专利名称：稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的含多西紫杉醇(docetaxel)的注射用单液药用组合物。 多西紫杉醇是一种已被用作为抗癌药物的半合成类毒素衍生物。多西紫杉醇的 分子式表示为4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧 代-紫杉-11"烯-13 α -基(2R，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羟基_3_苯丙酸酯
(4-acetoxy-2α -benzoyloxy-5β，20-epoxy-l，7 β ,10 β -trihydroxy-9-oxo-tax-ll_en_ 13 α -yl (2R，3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl propionate)，其化
学结构由下式1示出。多西紫杉醇的实验式被表示为C43H53NO14,它是白色或发白色的粉末， 已知多西紫杉醇是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μ g/mL。式 1韩国注册专利No. 136722公开了一种组合物，该组合物适用于注射且基本不含有 乙醇，还含有溶解于表面活性剂中的不溶于水的紫杉烷(taxane)衍生物，所述表面活性剂 选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中。近年来可从AventiS购得多西紫杉醇(商品名为Taxotere )，其技术基础基于韩 国注册专利No. 136722。根据该注册专利，为了治疗癌症，必须给予合适量的有效成分，但有 效成分在注射液中的浓度低，所以造成其用量大，这就会使患者在注射治疗中可能面临过 敏性休克或酒精中毒的风险。因此，该注册专利声称需要基本完全除去在制备含多西紫杉 醇的注射组合物的步骤中包含的乙醇。但是，应用商购的TaxoteiO 需要混合两种组分(13%的乙醇稀释溶液和浓缩的 多西紫杉醇溶液)从而制得预混合溶液。混合后的溶液中多西紫杉醇的浓度为10mg/ml，通 常用带刻度的注射器吸取合适的量后注入250ml含有0. 9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的 液包(sap bag)或小瓶内。当需要用的多西紫杉醇的量超过200mg时，推荐使用的多西紫 杉醇的最终稀释浓度不超过0. 74mg/ml。在Taxotere 给药时确实使用了含乙醇的溶液进行注射，但并没有关于在实际的 临床实验中进行大量注射治疗时，由于乙醇含量引起的过敏性休克或酒精中毒的风险的报 道。因此，与现有技术文献中的描述不同的是，乙醇(作为含多西紫杉醇注射制剂的
背景技术：
3注射用溶剂)的含量不会影响注射制剂的安全性。目前商购的Taxotere 存在的问题是给药方法十分复杂，该方法包括首先混合 浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用0.9%的生理盐水将预混合溶液稀释，制 得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。Taxotere 的另一缺点在于，需要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这 样得到的溶液中可能形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。鉴于上述制 得的预混合溶液仅能在2-8°C或室温下稳定储存8小时，因此需要用灌注液(perfusion solution)来对预混合溶液进行稀释。如上文所描述地，直接使用灌注液对多西紫杉醇制剂Taxotere (其技术基础基 于韩国注册专利No. 136722)进行稀释，会使Taxotere 变成胶凝相(gelled phase)。因此， 多西紫杉醇制剂存在制备过程繁琐和不方便的问题，例如为了用Taxotere 进行给药，需要 用13%的乙醇稀释溶液进行第一次稀释，还要用灌注液进行再稀释。在这种情况下，存在的 问题是由于第一次稀释后的溶液的稳定性低，因此该溶液在室温或冷藏温度下仅能储存 有限的8小时。