专利名称：制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体的制作方法
制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的新方法，特别是包含作为骨架的Y-氨 基-δ -联苯基-α -甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。内源性心钠肽(ANP)，也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄 和舒张血管作用。天然的ANF肽可以通过代谢失活，特别是通过公认为相当于中性肽链内 切酶(NEP，EC 3.4.24.11)的降解酶而失活，也与例如脑啡肽的代谢性失活有关。在本技术领域中，联芳基取代的膦酸衍生物已知可以用作中性肽链内切酶(NEP) 抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制其降解为活性更小的 代谢物而延长和增强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和舒张血管性能。因此，NEP抑 制剂特别可以用于治疗对中性肽链内切酶(EC 3.4.24.11)的抑制有响应的病症和疾病， 特别是心血管病，例如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心衰。NEP-抑制剂的制备方法是已知的。US 5217996公开了联芳基取代的4_氨基-丁 酸酰胺衍生物的制备方法，它们用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作 为ANF-降解酶的抑制剂。US 5217996公开了 N- (3-羧基氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯 基甲基)-4_氨基_(2R)_甲基丁酸乙酯的制备方法。在所述化合物的制备中，将N-叔-丁氧 基羰基_ (4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2- 丁烯酸乙酯在钯炭存在下氢化。 该方法的主要缺点在于此类氢化步骤选择性不太高，产生了作为非对映异构体的80 20 混合物的N-叔-丁氧基羰基-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯。另 外，该制备N-叔-丁氧基羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基_ (2)-甲基(2) - 丁烯 酸乙酯的方法需要D-酪氨酸作为原料，它是非天然氨基酸，不易获得。
权利要求
制备式(7)化合物或其盐的方法其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3 8个、例如4 7个环原子，所述方法包括使得式(8)化合物或其盐其中R1为氢或氮保护基团， 与式(13)、(14)或(15)的胺及任选的盐反应，所述盐例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或离子液体； 或与通过将式(18)化合物与式M O R8的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐M1X’处理所述化合物； 或与其混合物反应；其中每个R6和每个R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3 8个、例如4 7个环原子，每个R8独立为烷基、芳基或芳基烷基；X和X’独立为阴离子，例如，卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子(tetrahalometalate)，例如四氯代金属离子，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，醇盐离子R8 O ，其中R8如上所定义，甲酸根或三溴化物；M为碱金属或碱土金属；并且M1为碱金属、碱土金属或铵；获得式(7)化合物。FPA00001206982200011.tif,FPA00001206982200012.tif,FPA00001206982200013.tif,FPA00001206982200021.tif
2.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法
3.制备式(4)化合物或其盐的方法
4.制备式(5)化合物或其盐的方法
5.制备式(4)化合物或其盐的方法
6.制备式(4)化合物或其盐的方法
7.制备式(4)化合物或其盐的方法
8.制备式(6)化合物或其盐的方法
9.制备式(9)化合物或其盐的方法
10.权利要求9的方法，其中所述还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中 所述过渡金属选自元素周期表中的9或10族，例如PcUPt或Ir ；并且任选在碱存在下进行。
11.权利要求10的方法，其中所述催化剂选自披钯炭、钯_氧化铝、钯_碳酸钙、钯-氧化钛、钯_硫酸钡、钯_氧化锌、钯_ 二氧化硅 /氧化铝、钼炭、铱_炭和铱_碳酸钙。
12.制备式(5)化合物或其盐的方法
13.制备式(4)化合物或其盐的方法
14.制备式(4)化合物或其盐的方法
15.制备式(16)化合物或其盐的方法
16.制备式(16)化合物或其盐的方法
17.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法
18.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法
19.制备式(2)化合物或其盐的方法
20.制备式(1)化合物或其盐的方法
21.权利要求20的方法，其中还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，任选在 碱或酸存在下进行。
22.权利要求21的方法，其中所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物，该复合物包 括选自元素周期表7、8或9族的过渡金属和手性配体。
23.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物选自[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、 [Ru (cod) (2-甲基丙烯基)2]、[Ru (cod) (OOCCF3)2L [Rh (nbd)2BF4]、[Rh (cod)2]BF4[ (Cy3P) Ir (pyr)]Cl、[Ir (COD)2]BArF 和[Ir (Cod)2Cl]2 ；优选[Rh (NBD)2]BF4 或[RuCl2 (对甲基异丙 基苯)2] ο
