四氢噻吩并吡啶的制作方法

专利名称：四氢噻吩并吡啶的制作方法
四氢噻吩并吡啶
背景技术：
向细胞和组织供氧不足与贫血和局部贫血有关，贫血被定义为血液携氧能力不 足，而局部贫血则是由于血管收缩或堵塞导致供血受限制。贫血可能是由于红细胞的损失 (出血)、红细胞被过度破坏(溶血)或红细胞生成(从在骨髓中发现的前体生成红细胞) 不足而引起的。贫血的症状可包括虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能受损以及生命质量的整 体降低。慢性和/或严重贫血可导致心肌、脑或周围局部缺血的加重以及导致心力衰竭。局 部缺血定义为组织或器官的绝对或相对缺氧，并且可由病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血 栓栓塞、低血压等引起。心脏、脑和肾对由于供血不足而引起的局部缺血性应激尤其敏感。贫血的主要药物治疗是给药重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体。对于与肾 病有关的贫血、化疗引起的贫血、HIV治疗导致的贫血或者失血引起的贫血，给药重组EPO 来增加激素的供应，校正血红细胞的不足以及提高血液携氧能力。EPO替代治疗并不总是足 以刺激最佳促红细胞生成(例如，在患有铁加工缺陷的患者中)，并且具有相关风险。缺氧诱导因子(HIF)已经被鉴定为对于低氧的细胞响应的主要调节物。HIF是 一种杂二聚基因转录因子，其由高度调控的α-亚基(HIF-α)和组成型表达的β -亚基 (HIF-β，也称为ARNT或芳基烃受体核转运蛋白)组成。据报道，HIF靶基因与红细胞生成 (例如，促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如，血管内皮生长因子 (VEGF))的各个方面有关。涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白的基因也是HIF 的靶物。在正常的氧化作用下，HIF-α是与分子氧反应的底物，该反应受铁(11)_、2_酮 基戊二酸(2-ketoglutarate)-和抗坏血酸(ascorbate)-族依赖性双加氧酶催化，它们分 别被称为PHD-I (EGLN2或产卵异常9同系物2、PHD2 (EGLNl)和PHD3 (EGLN3)。HIF- α的 脯氨酸残基被羟基化(例如HIF-I α的Pro-402和Pro-564)，所得产物是肿瘤抑制蛋白 von-HippelLindau的靶物，该肿瘤抑制蛋白von-HippelLindau是参与蛋白质泛素化的E3 泛素连接酶多蛋白复合体的组分。在低氧化作用下，HIF-α羟基化反应的效率较低，HIF-a 能够与HIF-P发生二聚化，HIF 二聚体被转运到细胞核中，其中，该二聚体与HIF靶基因的 缺氧反应增强子元件结合。已知，在缺氧条件下以及暴露于缺氧模拟剂之后，HIF的细胞水平会增加。缺氧模 拟剂包括但不限于特定金属离子(例如，钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如，去铁敏)和2-酮戊 二酸(2-ketoglurate)类似物(例如，N-草酰基甘氨酸)。本发明化合物抑制HIF脯氨酰 羟化酶(PHD-l、PHD-2、PHD-3)，还可以调节HIF水平。因此，这些化合物可用于治疗和/或 预防其中期望调节HIF的疾病或病症，比如贫血和局部缺血。作为重组促红细胞生成素治 疗的替代选择，本发明化合物提供了用于控制贫血的更简单和更广谱的方法。发明简述本发明涉及式I的化合物OH O r2 R3其抑制HIF脯氨酰羟化酶，涉及其在增强促红细胞生成素的内源生成中的应用， 及其用于治疗与促红细胞生成素的内源生成降低有关的病症，比如贫血等病症，以及包括 这样的化合物和可药用载体的药物组合物。发明详述本发明提供式I的化合物及其可药用盐和溶剂化物其中R8选自氢，任选地被羟基、-SH、-NH2或-CO2H取代的C^6烷基，和任选地被羟 基、-SH、-NH2或-CO2H取代的C3_6环烷基；η为 1 或2;X 或 Y 之一为-S (O)n，另一个为 CR4R5 ；R1 选自-Chq 烷基，-C2_1Q 链烯基，-(5_1(1环烯基，-C2_10 炔基，-Cchiq 烷基芳基，-Cchiq烷基杂环基，-Cchiq 烷基-Cchiq 环烷基，和全氟Cp6烷基；其中在R1中，所述烷基、链烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各 自任选地被一个或多个R9取代基取代；R2和R3独立地选自氢、苯基、杂环基和-C1,烷基，其中C1,烷基为未取代的或 被一个或多个氟原子取代，苯基为未取代的或被一个或多个选自氟、氯、羟基、C1,烷基 和-OC1,烷基的取代基取代；R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氰基、氧代(OXO)、-Chq烷基、_C2_1(1链烯基、_C3_1(1环 烷基、"(C1^10烷基)芳基、(Cchici烷基)杂环基、-C5_10环烯基、-C2_10炔基、-SOn (C1,烷基) 和-SOn芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或 多个取代基R9取代，和
OH O R2 R3
9
任选地一组取代基R4和R5、或R6和R7 —起连接形成任选地被一个或多个取代基 R9取代的5至8个原子的环；其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，具有0、1或2个 杂原子，其独立地选自-NR6、-0-和-S (0) n-；R9选自卤素、羟基、氧代、氰基、芳基、杂环基、-C1^6烷基、-C1^6烷氧基、芳氧基、杂 环氧基、-C02Ra、-NRbRc, -CONRbRc, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRdCO2Ra, -NRdCONRbRc, -SC。_6 烷基 和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基任选地被一个或多个取代基 R10取代；R10选自羟基、芳基、杂环基、卤素、-Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤素、C02H、氰基、0(C = 0)CH1Ch6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(M) (CVltl)全氟烷基、Cchiq烷基氨基羰基氨基、 H)- ο 烷氧基羰基氨基 Co-10 焼基、C0-10 烷基羰基氨基Ctl
