专利名称：具有改善的溶出性的片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有改善的溶出性的片剂(特别地，薄膜包衣片剂)，其包括作为活性 组分的(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2 (1H)-喹 唑啉酮(以下称为化合物A)或其药用可接受的盐，和其制造方法。
背景技术：
众所周知化合物A或其药用可接受的盐可用作尿频或尿失禁等的治疗剂(专利文 献1)。然而，化合物A或其药用可接受的盐的具有良好的溶出性的片剂不是已知的。专利文献1 :W0 03/016299本发明的公开内容本发明待解决的问题本发明提供具有改善的溶出性的片剂，其包括作为活性组分的化合物A或其药用 可接受的盐，和其制造方法。在化合物A或其药用可接受的盐的片剂的制造步骤期间，本发明人应用了遮光薄 膜包衣以便防止光造成的分解，并且发现溶出性有问题地显著下降。当使用水溶性基材的 薄膜包衣被用于一般药物时，溶出性没有降低很多。因此，化合物A和其药用可接受的盐的 溶出性的急剧降低是本发明人首次发现的发现内容，并且是出乎意料的问题。解决问题的手段本发明人已经进行了深入研究来试图解决以上问题，并且出人意料地发现通过混 合由粒化以下提及的组分(a)-(d)的混合物获得的粒化颗粒与以下提及的组分(e)和/或 组分(f)，并且成形混合物而获得的片剂没有降低的溶出性，即使在薄膜包衣后。本发明人还已经发现包括以下提及的组分(a)、(b’)、(c)和(d)，和淀粉的并且没 有薄膜包衣的片剂，显示出良好的溶出性。本发明人也已经发现通过混合由粒化以下提及的组分(a)-(d)的混合物获得的 粒化颗粒与以下提及的组分(e)和/或组分(f)，并且成形混合物可以获得具有良好的溶出 性的片剂。基于上述发现，本发明人已经进行了进一步的研究并且完成了本发明。因此，本发明涉及以下内容。[1]薄膜包衣片剂，其是通过下述方法获得的将由粒化(a)化合物A或其药用可 接受的盐，(b) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤 维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、 D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂混合，成形混合物而得到片剂 并且将薄膜包衣施加到片剂(以下也称为本发明的薄膜包衣片剂)。[2]以上[1]的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、 D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。[3]以上[1]或[2]的薄膜包衣片剂，其是通过将由粒化(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)的一种或多种填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得 的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和(f)纤维素基 崩解剂混合，成形混合物而得到片剂并且将薄膜包衣施加到片剂获得的。[4]以上[1]_[3]中任一项的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是相同 的或不同的，并且为选自乳糖和D-甘露糖醇的一种或多种。[5]以上[4]的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是乳糖。[6]以上[1]_[5]中任一项的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩 解剂是相同的或不同的，并且是选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤 维素钠的一种或多种。[7]以上[6]的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩解剂是相同的 或不同的，并且是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。[8]以上[6]的薄膜包衣片剂，其中上述的(f)的纤维素基崩解剂包括羧甲纤维素 钙和低取代羟丙基纤维素。[9]以上[1]至[8]中任一项的薄膜包衣片剂，其还包含淀粉。[10]以上[9]的薄膜包衣片剂，其中淀粉是天然淀粉。[11]以上[9]的薄膜包衣片剂，其中淀粉是玉米淀粉。[12]以上[1]至[11]中任一项的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯 醇、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素2910中的一种或多种。[13]以上[12]的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤 维素中的一种或多种。[14]以上[12]的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是聚乙烯醇。