韩国注册专利No. 607391公开了一种含多西紫杉醇和环糊精的水溶性固体药用 组合物及其水溶液，其中，多西紫杉醇被用作胃肠外制剂(parenteralpr印arations)。但该 现有技术专利的不足在于所用多西紫杉醇与环糊精的重量比超过了 1 50，这就要使用 大量的昂贵的环糊精，会极大地增加生产成本。而且由于需要通过冻干法来制备含多西紫 杉醇的水溶性固体，因此还存在制备过程十分复杂的问题。此外，韩国注册专利No. 330316公开了一种含有紫杉烷衍生物和表面活性剂的注 射组合物，所述表面活性剂选自由聚山梨醇酯、环氧乙烷的醚酯、和脂肪酸甘油酯的醚酯所 组成的组中，其中，该注射组合物包括两部分，这两部分用来制备含有5重量％以下的乙醇 的溶液和含有紫杉烷衍生物的注射液，其中，稀释剂选自由有机化合物和氯化钠所组成的 组中，稀释剂的含量为6重量％ (基于表面活性剂的总重)，在有机化合物具有羟基或胺基 官能团且分子量低于200的情况下，当含有乙醇的溶液与水溶液进行混合时，有机化合物 能防止胶凝相的形成或能破坏胶凝相。此外，国际公布NO.W006/133510描述了一种含多 西紫杉醇、聚乙二醇和不溶性溶剂的注射用液体组合物，其中，该组合物的PH为2. 5-7。但 这种液体组合物不稳定，也即，相关化合物的含量会在一个月加速储存测试(accelerated 1-month storagetest)中大幅的增加(如本申请说明书的对比例中的描述)，因而随后再 用灌注液对该组合物进行稀释并静置较长一段时间后会形成沉淀。除此之外，本领域中已经针对多西紫杉醇进行了大量研究。如韩国注册专利 No. 401119公开了一种含有不饱和磷脂和少量的其它阴性磷脂(negativ印hospholipid) 的药用组合物，其中，紫杉类(taxoid)活性成分稳定且高度浓缩，还有美国专利公开 No. 2006-188566公开了一种制备含表面稳定剂的多西紫杉醇纳米颗粒的方法。另外，美国 专利公开No. 2006-67952公开了一种用低容量(low-capacity)油制备注射用多西紫杉醇 水包油乳液的方法，以及美国专利公开No. 2007-82838公开了一种用稳定剂(如血清蛋白) 来改进含有难溶于水的药物(如多西紫杉醇)的纳米颗粒悬浮液在给药前进行稀释时的稳 定性。多西紫杉醇是一种毒性较高的药物，故其使用量非常小。所以，为了能安全地给药多西紫杉醇，需要制备易于处理并适于进行精确给药多西紫杉醇的注射制剂。本发明的发明人尝试对含多西紫杉醇的注射制剂的稳定性进行改进，并研发出一 种给药该注射制剂的方法，发现含多西紫杉醇的单液注射药用组合物能产生效果，这是由 于其长期储存稳定性得到了极大的提高，可以直接使用该组合物而无需加入中间稀释液。 因此，本发明在上述事实的基础上进行了完善。
发明内容
由此，本发明旨在解决现有技术中的这些问题，本发明的一个目的是提供一种含 多西紫杉醇的注射用单液组合物，通过提高含多西紫杉醇的注射制剂的稳定性使该组合物 能直接使用而无需加入中间稀释液，本发明还提供了一种给药该注射制剂的方法。下面将详细地描述本发明的示例性实施方式。为了解决现有技术中的问题，所述单液多西紫杉醇注射组合物应该满足以下要 求首先，应该将难溶于水的多西紫杉醇溶解；其次，其中溶解了多西紫杉醇的组合物的稳定性应该得到保证，以及第三，用灌注液进行稀释的过程中，所述注射组合物应该具有优异的稀释稳定性。根据本发明的一个方面，提供了一种含多西紫杉醇的注射用单液药用组合物，该 组合物含有(A)多西紫杉醇及其药用可接受盐；(B)表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山 梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；(C)溶剂，该溶剂含有无 水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为100-800mg/ml，以及(D) pH调节剂，其用量适于将 液体组合物的PH调节至5或更低。根据本发明的含多西紫杉醇的单液药用组合物便于进行给药，并由于可以不加入 中间稀释液而直接稀释和使用该药用组合物，该药用组合物具有比其中混合了浓缩药物和 稀释溶液的预混合溶液更优异的稳定性。具体来说，由于乙醇能防止药物发生分解，因此本 药用组合物具有显著提高的药用稳定性和优异的长期储存稳定性，从而能提供比传统制剂 更多样的优势。