-10 @ 、C0-10 烷基氨基磺酰氨基Cchici 烷基、Cchici烷基磺酰氨基Cchici烷基、Cchici烷基磺酰基、Cchici烷基氨基磺酰基、Cchici烷基氨基 羰基、-(C = 0) N (C0_6 烷基)2、-S (C0_6 烷基)和 NH2 ；Ra选自氢；-C1,烷基、-(C1^6烷基)C3_8环烷基；和_和_6烷基)苯基；和Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、-C1,烷基、-C3_1(1环烷基、芳基和杂环基，其中所述 烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Rki取代。本发明化合物的示例性但非限制性实例为下述的Ν-({1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (4-溴苄基)-4-羟基-2-氧代_1，2，5，7_四氢噻吩并[3,4-b]吡啶_3_基] 羰基}甘氨酸；N-{[1-(4-氰基苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，5，7_四氢噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4-羟基-2-氧代-1-{ [6-(三氟甲基)吡啶_3_基]甲基}-1，2，5，7_四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^({4-羟基-1-[4_(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，5，7_四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[4_羟基-l-(4-异丙基苄基)-2_氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1_(4-叔丁基苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[ (5-苯基-1，2，4-P恶二唑-3-基)甲基]_1，2，5，7_ 四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (1，3-苯并噻唑-2-基甲基)_4_羟基_2_氧代_1，2，5，7_四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苯基)-4-羟基-2-氧代_1，2，5，7_四氢噻吩并[3,4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N-({1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (3-氯苄基)-4-羟基-2-氧代_1，2，5，7_四氢噻吩并[3,4-b]吡啶_3_基] 羰基}甘氨酸；N-{[1-(4-氯-2-甲基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸； N- {[1- (4-氯苄基)-4-羟基-2-氧代_1，2，5，7_四氢噻吩并[3,4-b]吡啶_3_基] 羰基}甘氨酸；N-{[1-(4-乙基苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_(3，4-二氯苄基)-4_ 羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，5，7_四氢噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[ (2-苯基-1，3-P恶唑-4-基)甲基]-1，2，5，7_四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；^({4-羟基-2-氧代-1-[4_(1!1-吡唑-1-基)苄基]-1，2，5，7_四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-l-[ (1-苯基- IH-吡唑-4-基)甲基]-1，2，5，7-四氢噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^({4-羟基-1_[(4'-甲基联苯基-4-基)甲基]-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[5-(2-氟苯基)吡嗪-2_基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(1H-吡唑-5-基)苄基]-1，2，5，7_四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[(4'-乙酰基联苯基-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_(联苯基-4-基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-({1-[(4'-氯联苯基-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({1-[4-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)苄基]_4_ 羟基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；
N-({1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({1-[4-(4-氯苯氧基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[(4'-乙氧基联苯基-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(2-噻吩基)苄基]-1，2，5，7_四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4_羟基-2-氧代-1_{[4，-(三氟甲氧基)联苯基-4-基]甲基}_1，2，5， 7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；Ν-{[1-({2' _[( 二乙基氨基)羰基]联苯基_4_基}甲基)-4-羟基-2-氧代-1， 2，5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4‘ _(三氟甲氧基)联苯基_4_基]_1，2，5，7_四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(l-{[6-(3-氯苯基)吡啶镥-3-基]甲基} _4_羟基_2_氧代_1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(1_{ [6-(4-氟苯基)吡啶锚-3-基]甲基} _4_羟基_2_氧代_1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(l-{[6-(2-氯苯基)吡啶锚-3-基]甲基} _4_羟基_2_氧代_1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-({4-羟基-2-氧代-1-[3 ‘ _(三氟甲氧基)联苯基_4_基]_1，2，5，7_四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[6-{2-氟苯基)吡啶-3_基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4-羟基-2-氧代-1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶锚_3_基}甲基)_1， 2，5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N-{[4-羟基-2-氧代-1-( {6-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶锚_3_基}甲基)_1， 