[15]以上[1]或[2]的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c) 的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，上述的 (d)的水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或多种，上述的(e)的填料 是乳糖，上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一 种或多种。[16]以上[15]的薄膜包衣片剂，其还包含淀粉。[17]以上[1]至[16]中任一项的薄膜包衣片剂，其具有良好的溶出性。[18]制造薄膜包衣片剂的方法，包括以下步骤(1)通过粒化包含化合物A或其药用可接受的盐，(b) 一种或多种选自乳糖、D_甘 露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物 制造粒化颗粒的步骤；(2)通过混合步骤⑴中获得的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖 醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物来制造片剂的步骤；和(3)将薄膜包衣施加到步骤⑵中获得的片剂的步骤。[19]以上[18]的制造方法，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D_甘 露糖醇和结晶纤维素的填料。[20]以上[18]或[19]的制造方法，其中上述的(b)的填料是乳糖、上述的(c)的 纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(d)的水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖， 上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多 种。[21]没有薄膜包衣的片剂，其包括(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b’ ) 一种 或多种选自乳糖和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂，(d)水溶性粘结剂，和淀粉(以 下也称为本发明的片剂(I))。[22]以上[21]的片剂，其中上述的(b，)的填料是乳糖。[23]通过将由粒化包含(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b) —种或多种选自 乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结 剂的混合物获得的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填 料和/或(f)纤维素基崩解剂混合，和成形混合物获得的片剂(以下也称为本发明的片剂 (II))。[24]以上[23]的片剂，其中上述的(b)的填料是选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤 维素的一种或多种。[25]以上[23]或[24]的片剂，其是通过将由粒化化合物A或其药用可接受的盐， (b)的一种或多种填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒 与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和(f)纤维素基崩解剂混合， 和成形混合物获得的。[26]以上[23]至[25]中任一项的片剂，其没有薄膜包衣。[27]以上[21]至[26]中任一项的片剂，其显示良好的溶出性。本发明的效果片剂(I)和(II)，和本发明的薄膜包衣片剂(以下这些将也统称为本发明的片 剂)具有良好的溶出性，并且可用作药物。本发明的片剂(II)本身显示出良好的溶出性，和进一步是有用的，因为即使当施 加薄膜包衣而得到薄膜包衣片剂时，溶出性也不降低。本发明的薄膜包衣片剂，其是通过将 薄膜包衣施加到本发明的片剂(II)而获得的，具有优良的性能，其中其通过用遮光薄膜包 衣防止光造成的分解而显示出良好的储存稳定性，并且显示出良好的溶出性。本发明的片剂(I)是有用的，因为其显示出良好的溶出性，即使没有添加随后的 粉末。如本文中使用的，在本说明书中，“具有良好的溶出性的片剂"是指根据日本药 典，第15版，溶出试验法(Paddle方法)并且在50rpm旋转数下使用调节至pH 5. 0的稀释 Mcllvaine缓冲液作为测试溶液，评估溶出性时，显示出不小于75%的15min值的片剂。此 外，即使在存储预定时段(这里的储藏条件和时段包括在50°C 85%相对湿度存储2周，在 40°C 75%相对湿度存储1个月等)后能够维持溶出性(不小于75%的15min值)的制剂是 优选的。更优选，15min值不小于85%，更优选lOmin值不小于70%。另外，当根据Paddle 法并且使用日本药典，第15版，溶出试验第1液(pH 1.2)作为测试溶液(在旋转数50rpm) 评估溶出性时，显示出不小于70%的lOmin值的片剂是令人期望的。进行本发明的最佳方式在下文中详细说明本发明。
