专利名称：可用作烟碱乙酰胆碱受体的调节剂的新颖的1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基*二唑基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基喊二唑基衍生物的N-氧化物 和它们在药物组合物生产中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配 体。由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种与中枢神经系统(CNS)、 外周神经系统(PNS)有关的胆碱能系统的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍， 内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化 学物质滥用终止所导致的戒断症状。
背景技术：
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒 蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)。众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱乙酰胆碱受体比烟碱 乙酰胆碱受体占据数量上的优势，大量用于记忆相关障碍治疗的药剂开发的研究已经集中 于毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂的合成。但是，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有 关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接与酒精中毒相关的器质性脑损 伤疾病引起的认知减退。实际上，若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾 上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。WO 2007/138038描述了可以用作烟碱性受体的调节剂的1，4_ 二氮杂双环烷烃衍 生物。但是，没有描述本发明的1，4_ 二氮杂-双环[3.2.2]壬基.喊二唑基衍生物的N-氧 化物。
发明内容
本发明致力于提供新颖的烟碱性受体调节剂，这些调节剂可用于治疗与胆碱能受 体有关的疾病或障碍。由于它们的药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗多种与中枢神经系统 (CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或 障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛 和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。本发明化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受 体成像(神经成像)，它们可以被标记或未标记的形式使用。在其第一个方面，本发明提供了式I的新颖的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基碟
二唑基衍生物的N-氧化物
权利要求
由式I表示的1，4 二氮杂 双环[3.2.2]壬基二唑基衍生物的N 氧化物或其药学上可接受的盐；其中Ar代表苯基，该苯基被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。FPA00001206997900011.tif,FPA00001206997900012.tif
2.权利要求1的1，4_二氮杂-双环[3.2.2]壬基碟二唑基衍生物的N-氧化物或其 药学上可接受的盐，其中Ar代表被亚甲二氧基取代的苯基。
3.权利要求1的1，4_二氮杂-双环[3.2.2]壬基喊二唑基衍生物的N-氧化物或其 药学上可接受的盐，其中Ar代表被亚乙二氧基取代的苯基。
4.权利要求1的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基.喊二唑基衍生物的N-氧化物，其是4_(5_苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-[1，3，4]碟二唑-2-基)-1，4_ 二氮杂双环[3. 2. 2]-壬烷-1-氧化物；或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项的1，4_二氮杂-双环 [3. 2. 2]壬基碟二唑基衍生物的N-氧化物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学 上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-4中任一项的1，4_二氮杂-双环[3.2. 2]壬基二.碟唑基衍生物的N-氧 化物或其药学上可接受的加成盐在生产用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾 病或障碍或病症的药物组合物/药剂中的用途，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调 节有应答。
7.根据权利要求6的用途，其中所述疾病、障碍或病症是认知障碍，学习能力缺失， 记忆缺失和功能障碍，唐氏综合征，阿尔茨海默氏病，注意力缺陷，注意力涣散多动障碍 (ADHD)，图雷特综合征，精神病，抑郁症，双相性精神障碍，躁狂症，躁狂性抑郁，精神分裂 症，与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷，强迫观念与行为障碍(0CD)，惊恐性障碍，进 食障碍例如神经性厌食，食欲过盛和肥胖症，发作性睡病，伤害感受，AIDS-痴呆，老年性痴 呆，孤独症，帕金森病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩侧索硬化，焦虑，非-0CD焦虑症，惊厥性障 碍，癫痫，神经变性障碍，暂时性缺氧，诱发的神经变性，神经病，糖尿病性神经病，外周诵读 困难，迟发性运动障碍，运动过度，轻度疼痛，中度或重度疼痛，急性、慢性或复发性特征的 疼痛，偏头痛引起的疼痛，术后疼痛，幻肢疼痛，炎性疼痛，神经性疼痛，慢性头痛，中枢性 疼痛，与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼痛，食欲过盛，创伤后综 合征，社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，甘瑟综合征，月经前综合征，晚黄体期综合征，纤维 肌痛，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖，时差综合征，心律失常，平滑肌收缩，心绞痛，早产， 腹泻，哮喘，迟发性运动障碍，运动过度，早泄，勃起困难，高血压，炎性障碍，炎性皮肤障碍， 痤疮，酒渣鼻，克罗恩病，炎性肠病，溃疡性结肠炎，腹泻，或由成瘾物质使用终止所导致的 戒断症状，所述成瘾物质包括含烟碱的产品例如烟草，阿片样物质例如海洛因，可卡因和吗啡，苯并二氮$类和苯并二氮革-样药物，和酒精。
8.治疗、预防或减轻包括人在内的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾 病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包括下述步骤给有此需要的活动物体施用 治疗有效量的权利要求1-4中任一项的1，4_ 二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基喊二唑基衍生物 的N-氧化物或其药学上可接受的加成盐。
全文摘要
本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基二唑基衍生物的N-氧化物和它们在生产药物组合物中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗多种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
文档编号A61K31/551GK101952288SQ200980106156
公开日2011年1月19日 申请日期2009年3月9日 优先权日2008年3月11日
发明者D·B·蒂莫曼, D·彼德斯, E·D·克里斯托福森, E·O·尼尔森 申请人:神经研究公司