2，5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；Ν-({1-[(3'-氰基联苯基-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^{[4-羟基-1-({6-[2_(甲硫基)苯基]吡啶锵_3-基}甲基)_2_氧代-1，2， 5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(4-羟基-1-{ [6-(2-甲基苯基)吡啶错-3-基]甲基} _2_氧代_1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-{[4-羟基-2-氧代-1-( {6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶镥_3_基}甲基)_1， 2，5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(l-{[6-(2-乙基苯基)吡啶锱-3-基]甲基} _4_羟基_2_氧代_1，2，5，7_四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；
N-[(l-{[6-(2，5-二氟苯基)吡啶锚-3-基]甲基} _4_ 羟基 _2_ 氧代 _1，2，5， 7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N- {[4-羟基-2-氧代-1- (4-喹啉镥_5_基苄基)_1，2，5，7_四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基]羰基}甘氨酸氯化物；^[(1-{[5-(2-氯苯基)吡嗪-2_基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(4-羟基-1-{ [5-(2-甲基苯基)吡嗪-2-基]甲基} _2_氧代_1，2，5，7-四氢 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4_羟基-1-({5-[2-(甲硫基)苯基]吡嗪_2_基}甲基)_2_氧代-1，2，5， 7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-[(l-{[5-(2，5-二氟苯基)吡嗪-2-基]甲基} _4_ 羟基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4-羟基-2-氧代-1-( {5-[2-(三氟甲基)苯基]吡嗪_2_基}甲基)_1，2， 5,7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；^({4-羟基-1_[(4'-甲基联苯基-4-基)甲基]-6，6_ 二氧(dioxido)-2-氧 代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^({4-羟基-1_[(4'-甲基联苯基-4-基)甲基]-6-氧-2-氧代-1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (4-氯苄基)-4-羟基-6,6- 二氧 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[4-羟基-1-(4-异丙基苄基)-6，6-二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-6，6-二氧-2-氧代-1-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]_1，2， 5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-6，6-二氧-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]_1，2，5，7_四氢噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1-(联苯基-4-基甲基)-4-羟基-6，6- 二氧_2_氧代_1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-6，6-二氧-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]_1，2，5，7_四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-{[1-(4-乙基苄基)-4_羟基-6，6-二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；及其可药用盐和溶剂化物。除非另有规定，否则如本文使用的“烷基”包括支链和直链饱和脂肪族烃基团，包 括具有指定碳原子数的所有异构体。在整个说明书中，通常使用烷基的缩写，例如甲基可以 由“Me，，或“CH3”表示，乙基可以由“Et ”或CH2CH3表示，丙基可以由“Pr ”或CH2CH2CH3表示， 丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示，等。例如，“(^_6烷基”(或“C「C6烷基”)指直链或 支链烷基，包括具有指定碳原子数的所有异构体。CV6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基异 构体以及正_ 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。“Cm烷基”指
13正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。“亚烷基”是指支链和直链 饱和脂族烃基团，包括具有指定碳原子数的所有异构体，并且具有两个末端链连接点。作为 示例，术语“未取代的A-C4亚烷基-B”代表A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。术语“烷氧基”代表具有 指定碳原子数并通过氧桥连接的直链或直链烷基。除非另外特别地说明为仅是“未取代的”或仅是“取代的”，或者当列举取代基时， 否则烷基(作为独立的基团或作为基团比如烷氧基、烷硫基和芳烷基的部分)基团是未被 取代的或在每个碳原子上被1至3个选自下述的取代基取代卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2, N(C1-C6 烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-0 (C1-C6 烷基)、C3-C10 环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6 炔基、(C0-C6 烷基)S (0) 0_2_、(C0-C6 烷基)S (0) 0_2 (C0-C6 烷基)-、(C0-C6 烷基)C (0) NH-、 H2N-C (NH) -、-0 (C1-C6 烷基)CF3、(C0-C6 烷基)C (0) -、(C0-C6 烷基)OC (0) -、(C0-C6 烷基) 0 (C1-C6 烷基)-、(C0-C6 烷基)C (0)卜2 (C0-C6 烷基)-、(C0-C6 烷基)OC (0) NH-、-NH (C1-C6 烷 基)NHC (0) NH (C「C6 烷基)、NHC (0) OCrC6 烷基、-NH (C「C6 烷基)NHSO2 (C「C6 烷基)、-(C0-C6 烷基)NHSO2 (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代_芳基、卤代_芳烷基、卤 代-杂环、卤代_杂环基烷基、氰基_芳基、氰基_芳烷基、氰基_杂环和氰基_杂环基烷基。如在表述比如“CQ_6烷基”中使用的术语“⑶”指直接共价键；或者当该术语出现在 取代基末端出现时，Cch6烷基指氢或CV6烷基。类似地，当定义基团中存在的某些原子数的