本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)包含化合物A或其药用可接受的 盐作为活性组分。不特别地限制药用可接受的盐，例如，可以提及与无机酸或有机酸的盐。 无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，和有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙 酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸等。作为化合物A 的药用可接受的盐，优选的是化合物A的3/2富马酸盐。化合物A和其药用可接受的盐可 以例如根据描述于W003/016299中的方法或类似于其的方法来制造。化合物A或其药用可接受的盐的筛下D50%粒径是例如0. l-lOym，更优选为 0. 5-5 u m,更优选为0. 5-3 u m。化合物A或其药用可接受的盐的筛下D90%粒径是例如 0. 5-200 u m,更优选为1-40 u m,更优选为1-20 u m。以上粒径(筛下D50%粒径，筛下D90%粒径等等)是使用激光衍射粒度分布计 (干法)测量的值。例如，使用由Sympatec GmbH制造的激光衍射粒度分布测量装置HEL0S & R0D0S时，通过将测定范围设定为R3和颗粒量的指标基准设定为体积基准可以进行测量。当制造本发明的片剂时，以上粒径被用于待用作原料的化合物A或其药用可接受 的盐。换言之，化合物A或其药用可接受的盐的粒径可以不同，这取决于本发明的片剂的制 造过程，在制造后存储期间的凝结等。引起这样的变化的制造过程的实例包括固体分散、包 合(inclusion)等。根据常规方法通过粉碎可以获得具有以上粒径的化合物A或其药用可 接受的盐。可以使用例如流能磨如螺旋气流磨、0型喷射磨、反喷射磨(counter jet mill)、 喷射磨等，锤式磨、筛磨、球磨等，特别优选用流能磨进行粉碎。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，粒化颗粒中的化合物A 或其药用可接受的盐的含量通常是l-50w/w%，优选地是5-35w/w%，更优选地是10-30w/ w%。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，在片剂中化合物A或其药 用可接受的盐的含量通常是l-40w/w%，优选地是5-30w/w%，更优选地是5-25w/w%。本发明的薄膜包衣片剂特有地是通过混合由粒化(a)化合物A或其药用可接受的 盐，(b) 一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩 解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖 醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，成形混合物而得到片剂和将薄膜包衣 施加到片剂获得的。在本说明书中，待通过混合而添加到粒化颗粒的组分(e)和/或组分 (f)也被称为随后的粉末。本发明的片剂(II)特有地是通过混合由粒化包含(a)化合物A或其药用可接受 的盐，(b) 一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基 崩解剂和⑷水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露 糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物获得的。本发明的片剂(I)是这样的片剂，其特征在于包括(a)化合物A或其药用可接受 的盐，(b’ ) 一种或多种选自乳糖和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂，(d)水溶性粘 结剂，和淀粉，并且没有薄膜包衣。作为本发明的片剂(I)，其中上述的(b’)的填料是乳糖 的片剂是优选的。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，不限制作为组分(b)的填料的乳糖、D_甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素和作为(e)的填料的乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素， 只要它们是可用于市售的药物的产品即可。(b)的填料和(e)的填料可以是相同的或不同 的。作为待用于随后的粉末的组分(e)的乳糖和D_甘露糖醇，预先粒化的粒化乳糖和 预先粒化的粒化D-甘露糖醇是优选的。粒化方法的实例包括搅拌粒化法，流化床粒化法和 喷雾干燥粒化法。另外，待使用的粒化乳糖和粒化D-甘露糖醇可以是市售可得的产品。市 售可得的粒化乳糖的实例包括FLowLac 100、Tablettose 70 (都是商品名，由MEGGLE制造) 等，和粒化D-甘露糖醇的实例包括Parteck M 100 (商品名，由Merck & Co.，Inc.制造)， Pearlitol 300DC (商品名，由 Roquette 制造)等。作为组分(b)，乳糖和D-甘露糖醇是优选的，乳糖是更优选的。作为组分(e)，乳 糖(特别地，粒化乳糖)和D-甘露糖醇(特别地，粒化D-甘露糖醇)是优选的，和乳糖(特 别地，粒化乳糖)是更优选的。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，片剂中的组分(b)和(e)的总填料的含 量通常是30-95w/w%，优选是35-80w/w%，更优选是40-75w/w%。在片剂中组分(b)的填 料的含量通常是10-90w/w%，优选是20-70w/w%，更优选是30-60w/w%。片剂中的组分(e) 的填料的含量通常是0-70w/w%，优选是3-50w/w%，更优选是5-35w/w%。