2.如权利要求1所述的组合物，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的至少一种是C_Y， 其中Y是商素，以及⑴如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，则D和D'不同时是C-F或C-Cl ；(ii)如果D、E、G、D'、E'和G'中没有一个是N，则B和B'不同时是C-Br;或(iii)如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，并且当D是C-Br时，D'不是C-Z， 其中Z是4-甲基-1-哌嗪基。
3.如权利要求1所述的组合物，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的每个是C-R。
4.如权利要求3所述的组合物，其中R选自由氢、烷基、氨基和卤素组成的组。
5.如权利要求4所述的组合物，其中R是氢或甲基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中X和X'的每个是N-R'。
7.如权利要求6所述的组合物，其中R'是氢或烷基。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I化合物选自由1H，1'H-[2,2' ] 二苯 并咪唑基；5，6，5' ,6'-四甲基-1Η，Γ Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' - 二甲基-1Η， 1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' -二乙基-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；6，6' -二 硝基-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二氟_1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基； 5,5' -二氟-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氯 _1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，5' -二溴-1H，1' H-[2, 2' ]二苯并咪唑基；4，4' - 二甲基 _1Η，1' Η-[2,2'] 二苯并咪唑基；5，5' - 二甲基-1Η，Γ Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二甲氧基-1Η， 1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二甲氧基-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1Η， 1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基-4，4' -二羧酸二甲酯；1H，1' H_[2，2' ] 二苯并咪唑基-5， 5' -二羧酸二甲酯；4，4' - 二苯基-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，5，4' ,5'-四氟-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，6，4' ,6'-四氟 _1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，6，5' ,6'-四氟-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1Η，1 ‘ H-[2,2' ] 二 [咪唑 并[4，5-b]吡啶基];3H，3' H-[2，2' ] 二 [咪唑并[4，5_c]吡啶基];4，7，4‘ ,7'-四 氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；和4，4' -二氯-1H，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基 组成的组。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I化合物选自由1Η，1'Η-[2,2' ] 二苯并 咪唑基；4，4' -二氟-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氟 _1Η，1' Η-[2,2'] 二苯并咪唑基；和4，6，4' ,6'-四氟-1H，1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基组成的组。
10.一种具有下面通式I的化合物或其药学可接受的盐
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述式I化合物选自由4，4'-二氟-1H， 1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二溴-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，5，4‘， 5'-四氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，6，4' ,6'-四氟 _1H，1' H-[2,2' ] 二苯 并咪唑基；5，6，5' ,6'-四氟-1H，1' H-[2, 2' ] 二苯并咪唑基；4，7，4' ,7'-四氟-1H， Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；和4，4' -二氯-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基组成的 组。
12.—种药物组合物，包括药学可接受的载体和权利要求10所述的化合物。
13.—种选自由4，4' -二甲氧基-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1Η，1 ‘ H-[2, 2' ] 二苯并咪唑基-4，4' -二羧酸二甲酯；1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基-5，5' -二羧酸二甲酯；和4，4' - 二苯基-1H，1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基组成的组的化合物或其 药学可接受的盐。
14.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和权利要求13所述的化合物。
15.一种治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，包括给予需要该方法的哺乳 动物以治疗有效量的下面式I化合物或其药学可接受的盐
16.如权利要求15所述的方法，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的至少一种是C_Y， 其中Y是商素，以及⑴如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，则D和D'不同时是C-F或C-Cl ；(ii)如果D、E、G、D'、E'和G'中没有一个是N，则B和B'不同时是C-Br;或(iii)如果B、E、G、B'、E'和G'中没有一个是N，并且当D是C-Br时，D'不是C-Z， 其中Z是4-甲基-1-哌嗪基。
17.如权利要求15所述的方法，其中B、D、E、G、B'、D'、E'和G'的每个是C-R。
18.如权利要求17所述的方法，其中R选自由氢、烷基、氨基和卤素组成的组。
19.如权利要求18所述的方法，其中R是氢或甲基。
20.如权利要求15所述的方法，其中X和X'的每个是N-R'。
21.如权利要求20所述的方法，其中R'是氢或烷基。
22.如权利要求15所述的方法，其中所述式I化合物选自由1H，1'H-[2,2' ] 二苯 并咪唑基；5，6，5' ,6'-四甲基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' - 二甲基-1H， 1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；1，1' -二乙基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；6，6' -二 硝基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二氟_1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基； 5,5' -二氟-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氯 _1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，5' -二溴-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' - 二甲基 _1H，1' H-[2,2'] 二苯并咪唑基；5，5' - 二甲基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；4，4' -二甲氧基-1H，1' H-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二甲氧基-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1H， 1' H-[2，2' ] 二苯并咪唑基-4，4' -二羧酸二甲酯；1H，1' H_[2，2' ] 二苯并咪唑基-5， 5' -二羧酸二甲酯；4，4' - 二苯基-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，5，4' ,5'-四 氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；4，6，4' ,6'-四氟 _1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪 唑基；5，6，5' ,6'-四氟-1H，1' H-[2,2' ] 二苯并咪唑基；1H，1 ‘ H-[2,2' ] 二 [咪唑 并[4，5-b]吡啶基];3H，3' H-[2,2' ] 二 [咪唑并[4，5_c]吡啶基];4，7，4'，7‘-四 氟-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基；和·4，4' -二氯-1Η，Γ Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基 组成的组。
23.如权利要求15所述的方法，其中所述式I化合物选自由1Η，1'Η-[2,2' ] 二苯并 咪唑基；4，4' -二氟-1Η，1' Η-[2,2' ]二苯并咪唑基；5，5' -二氟 _1Η，1' Η-[2,2'] 二苯并咪唑基；和4，6，4' ,6'-四氟-1Η，1' Η-[2,2' ] 二苯并咪唑基组成的组。
24.如权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
25.如权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染是沙粒病毒感染。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述沙粒病毒选自由拉沙病毒、胡宁病毒、马秋博 病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV、LCMV样病毒组成的 组。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述LCMV样病毒选自由丹德农病毒、塔卡里伯病 毒和皮秦德病毒组成的组。
28.如权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染与选自由病毒性出血热、脑膜炎、脑 膜脑炎、脑炎和器官移植受体中的沙粒病毒介导疾病组成的组的病症相关。
29.如权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染与出生缺陷和自然流产相关。
30.如权利要求15所述的方法，进一步包括共同给予选自由抗病毒剂、疫苗和干扰素 组成的组的至少一种药剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述抗病毒剂是西多福韦。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述干扰素是聚乙二醇化的。
全文摘要
本发明公开了通过给予治疗有效量的某些化合物用于治疗病毒感染的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备该化合物的方法和使用该化合物和其药物组合物的方法。尤其是，公开了病毒感染诸如由沙粒病毒科所引起的病毒感染的治疗和预防。
文档编号A61K31/415GK101990434SQ200980102314
公开日2011年3月23日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者丹尼斯·E·赫鲁比, 戴冬成, 托维·C·博尔肯, 特拉维斯·K·沃伦, 肖恩·M·安伯格 申请人:西佳技术公司
相关技术
网友询问留言
已有1条留言
-
0访客 来自[中国] 2022年12月09日 19:22戴冬成在干嘛？
1