整数等于0时，意味着该原子与相邻原子通过键直接连接。例如，在结构Q^^、中，其中
T
Q^ Λ
S为等于0、1或2的整数，当8为0时，该结构为。
丁术语“C3_8环烷基”(或"C3-C8环烷基”)指具有总共三至八个碳原子的烷烃的环 状环(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。术语“c3_7环烷基”、“c3_6环 烷基”、“c5_7环烷基”等具有类似的含义。术语“卤素”(或“卤”)指氟、氯、溴和碘(可选地称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代 (Br)和碘代(D)0术语“芳基”指芳香族单碳环和多碳环体系，其中在多环体系中的每个碳环彼此稠 合或经由单键连接。合适的芳基基团包括苯基、萘基和亚联苯基(biphenylenyl)。除非另有说明，否则如本文使用的术语“碳环”(及其变型，比如“碳环的”或“碳环 基”)是指(i)C3-C8单环的饱和或不饱和环，或(iDC7-C12 二环饱和或不饱和环体系。(ii) 中的每个环是独立的，或者与其它个环稠合，并且每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在导 致稳定化合物的任何碳原子上与分子的其余部分连接。稠合的二环碳环是碳环的子集；即， 术语“稠合的二环碳环”一般指其中每个环是饱和的或不饱和的，并且该环体系中的每个环 共享两个相邻碳原子的C7至Cltl-二环环体系。其中一个环饱和，并且另一个也饱和的稠合 二环碳环是饱和的二环环体系。其中一个环是苯，并且另一个饱和的稠合二环碳环是不饱 和的二环环体系。其中一个环是苯，并且另一个不饱和的稠合二环碳环是不饱和的环体系。 饱和的碳环也称为环烷基环，例如环丙基、环丁基等。除非另有说明，否则碳环是未取代的 或者被Ch6烷基、CV6链烯基、Ch6炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代。稠合二环不饱和碳环的 一个子集是这样的二环碳环，其中一个环是苯环，另一个环是饱和或不饱和的，并且经由导 致稳定化合物的任何碳原子连接。该子集的代表性实例包括下列
权利要求
式I的化合物及其可药用盐和溶剂化物其中R8选自氢，任选地被羟基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C1 6烷基，和任选地被羟基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C3 6环烷基；n为1或2；X或Y之一为 S(O)n，且另一个为CR4R5；R1选自 C1 10烷基， C2 10链烯基， C5 10环烯基， C2 10炔基， C0 10烷基芳基， C0 10烷基杂环基， C0 10烷基 C0 10环烷基，和全氟C1 6烷基；其中在R1中，所述烷基、链烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选地被一个或多个R9取代基取代；R2和R3独立地选自氢、苯基、杂环基和 C1 10烷基，其中C1 10烷基为未取代的或被一个或多个氟原子取代，且苯基为未取代的或被一个或多个选自氟、氯、羟基、C1 10烷基和 OC1 10烷基的取代基取代；R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氰基、氧代、 C1 10烷基、 C2 10链烯基、 C3 10环烷基、 (C1 10烷基)芳基、(C0 10烷基)杂环基、 C5 10环烯基、 C2 10炔基、 SOn(C1 10烷基)和 SOn芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基R9取代，和任选地一组取代基R4和R5、或R6和R7一起连接形成任选地被一个或多个取代基R9取代的5至8个原子的环；其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，具有0、1或2个杂原子，其独立地选自 NR6、 O 和 S(O)n ；R9选自卤素、羟基、氧代、氰基、芳基、杂环基、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、芳氧基、杂环氧基、 CO2Ra、 NRbRc、 CONRbRc、 OCO2Ra、 OCONRbRc、 NRdCO2Ra、 NRdCONRbRc、 S C0 6烷基和 S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基任选地被一个或多个取代基R10取代；R10选自羟基、芳基、杂环基、卤素、 C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤素、CO2H、氰基、O(C＝O)0 1C1 6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、 O(0 1)(C1 10)全氟烷基、C0 10烷基氨基羰基氨基、C0 10烷氧基羰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基羰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基氨基磺酰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基磺酰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基磺酰基、C0 10烷基氨基磺酰基、C0 10烷基氨基羰基、 (C＝O)N(C0 6烷基)2、 S(C0 6烷基)和NH2；Ra选自氢； C1 10烷基、 (C1 6烷基)C3 8环烷基；和 (C1 6烷基)苯基；和Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、 C1 10烷基、 C3 10环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基R10取代。FPA00001207207400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中X为-S(O)n，和Y为CR4R5。
3.权利要求1的化合物，其中Y为-S(O)n，和X为CR4R5。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自-Cchici烷基芳基和-Cchici烷基杂环基。
5.权利要求4的化合物，其中Cchici烷基芳基为-Ch烷基芳基，和所述芳基部分选自苯 基、萘基、四氢化萘基、2，3- 二氢化茚基、联苯基和2，3- 二氢茚基。
6.权利要求5的化合物，其中-Cp3烷基芳基选自-Cp3烷基苯基、-CV3烷基联苯基 和-Cp3烷基联苯基2，3- 二氢茚基。
7.权利要求4的化合物，其中R1为-Cchici烷基杂环基。