在本发明的片剂⑴中，不限制作为组分(b')的填料的乳糖和结晶纤维素，只要 它们是可用于市售可得的药物的产品即可。作为组分(b’)，乳糖是优选的。在本发明的片剂(I)中，片剂中的组分(b’)的填料的含量通常是30-95w/w%，优 选是 35-80w/w%，更优选是 40-75w/w%。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，组分(c)和(f)的纤维素 基崩解剂的实例包括羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维 素、羧甲纤维素钠、结晶纤维素等。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，(c)的纤维素 基崩解剂和(f)的纤维素基崩解剂可以是相同的或不同的。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(c)，羧甲纤维 素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠是优选的，羧甲纤维素钙和低取代羟丙 基纤维素是更优选的。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，作为组分(f)，羧甲纤维素 钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠是优选的，羧甲纤维素钙和低取代羟丙基 纤维素是更优选的。作为组分(f)，使用羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素两者是更优选 的。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(c)和(f)的 低取代羟丙基纤维素，羟基丙氧基的含量是10. 0-12. 9 %和平均粒度是17-65 u m的那种 是优选的，其中平均粒径更优选地是35-65 iim，还更优选地是45-65 iim。组分(c)和(f) 的低取代羟丙基纤维素的特定实例包括L-HPC(LH-ll)、L-HPC(LH-21)(都是商品名，由 Shin-EtsuChemical Co. , Ltd.制造)等。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，片剂中的组分(c)和(f)的纤维素基 崩解剂的总含量通常是3-40w/w%，优选地是5-30w/w%，更优选地是7-25w/w%。片剂中 的组分(c)的纤维素基崩解剂的含量通常是0.5-35w/w%，优选地是l-20w/w%，更优选地 是2-10w/w%。片剂中的组分(f)的纤维素基崩解剂的含量通常是0-35w/w%，优选地是
8l-25w/w%,更优选地是 3_20w/w%。在本发明的片剂(I)中，片剂中的组分(c)的纤维素基崩解剂的含量通常是 3-40w/w%,优选地是5-30w/w%，更优选地是7_25w/w%。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，不特别地限制组分(d)的 水溶性粘结剂，只要它可以溶解在水中。其实例包括，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维 素2910、阿拉伯树胶、预胶化淀粉、琼脂、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙甲纤维素2906等。优 选的是聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素2910，更优选的是聚乙烯醇和羟丙基纤维 素，进一步优选的是聚乙烯醇。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(d)的水溶性 粘结剂的聚乙烯醇的优选的实例包括皂化度不小于85. 0%和粘度为2. 0-10. OmPa s的那 些，其中更优选的是皂化度不小于86. 5%和粘度为2. 0-7. OmPa s的那些，和进一步优选 的是皂化度为86. 5-89. 0%和粘度为4. 8-5. 8mPa s的那些。作为组分(d)的水溶性粘结 剂的聚乙烯醇的特定实例包括GOHSENOL EG-05(商品名，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.制造)等。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(d)的水溶性粘 结剂的羟丙基纤维素的特定实例包括粘度为3. 0-10. OmPa s，更优选地为6. 0-10. mPa s 的那些。作为组分(d)的水溶性粘结剂的羟丙基纤维素的特定实例包括HPC-L，HPC-SL (都 是商品名，由NIPPON SODA CO.，LTD.制造)等。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(d)的水溶 性粘结剂的羟丙甲纤维素2910的优选的实例包括粘度为2. 5-7. OmPa s,更优选地为 2. 5-5. ImPa *s，还更优选地为2. 5-3. 5mPa-s的那些。作为组分(d)的水溶性粘结剂的羟丙 甲纤维素2910的特定实例包括TC-5E、TC-5M、TC-5R(都是商品名，由Shin_Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)等。