专利名称：2-氨基喹啉的制作方法
2-氨基喹啉本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的制备、含有它们 的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗抑 郁、焦虑障碍、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障 碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用、运动障碍如帕 金森病、精神病学障碍或胃肠紊乱。具体而言，本发明涉及通式(I)化合物，
权利要求
式(I)化合物或其可药用盐，其中A是 CH2 或 O ，R1是5元杂芳基、 C(＝NRa) Ar1、 NRb Ar1、 C(O) NH Ar1、 NH C(O) Ar1、 NH S(O)2 Ar1、 NH CH2 Ar1、 O CH2 Ar1、 CH2 NH C(O) Ar1、 C(O) NH CH2 Ar1、 CH2 NH CH2 Ar1、 NH S(O)2 NRc Ar1、 NRd C(O) NRe Ar1、 NH C(O) CH2 Ar1、 NH C(O) O Ar1、 NH C(O) NH CHRf Ar1、 NH C(＝NRa) NH CH2 Ar1、 NH (CH2)3 Ar1或 NH C(S) NH C(O) Ar1，Ra 是H、OH或烷基，Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地是H、烷基或烯丙基，Ar1是苯基或者5至10元单环或二环杂芳基，它们各自是未取代的或者被一个或多个如下基团所取代卤代基、CN、NO2、NH2、OH、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、环烷基、 亚烷基 环烷基、 亚烷基 O 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 S(O)2 烷基、 S(O)2 环烷基、 SF5或5至6元杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基是未取代的或者独立地被一个或多个氧代基、卤代基、烷基、羟基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基所取代，R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤代基、烷基或烷氧基。FPA00001195231000011.tif
2.根据权利要求1的式I化合物，其中Ar1是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡 唑基、P恶唑基、异〃恶唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，4] P恶二唑基、[1，3，4]喝二唑基、[1，2，4] 三唑基、[1,2,3]三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基或苯并喝唑基，它们各自是未取代的或者被一个或多个如下基团所取代卤代基、CN、NO2, NH2, 0H、烷 基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-ο-烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、-S (0) 2-烷基、-S (0) 2-环烷基、-SF5或5至6元杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基是未取代的或者独立地被一个或多个氧代基、商代基、烷基、羟 基、羟基烷基、商代烷基或烷氧基所取代。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中Ar1是苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、P恶唑 基、异p恶唑基、噻唑基、[1，2，4] P恶二唑基、[1，3，4] P恶二唑基、[1，2，4]三唑基、四唑基、吡 啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并P恶唑基，它们各自是未取代的或者被一个或多个如下基团所取代卤代基、烷基、卤代烷基、羟 基烷基、环烷基、-亚烷基-0-烷基、烷氧基、-S (0) 2-烷基、-SF5或5至6元杂环烷基。
4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物，其中R2 是 H，R3是H或卤代基，R4是H，且R5是H、卤代基或烷氧基。
5.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其中该化合物选自 (R)-茚满-1-基-[6- (3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-胺，N2-(R).-茚满-1-基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6- 二胺，N6-(3-咪唑-1-基-丙基)-N2- (R)-茚满-1-基-喹啉-2，6-二胺，N2-(R).-茚满-1-基-N6- (1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，6- 二二胺，N6-(IH--咪唑-2-基甲基)-N2- (R)-茚满-1-基-喹啉-2，6- 二二胺，N2-(R).-茚满-1-基-N6-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，6- 二胺，4--氟_-N-[2-((R)“茚满-1-基氨基)“喹啉-6-基]-苯磺酰胺，N2-(R).-茚满-1-基-N6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6- 二胺，1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-苯基-脲， N2- (R)-茚满-1-基-N6- (5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，6- 二胺， N2- (R)-茚满-1-基-N6- (1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，6- 二胺， 1-(4_氟-苯基)-3-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-(3_氟-苯基)-3-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (4-甲氧基-苯基)-脲， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (3-甲氧基-苯基)-脲， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (2-甲氧基-苯基)-脲， 1-(2_氟-苯基)-3-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- ((R)-1-苯基-乙基)-脲， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-(⑶-1-苯基-乙基)-脲， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (4-甲氧基-苄基)_脲， 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， N-(4-氯苯基)-N' -{2-[(IR)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨基]喹啉-6-基}-N-甲基 磺酰胺，N' -{2-[(IR)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨基]喹啉-6-基}-N-(4-氟苯基)-N-甲基 磺酰胺，1-(3，5- 二甲基-异喝唑-4-基)-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，1-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-脲， [2- ((R)-茚满-1-基氨基)_喹啉-6-基]-氨甲酸4-甲氧基-苯基酯，4-氟-N- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-苯甲酰胺， 