8.权利要求7的化合物，其中在-Cchici烷基杂环基中，所述杂环基部分选自氮杂苯并 咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并^f、唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑 基、二氢吲哚基、喷哚基、喷嗪基、喷唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异 喹啉基、异噻唑基、异P恶唑基、萘并吡啶基、P恶二唑基、P恶唑基、P恶唑啉基、异P恶唑啉基、氧 杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻 吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4_ 二^f、烷基、六氢氮杂$基、哌嗪基、哌啶基、吡 咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯 并P恶唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异P恶烷基、二氢异噻唑基、二氢P恶 二唑基、二氢喝唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩 基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢 喹啉基、2，3_二氢苯并呋喃基、2，3_二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯基、咪唑并(2，l-b) (1,3) 噻唑、嘧啶基苯基、吡啶基苯基和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
9.权利要求8的化合物，其中在-Cchici烷基杂环基中，所述杂环基部分选自吡啶基、苯 基、噻唑基、P恶二唑基、苯并噻唑基、P恶唑基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基和吡啶 基。
10.权利要求8的化合物，其中-Cchici烷基杂环基为-CV3烷基杂环基。
11.化合物，选自Ν-({1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (4-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N-{[1_(4-氰基苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4-羟基-2-氧代-1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1，2，5，7_四氢噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^({4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶_3_基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-1-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[4-羟基-1- (4-异丙基苄基)-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶-3-基] 羰基}甘氨酸；N-{[1_(4-叔丁基苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-1-[ (5-苯基-1，2，4-梦恶二唑_3_基)甲基]-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N-({1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (3-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N-{[1_(4-氯-2-甲基苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；Ν-{[1-(4-乙基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]批啶_3_基]羰基}甘氨酸；N- ({1- [4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-{[1-(3，4-二氯苄基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]批啶_3_基] 羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-1-[ (2-苯基-1，3- P恶唑-4-基)甲基]-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-1-[4- (1H-吡唑-1-基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-2-氧代-l-[ (1-苯基-IH-吡唑-4-基)甲基]-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3,4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；^({4-羟基-1-[(4'-甲基联苯-4-基)甲基]-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[5-(2-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(1Η-吡唑-5-基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[(4'-乙酰基联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_(联苯-4-基甲基)-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-({1-[(4'-氯联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({1- [4- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({1-[4-(4-氯苯氧基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[(4'-乙氧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-l-[4-(2-噻吩基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-[ (4-羟基-2-氧代-1- {[4，-(三氟甲氧基)联苯-4-基]甲基} -1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；Ν-{[1-({2' _[( 二乙基氨基)羰基]联苯-4-基}甲基)-4_羟基-2-氧代_1，2，5， 7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-2-氧代-1-[4 ‘ _(三氟甲氧基)联苯-4-基]-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[6-(3-氯苯基)吡啶锚-3-基]甲基}-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(1-{[6-(4-氟苯基)吡啶银-3-基]甲基}-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(1-{[6-(2-氯苯基)吡啶锡-3-基]甲基}-4_羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-({4-羟基-2-氧代-1-[3' _(三氟甲氧基)联苯-4-基]-1，2，5，7-四氢噻吩并5[3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[6-{2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4-羟基-2-氧代-1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶锵_3_基}甲基)-1，2，5， 7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N-{[4-羟基-2-氧代-1-({6-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶锱-3-基}甲基)-1，2，5， 7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；Ν-({1-[(3'-氰基联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N- {[4-羟基-1- ({6-[2-(甲硫基)苯基]吡啶锡-3-基}甲基)-2-氧代-1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N-[(4-羟基-1- {[6- (2-甲基苯基)吡啶锡-3-基]甲基} -2-氧代-1，2，5，7-四氢 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-{[4-羟基-2-氧代-1-({6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶镨_3_基}甲基)_1，2， 5，7-四氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；N-[ (1-{[6- (2-乙基苯基)吡啶锡-3-基]甲基} -4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N_[ (1- {[6- (2，5- 二氟苯基)吡啶镥-3-基]甲基} -4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐；N-{[4-羟基-2-氧代-l-(4-喹啉镥-5-基苄基)-1，2，5，7_四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸氯化物；^[(1-{[5-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(4-羟基-1-{ [5-(2-甲基苯基)吡嗪-2-基]甲基}-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^{[4-羟基-1-({5-[2-(甲硫基)苯基]吡嗪-2-基}甲基)-2_氧代-1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-[(1_{ [5-(2，5-二氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4-羟基-2-氧代-1-( {5-[2-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}甲基)-1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；^({4-羟基-1-[(4'-甲基联苯-4-基)甲基]-6，6-二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^({4-羟基-1-[(4'-甲基联苯-4-基)甲基]-6-氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_(4-氯苄基)-4_羟基-6，6-二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[4-羟基-1- (4-异丙基苄基)-6，6- 二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-6，6-二氧-2-氧代-1-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，5，7-四 氢噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羟基-6,6- 二氧-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_(联苯-4-基甲基)-4_羟基-6，6-二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羟基-6，6- 二氧-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，5，7-四氢噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-{[1-(4-乙基苄基)-4-羟基-6，6-二氧-2-氧代-1，2，5，7-四氢噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸； 及其可药用盐和溶剂化物。
12.药物组合物，其包括权利要求1的化合物和可药用载体。
13.增强哺乳动物中促红细胞生成素的内源生成的方法，其包括向所述哺乳动物给药 有效增强促红细胞生成素的内源生成的量的权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化 物。
14.预防或治疗哺乳动物中贫血的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要 求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
15.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗由HIF脯氨酰羟化 酶介导的病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及四氢噻吩并吡啶化合物，其用作治疗贫血等病症的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂。
文档编号A61K31/519GK101951775SQ200980106244
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月25日
发明者C·B·马森-杜根, J·J·黑尔, J·S·德本哈姆, T·F·沃尔什 申请人:默沙东公司