在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，片剂中的组分(d)的水溶 性粘结剂的含量通常是0. l-10w/w%,优选地是0. 5~5w/w%,更优选地是。待用于本发明的薄膜包衣片剂的包衣试剂的实例包括基材如羟丙甲纤维素、羟丙 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，与增塑剂如聚乙二醇，丙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙 酯、甘油、脂肪酸甘油酯等的组合。另外，根据需要，可以添加添加剂如二氧化钛、甘露糖醇寸。作为待用于本发明的薄膜包衣片剂的包衣试剂的基材，水溶性的基材如羟丙甲纤 维素2910、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等是优选的，和羟丙甲纤维素2910是 更优选的。作为包衣试剂的羟丙甲纤维素2910的实例包括粘度为2. 5-7. OmPa-s的那些。 作为增塑剂，聚乙二醇、丙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、甘油等是优选的，和聚乙二 醇是更优选的。包衣试剂可进一步包含可用于药物产品的添加剂，只要它不影响薄膜的效果即 可。添加剂的实例包括避光剂，着色剂，香料等。特别地，添加避光剂是令人期望的。作为 避光剂，金属氧化物如二氧化钛，氧化铁红，氧化锌等，钙盐如氟化钙，氯化钙，溴化钙，碳酸 钙，碳酸氢钙，磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸一氢钙，焦磷酸二氢钙，硅酸钙，硫酸钙，硫酸氢钙，硝 酸钙，硬脂酸钙，乳酸钙等，镁盐如磷酸氢镁，碳酸镁，氟化镁，硅酸镁，硬脂酸镁等，滑石，高
9岭土等是优选的，二氧化钛是更优选的。着色剂的实例包括氧化铁黄，氧化铁红，维生素B2 类(维生素B2，维生素B2磷酸钠)，水溶性的食用色素(food tar color)(食用色素红 Nos. 2和3，食用色素黄Nos. 4和5，食用色素蓝No. 1等)，水不溶性的色淀类染料(以上水 溶性的食用色素(food tar color)的铝盐等)，天然染料(例如0 -叶红素，叶绿素等) 等。这些还可作为避光剂添加。作为待用于本发明的薄膜包衣片剂的包衣试剂，遮光包衣试剂是优选的。遮光包 衣试剂的实例包括以上避光剂(特别地，二氧化钛)和/或含以上着色剂的包衣试剂等。优 选的是含二氧化钛的包衣试剂。包衣试剂的优选的实例包括Opadry (注册商标；羟丙甲纤维素2910约71 %，聚乙 二醇400约7 %，和二氧化钛约22 %的混合物)。待使用的包衣试剂的量通常是0.，优选地是0. 5-5w/w%，更优选地是 ，相对于片剂来说。在必需的情况下，本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)可以包含，除以上组分以 外，制剂领域中使用的赋形剂(例如除了组分(b)和(e)的那些(即，乳糖、D-甘露糖醇、赤 藓糖醇和结晶纤维素)的填料，除了组分(c)的纤维素基崩解剂的崩解剂(例如淀粉，轻质 无水硅酸)，润滑剂，流化剂，香料，着色剂，矫味剂等)。在必需的情况下，本发明的片剂(I) 可以包含，除以上组分以外，制剂领域中使用的添加剂(例如除了组分(b')的那些(即， 乳糖和结晶纤维素)的填料，淀粉和除了组分(c)的纤维素基崩解剂的崩解剂(例如轻质 无水硅酸)，润滑剂，流化剂，香料，着色剂，矫味剂等)。在本发明的片剂的制造期间在任何步骤中可以添加这些添加剂，并且其可以在步 骤与步骤之间添加。本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)优选地包含淀粉。淀粉的实例包括未加工的 天然淀粉如玉米淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉和小麦淀粉，其中部分胶化的部分预胶化淀 粉，和化学改性淀粉如羧甲基淀粉钠。优选的是天然淀粉，和更优选的是玉米淀粉。虽然不 特别地限制淀粉，例如，其可以在粒化颗粒的制造步骤期间添加，或者可以在混合粒化颗粒 和随后的粉末和将混合物成形为片剂的步骤期间添加。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，片剂中的淀粉的含量通常是0. l-50w/ w%,优选地是0. 5-30w/w%,更优选地是l_10w/w%。本发明的片剂⑴包含淀粉。片剂⑴中的淀粉的实例包括未加工的天然淀粉如 玉米淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉和小麦淀粉，其中部分胶化的部分预胶化淀粉，和化学改 性淀粉如羧甲基淀粉钠。优选的是天然淀粉，和更优选的是玉米淀粉。在片剂(I)中，片剂中的淀粉的含量优选是0. l-50w/w%，更优选地是0. 5-30w/ w%,仍更优选地是l_10w/w%。本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)优选地包含润滑剂。作为润滑 剂，可以提及硬脂酸镁，硬脂酸钙和十八烷基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)。片剂 中的润滑剂的含量通常是约0. 3-约，优选地为约0. 5-约1. 5w/w%。通过使用以上组分和通过以下步骤(1)_(3)可以制造本发明的薄膜包衣片剂(1)通过粒化包含(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b) —种或多种选自乳糖、 D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混