4_氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基甲基]-苯甲酰胺，2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-甲酸2-甲氧基-苄基酰胺， (4-氟-苯基)-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-甲酮肟，1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (2-甲基-2H-吡唑_3_基)-脲，(6-咪唑-1-基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺，1-苯甲酰基-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-硫脲，{6_[ (4-氟-苄基氨基)_甲基]-喹啉-2-基}_(R)_茚满-1-基-胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6-嘧啶-2-基-喹啉-2，6- 二胺，N6- (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)-N2- (R)-茚满-1-基-喹啉-2，6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6- (4-甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6-吡啶-2-基-喹啉-2，6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6- (6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6- (4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2,6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6- (5-甲基-异喝唑-3-基)-喹啉-2，6- 二胺，N6- (2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-N2- (R)-茚满-1-基-喹啉-2，6- 二胺，N6- (5-环丙基-[1，3，4]喝二唑-2-基)-N2- (R)-茚满-1-基-喹啉 _2，6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6- (5-甲基-[1，3，4]喝二唑 _2_ 基)-喹啉-2,6- 二胺，N2- (R)-茚满-1-基-N6- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺，2- {3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基氨基]-苯基}-乙醇，N2- (R)-茚满-1-基-N6-甲基-N6-吡啶-2-基-喹啉-2，6- 二胺，外消旋-N2- (7-甲氧基-茚满-1-基)-N6- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺，外消旋-N2- (7-甲氧基-茚满-1-基)-N6- (4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺，外消旋-N6- (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)-N2- (7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，6- 二胺，外消旋-N2- (7-甲氧基-茚满-1-基)-N6- (6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺， 外消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-N6-(5-甲基-异喝唑-3-基)_喹啉-2，6- 二胺，外消旋-2--咪唑-1--基-N--[2-(7-_甲氧基-茚满-1-_基氨基)_-喹啉-6-基]_-乙酰胺，外消旋-N2-(5-氟-茚满_-1-基)-N6- (6- Ξ三氟甲基-吡啶-2-基)_喹啉-2，6_ 二胺，外消旋-N2-(5-氟-茚满_-ι-基)-N6- (4- Ξ三氟甲基-嘧啶-2-基)_喹啉-2，6_ 二胺，外消旋-N6-(4，6-二甲基--嘧啶_■2-基)-N'L (5_ 氟-茚满-1-基)_喹啉-2，6_ 二胺，外消旋-N2- (5-氟-茚满-1-基)-N6- (6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6- 二胺， 外消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-N6-(5-甲基-异!^恶唑-3-基)_喹啉-2，6- 二胺， 外消旋-N2-(4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃-3-基)-N6-(6-三氟甲基-吡 啶-2-基)_喹啉-2，6-二胺，外消旋-N2-(4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃-3-基)-N6-(4-三氟甲基-嘧 啶-2-基)_喹啉-2，6-二胺，外消旋-N6-(4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)-N2-(4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋 喃-3-基)_喹啉-2，6-二胺，外消旋-N2- (4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃-3-基)-N6- (6-甲基-吡啶-2-基)-喹 啉-2，6-二胺，外消旋-N2-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N6-(5-甲基-异喷唑-3-基)-喹 啉-2，6-二胺，4外消旋-N- [2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-2- [ 1，2，4]三唑-4-基-乙酰胺，或外消旋-N- [2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺t
6.用于制备权利要求1至4任一项的式I化合物的方法，
7.可通过权利要求6的方法得到的式I化合物。
8.用作药物的权利要求1至5任一项的式I化合物。
9.药物组合物，包含至少一种权利要求1至5任一项的式I化合物和可药用赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，用于预防或治疗抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、惊恐障 碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行 为障碍、性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用的戒断反应、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍 或胃肠紊乱。
11.根据权利要求1至5任一项的式I化合物，用于预防或治疗抑郁、焦虑障碍、精神分 裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、 痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用的戒断反应、运动障碍如帕金森病、 精神病学障碍或胃肠紊乱。
12.权利要求1至5任一项的式I化合物在制备药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述药物可用于预防或治疗抑郁、焦虑障碍、精神分 裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、 痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用的戒断反应、运动障碍如帕金森病、 精神病学障碍或胃肠紊乱。
14.如上文描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物及其作为5-HT5A受体拮抗剂的用途、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途，其中A、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述。通式(I)化合物可用于预防和/或治疗抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠紊乱。
文档编号A61K31/4709GK101939055SQ200980104695
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年3月7日
发明者C·雷默, J·威彻曼, L·斯杜沃德, O·罗切, S·科茨威斯基, T·沃尔特灵 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司