另外，因为传统制剂中含有高粘度的表面活性剂而不能进行独立给药。但 是根据本发明的药用组合物为乙醇与表面活性剂的混合物，其粘度低，因而能独立给药。本发明组合物中的多西紫杉醇包括所有类型，例如酐、水合物、多晶型物、衍生物 和前药。以酐为例，组合物中的多西紫杉醇的浓度为5-80mg/ml，优选为10-30mg/ml。根据本发明一种示例性实施方式，用作增溶剂的表面活性剂选自由聚山梨醇 酯(如吐温80 )、聚氧乙烯二醇酯(如Emulphor )和聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如 Cremophore ELP )等所组成的组中。此外，根据本发明一种示例性实施方式的溶剂包括无水乙醇，可以将其用来溶解 多西紫杉醇并降低最终制剂的粘度。具体来说，传统制剂含有高粘度的表面活性剂，故不能进行单独给药，但根据本发 明的组合物是乙醇与表面活性剂的混合物，其粘度低所以可以进行单独给药。为了向患者 进行给药而用灌注液来稀释所述组合物时，由于乙醇能起到防止胶凝的作用，因此加入乙 醇能促进组合物的稀释。但过量使用乙醇可能使药物发生分解并引起酒精中毒的症状，所 以需要将乙醇的用量调节至合适剂量。本发明的组合物中的溶剂浓度为100-800mg/ml。此时，若溶剂的浓度低于根据本发明一种示例性实施方式的溶剂的浓度，该溶剂会降低稀释 稳定性，但过高的溶剂浓度又会导致药物分解和酒精中毒的症状。根据本发明一种示例性实施方式的pH调节剂选自由柠檬酸、延胡索酸、乳酸、锡 酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、酒石酸、草酸、磷酸、和盐酸所组成的组中，且优选使用柠檬酸作 为PH调节剂。根据本发明，用聚山梨醇将多西紫杉醇溶解在无水乙醇中时，该组合物的pH约为 7. 0，在室温下储存15天或加速储存15天后，多西紫杉醇的含量明显减少，多西紫杉醇的相 关化合物的含量增加。因此，应该通过使用PH调节剂来将本发明组合物的pH基本调节到 5或更低，优选为3-5。按以下步骤可以很容易地制备本发明的组合物1)将多西紫杉醇溶解于无水乙醇中，并通过加入pH调节剂使其完全溶解。2)混 合得到的溶液并搅拌，同时向该溶液中缓慢地加入增溶剂直到得到均勻的溶液。3)将得到 的混合物进行无菌过滤后置于玻璃小瓶内。如上所述地，根据本发明的注射用单液药用组合物是这样一种注射制剂，即使在 多西紫杉醇被制备为含乙醇的药用组合物的情况下也能防止药物发生分解，并且还能表现 出优异的长期药用储存稳定性。此外，因为本药用组合物可以直接进行稀释和使用，无需加 入中间稀释液，因此易于用其进行给药。
具体实施例方式下面将对本发明的示例性实施方式进行详细的描述。但应该理解的是，在此提出的描述仅为用于阐述的优选实施例，而非对本发明的 范围产生限制。实施例1-8 对本发明的含多西紫杉醇的液体制剂进行制备将200mg的多西紫杉醇(无水)完全溶解于无水乙醇中，基于下表1中所列的组 分及含量，进一步加入酸使其溶解。然后，将得到的溶液进行混合并搅拌，同时向该溶液中 缓慢地加入增溶剂直到得到均勻的溶液。将最终溶液通过0. 22 μ m的过滤器进行过滤后， 置于玻璃小瓶中以制备含多西紫杉醇的单液注射剂，分别用于实施例1-8中。表 1
单位mg实施例 1实施例 2实施例 3实施例 4实施例 5实施例 6实施例 7实施例 8多西紫杉醇 (无水)200200200200200200200200聚山梨醇酯80 (吐温80 )5200-520052005200520052005200聚氧乙烯35蓖麻油 (Cremophore ELP )-5200------无水乙醇39003900191080003900390039003900柠檬酸20202020--1030乙酸----20---乳酸-----20--
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对比例1-9 对多西紫杉醇制剂讲行制备按照下表2中所列的组分及含量来制备多西紫杉醇制剂，分别用于对比例1-9。具体来说，将商购得到的产品Taxotere 用于对比例2中；依韩国注册专利 No. 136722中的记载来对其进行制备将多西紫杉醇溶解于无水乙醇中，向所得溶液中加 入聚山梨醇酯80，在旋转蒸发器中使得到的溶液在30°C下蒸发2小时以除去无水乙醇。表2