10合物制造粒化颗粒的步骤；(2)通过混合步骤⑴中获得的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖 醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物来制造片剂的步骤；和(3)将薄膜包衣施加到步骤⑵中获得的片剂的步骤。更详细地，通过使用以上组分和例如通过以下方法可以制造本发明的薄膜包衣片 剂。制造方法1(1)制备粘结溶液通过将水溶性粘结剂溶解在净化水中可以制备粘结溶液。溶解期间的温度是，例 如，约20°C -约90°C，优选地约20°C -约70°C。粘结溶液中的粘结剂的浓度是，例如，约 1-约20wt %，优选地为约2-约5wt %。(2)制备粒化颗粒将化合物A或其药用可接受的盐、填料、纤维素基崩解剂和含有淀粉时的淀粉加 入到流化床造粒机中并混合。然后，喷洒(1)的粘结溶液的同时将混合物粒化。在粒化 期间供给的空气温度为约50°C -约90°C，优选地约60°C -约80°C。粒化时间为约30-约 180min，优选地为约40-约150min。作为粒化机器，可以使用流化床造粒机、滚动流化床造 粒机等。(3)粒化颗粒的干燥在减压或常压下干燥(2)的粒化颗粒。优选进行干燥使得通过红外线湿度计所观 察的干燥损失值例如是在约3wt%内，优选地在约2wt%内。在必需的情况下，在干燥后，使 用筛分机调节粒径。作为筛分机，例如，可以提及摇筛机和筛磨。(4)随后的粉末和润滑剂的混合将(3)的粒化颗粒与随后的粉末和润滑剂混合。随后的粉末仅仅需要包含选自乳 糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素和纤维素基崩解剂的一种或多种和，根据需要，可以添加除乳 糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素以外的填料，除了基于纤维素的那些的崩解剂，流化剂，香料， 着色剂，矫味剂等。通过在包含(3)的粒化颗粒的混合器中添加随后的粉末和润滑剂，可以 混合随后的粉末和润滑剂。可以同时添加或依次添加随后的粉末和润滑剂。作为混合器， 可以提及搅拌混合器[滚动]等。具体地，可以使用滚筒搅拌器，V-搅拌器，双锥(double cone),箱式滚筒(bin tumbler)等。(5)压片通过常规方法对(4)中获得的混合颗粒进行压片而得到片剂。作为压片机，可以 使用单冲压片机，旋转压片机等。片剂硬度例如是约30-约200N。(6)薄膜包衣和干燥通过常规方法对(5)的片剂进行薄膜包衣。包衣装置的实例包括包衣锅等，具体 地，通风型包衣系统(穿孔的包衣系统)等。在薄膜包衣处理后，在大约40-90°C干燥片剂， 借此可以制造本发明的薄膜包衣片剂。制造方法2(1)制备粘结溶液以和制造方法1的(1)中同样的方式，制备粘结溶液。粘结溶液中的粘结剂的浓
11度是例如约1-约40wt%，优选地为约5-约30wt%。(2)制备粒化颗粒将化合物A或其药用可接受的盐、填料、纤维素基崩解剂和含有淀粉时的淀粉加 入到搅动造粒机中并混合。然后，喷洒(1)的粘结溶液的同时将混合物粒化。作为粒化机 器，可以使用立式造粒机、小型混合器、捏和机等。(3)粒化颗粒的干燥，随后的粉末和润滑剂的混合，压片，薄膜包衣和片剂的干燥以和制造方法1的(3)至(6)中同样的方式，可以制造本发明的薄膜包衣片剂。本发明的片剂(I)可以以和本发明的薄膜包衣片剂中的同样的方式制造，区别在 于随后的粉末的添加是任选的，不包括薄膜包衣步骤，使用上述的组分(b')代替上述的 组分(b)并且添加淀粉。淀粉可以在制造期间在任何步骤中添加，并且例如可以在粒化颗 粒的制造步骤中或者在将粒化颗粒成形为片剂的步骤中添加。在粒化颗粒的制造步骤中的 添加是优选的。通过由本身已知的方法混合和压片上述的组分(a)、(b’)、(c)和(d)，淀粉 和任何赋形剂，也可制造本发明的片剂(I)。本发明的片剂(II)可以以和本发明的薄膜包衣片剂中的同样的方式制造，区别 在于薄膜包衣步骤不是必需的。本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)可以口服给予哺乳动物(例如 小鼠，大鼠，兔，猫，狗，牛，马，猴子，人)。虽然本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)的剂量不同，这取决于施与 对象(年龄、体重等)，疾病的严重程度等，其可以选自其中化合物A或其药用可接受的盐的 剂量是有效量的范围。具体地，例如，化合物A的量通常是0. l-2000mg/天，优选地l-200mg/ 天，对于一个成年人来说，其可以每天给予一次或分成数次(例如，2-4次)。
实施例通过参考实施例在下文中更详细地解释本发明，所述实施例不被认为是限制性 的。用于以下实施例中的化合物A的3/2富马酸盐的粒径是，通过使用由 SympatecGmbH制造的激光衍射粒度分布测量装置HEL0S&R0D0S的干法测量的筛下D50%粒 径为0.5-311111，和筛下090%粒径为1-12 iim。在本说明书中，缩写是指以下的。CMC-Ca:羧甲纤维素钙L-HPC 低取代羟丙基纤维素交联羧甲纤维素Na 交联羧甲基纤维素钠PVA:聚乙烯醇HPC-L:羟丙基纤维素HPMC 羟丙甲纤维素2910Mg-St:硬脂酸镁Ca-St:硬脂酸钙PRUV 十八烷基富马酸钠在实施例和对比例中，使用以下。
乳糖:Pharmatose 200M(商品名，由 DMV-Fonterra Excipients 制造)粒化乳糖FLowLac100 (商品名，由 MEGGLE 制造)(表 2、3、4) ；Tablettose 70(商 品名，由MEGGLE制造)(表6、8、9、10)粒化D-甘露糖醇:Parteck M 100 (商品名，由 Merck & Co.，Inc.制造)结晶纤维素CE0LUSPH101 (商品名，由 Asahi Kasei Chemicals Corporation 制 造)L-HPC :L-HPC(LH-11)(商品名，由 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(表 2、3、 4) ；L-HPC(LH-21)(商品名，由 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(表 8、9)交聚维酮K0llid0n-CL (商品名，由BSAF制造)PVA :G0HSEN0L EG-05 (商品名，由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co.， Ltd.制造)HPC-L :HPC-L (商品名，由 NIPPON SODA CO.，LTD.制造)HPMC :TC_5E (商品名，由 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)制造例1在流化床造粒机中加入表1中所示的配方中的粘结剂(PVA)以外的粒化颗粒的组 分，喷洒粘结溶液的同时粒化，并且干燥而得到粒化颗粒。在搅拌器中加入所获得的粒化颗 粒并且与润滑剂混合。通过压片机将混合物压片而得到实施例1和2以及对比例1-4的片 剂。
权利要求
薄膜包衣片剂，其是通过将粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D 甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂混合，成形混合物而得到片剂，并将薄膜包衣施加到片剂获得的，其中所述粒化颗粒是由粒化(a)(+) 3 {1 [3 (三氟甲氧基)苄基]哌啶 4 基} 4 苯基 3，4 二氢 2(1H) 喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D 甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的。
2.根据权利要求1的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、 D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
3.根据权利要求1或2的薄膜包衣片剂，其是通过将由粒化(a)(+)-3-{1-[3-(三氟 甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐， (b)的一种或多种填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗 粒，与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和(f)纤维素基崩解剂 混合，成形混合物而得到片剂，并将薄膜包衣施加到片剂获得的。
4.根据权利要求1至3中任一项的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是相 同的或不同的，是选自乳糖和D-甘露糖醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是乳糖。
6.根据权利要求1至5中任一项的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基 崩解剂是相同的或不同的，是选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维 素钠的一种或多种。
7.根据权利要求6的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩解剂是相同 的或不同的，是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
8.根据权利要求6的薄膜包衣片剂，其中上述的(f)的纤维素基崩解剂包括羧甲纤维 素钙和低取代羟丙基纤维素。
9.根据权利要求1至8中任一项的薄膜包衣片剂，其还含有淀粉。
10.根据权利要求9的薄膜包衣片剂，其中淀粉是天然淀粉。
11.根据权利要求9的薄膜包衣片剂，其中淀粉是玉米淀粉。
12.根据权利要求1至11中任一项的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯 醇、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素2910的一种或多种。
13.根据权利要求12的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤 维素的一种或多种。
14.根据权利要求12的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是聚乙烯醇。