单位mg对比 例1对比 例2对比 例3对比 例4对比 例5对比 例6对比 例7对比 例8对比 例9多西紫杉醇 (无水)200200200200200200200200200聚山梨醇酯80 (吐温80 )-52005200520052005200520052005200聚氧乙烯35蓖麻油 (Cremophore ELP )聚乙二醇15羟基硬脂 酸酉旨(Macrogol 15 hydroxystearate ) (Solutol HS )5200PEG 300--3900------PEG 400---3900-3900---N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolv)----3900----无水乙醇3900----3900190039003900柠檬酸20-20202020--5乙酸乳酸实验实施例1 表面活性剂在本发明的多西紫杉醇组合物中的作用分别在室温下和加速储存条件(40°C，相对湿度(RH)为75% )下，测定表面活性 剂对实施例1和实施例2以及对比例1中制得的含多西紫杉醇注射剂的稳定性造成的影 响。用高效液相色谱(HPLC)系统在下列条件下对所制得的溶液中的多西紫杉醇及其 相关化合物的含量进行分析。1)流动相0. 02M的乙酸钠缓冲液(pH调节至4. 5)乙腈=60 402)柱子=Hypersil MOS 15cmX4. 6mm，5 μ m，C8 或其等效柱3)波长230nm4)流速1.0ml/分钟5)加入量20 μ 1为了测量多西紫杉醇的含量，取IOmg的多西紫杉醇(无水)作为测试样品置于 IOOml容量瓶中，用20ml的乙腈将其溶解，然后定量成为流动相，将其用作测试样品。另外， 精确取出IOmg的标准多西紫杉醇(无水)，按照与测试样品相同的方式进行制备。将得到 的溶液作为标准溶液使用。为了对相关化合物进行分析，取IOmg的多西紫杉醇(无水)作
7为测试样品置于IOml的容量瓶中，用2ml的乙腈将其溶解，然后定量成为流动相，将其用作 测试样品。通过5ml注射液稀释等量(IOmg)的多西紫杉醇(无水)来测量制得溶液的pH，根 据肉眼观察到的颜色和沉淀的变化对其形态进行评价。结果列于下表3中。表 权利要求
一种含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，该药用组合物含有(A)多西紫杉醇及其药用可接受盐；(B)表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；(C)溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为100 800mg/ml，以及(D)pH调节剂，该pH调节剂的量适于将所述液体组合物的pH调节至5或更低。
2.根据权利要求1所述的含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，其中，该组合物的PH 范围为3. 0-5. 0。
3.根据权利要求1所述的含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，该组合物中含有多西 紫杉醇、聚山梨醇酯、无水乙醇和柠檬酸，其中柠檬酸的量适于将该组合物的PH调节至5或 更低。
全文摘要
本发明涉及一种含多西紫杉醇的注射用单液药用组合物。该组合物含有(A)多西紫杉醇及其药用可接受盐；(B)表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；(C)溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为100-800mg/ml，以及(D)pH调节剂，其用量适于将液体组合物的pH调节至5或更低。用该组合物作为注射制剂时，由于该组合物为单液相，因此可以在灌注液中直接对该组合物进行稀释而无需加入中间稀释液。此外，由于该组合物的药用稳定性得到了显著提高，因此该组合物适于有效地给药多西紫杉醇。
文档编号A61P35/00GK101959501SQ200980106498
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月29日
发明者元东翰, 刘武姬, 张善瑀, 车奉晋, 金桢薰 申请人:东亚制药株式会社