15.根据权利要求1或2的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的 纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(d)的 水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖， 上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
16.根据权利要求15的薄膜包衣片剂，其还包含淀粉。
17.根据权利要求1至16中任一项的薄膜包衣片剂，其具有良好的溶出性。
18.制造薄膜包衣片剂的方法，包括以下步骤(1)通过粒化包含(a) (+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b) 一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤 藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物制造粒化 颗粒的步骤；(2)通过混合步骤(1)中获得的粒化颗粒与(e)—种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和 结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物来制造片剂的步骤；和(3)将薄膜包衣施加到步骤(2)中获得的片剂的步骤。
19.根据权利要求18的制造方法，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、 D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
20.根据权利要求18或19的制造方法，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的 纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(d)的 水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖， 上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
21.没有薄膜包衣的片剂，其包括(a)(+)-3-{l-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌 啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b’)一种或多种 选自乳糖和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂，(d)水溶性粘结剂，和淀粉。
22.根据权利要求21的片剂，其中上述的(b')的填料是乳糖。
23.通过将由粒化包含(a)(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}_4_苯 基-3，4-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b) 一种或多种选自乳糖、D-甘露糖 醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得 的粒化颗粒与(e) —种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维 素基崩解剂混合，并成形混合物获得的片剂。
24.根据权利要求23的片剂，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D-甘露 糖醇和结晶纤维素的填料。
25.根据权利要求23或24的片剂，其是通过将由粒化(a)(+)_3-{1-[3_(三氟甲氧基) 苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b)的一 种或多种填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒，与(e) 一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和(f)纤维素基崩解剂混合，并成 形混合物获得的。
26.根据权利要求23至25中任一项的片剂，其没有薄膜包衣。
27.根据权利要求21至26中任一项的片剂，其显示良好的溶出性。
全文摘要
本发明提供具有改善的溶出性的片剂，其包含作为活性组分的(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，和其制造方法。通过将由粒化包含(a)上述的活性组分，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与包含(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂的随后的粉末混合，并成形混合物，和施加薄膜包衣而获得的薄膜包衣片剂。薄膜包衣片剂的制造方法，包括制造粒化颗粒的步骤，通过与随后的粉末混合和成形混合物来制造片剂的步骤，和施加薄膜包衣至所获得的片剂的步骤。
文档编号A61K31/517GK101945657SQ20098010479
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月10日 优先权日2008年2月11日
发明者中园昌幸, 柳田万希, 西井宏行 申请人:大日本住友制药株式会社