24.权利要求22或23的方法，其中所述手性配体选自Fenphos配体、Josiphos配体、 Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体、BoPhoz 配体、QUINAPHOS配体或其混合物；所述手性配体特别选自Fenphos配体、Josiphos配体、 BDPP配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体 配体及其混合物。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述手性配体选自 BoPhoz (R) -Cy-MeBoPhoz ；BoPhoz (R)-苯乙基-(S)-BoPhoz ；阻转异构体 SL-A101-1 ；阻转 异构体 SL-A109-2 ；SL-Al 16-2 ；阻转异构体 SL-Al 18_1 ；阻转异构体 SL-A132-2 ；Fenphos SL-F131-1 ；Fenphos SL-F132-1 ；FenphosSL-F133-1 ；Fenphos SL-F134-1 ；Fenphos SL-F135-1 ；Fenphos SL-F355-1 ；Fenphos SL-F356-1 ；Fenphos SL-F365-1 ；Josiphos SL-J005-2 ；SL-J505-1 Josiphos SL-J008-1 Josiphos SL-JO13-1 Josiphos SL-J301-1 ； JosiphosSL-J403-l Josiphos SL-J408-1 Josiphos SL-J430-1 Josiphos SL-J431-1 ； Josiphos SL-J501-1 Josiphos SL-J504-1 Josiphos SL-J504-2 ；JosiphosSL-J505_2 ； Josiphos SL-J506-1 ；Mandyphos SL-M002-1 ；MandyphosSL-M003_l ；Mandyphos SL-M004-1 ；Mandiphos SL-M009-1 ；MandiphosSL-MO10-1 ；磷杂环戊烷 SL-P051-1 ； Taniaphos SL-TOO1-1 ；TaniaphosSL-TO01-2 ；Taniaphos SL-T003-1 ；Taniaphos SL-T021-2 ； (S, S)-BDPP ；Walphos SL-WOO1-1 ；Walphos SL-W005-1；Walphos SL-W008-1 ； WalphosSL-W008-2 ；Walphos SL-W009-1 ；Walphos SL-WO12-1 ；WalphosSL-ff021-l ；或 Walphos SL-W024-1。
26.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物含有铑，其中手性配体选自 Fenphos, ffalphos, Josiphos 或磷杂环戊烷配体；特别是[Rh (nbd) 2]BF4 和 Fenphos,Walphos、Josiphos 或 PhanePhos 配体；例如 Rh(nbd)2]BF4 禾口 Walphos SL-W005-1、 Walphos SL-W008-1、FenphosSL-F356_l、Josiphos SL-J008-1、磷杂环戊烷 SL-P051-1、 WalphosSL-W009-Uffalphos SL-WOO1-1、Walphos SL-ff012-UffalphosSL-ff021-UJosiphos SL-J505-2 或 Josiphos SL-J504-2 ；尤其是 Rh (nbd)2] BF4 和 Walphos SL-W008-1、Josiphos SL-J008-1、磷杂环戊烷 SL-P051-1、Josiphos SL-J505-2 或 Josiphos SL-J504-2
27.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物和手性配体选自-钌有机金属复合物和阻转异构体、Mandyphos或Fenphos配体；特别是[RuI2(对 甲基异丙基苯)]2、[Ru (cod) (2-甲基丙烯基)2]或[Ru (cod) (OOCCF3) 2]和阻转异构 体、Mandyphos, BDPP, Josiphos 或 Fenphos 配体；例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、 [Ru(cod) (2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod) (OOCCF3)2]和阻转异构体 SL-AlOl-U Mandyphos SL-M010-1、(S，S)-BDPP、Josiphos SL-J505_l、Fenphos SL-Fl31-1,Fenphos SL-F132-1 或 Fenphos SL-F134-1 ；或-铱有机金属复合物和Fenphos、Walphos或Josiphos配体；特别是[Ir(cod)Cl]2和 Fenphos、Walphos 或 Josiphos 配体；例如[Ir (cod) Cl]2 禾口 Fenphos SL—F356—1、Walphos SL-W024-1 或 Josiphos SL-J504-1。
28.权利要求21的方法，其中所述过渡金属催化剂含有选自元素周期表中7、8或9族 的过渡金属例如铑、钌或铱和手性配体。
29.权利要求28的方法，其中所述手性配体为BoPhoz配体、BINAP配体、BINOL配体、 磷杂环戊烷配体、PhanePhos配体、P-Phos配体、QuinaPhos配体、ProPhos配体、BDPP配 体、DIOP 配体、DIPAMP 配体、DuanPhos 配体、NorPhos 配体、BINAM 配体、CatAsium 配体、 SimplePHOX PHOX ChiraPhos Ferrotane ΒΡΕ TangPhos JafaPhos配体、DuPhos配体、Binaphane配体或其混合物。
30.权利要求28的方法，其中所述过渡金属催化剂含有过渡金属铑和选自下列的 手性配体磷杂环戊烷、P-Phos, PhanePhos, BoPhoz, DIOP, BINAP, CatAsium, TangPhos, JafaPhos、DuPhos、ΒΡΕ、Ferrotane、BINAM、DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、 DIPAMP、ChiraPhos 和 Binaphane 配体，例如 SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、 (R)-P-Phos、(S)-P-Phos、(S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos> (R)-MeO-Xyl-PhanePhos、 (R)-Xyl-PhanePhos、 (R)-Tol-PhanePhos、 (S)-MeBoPhoz、 (S, S)-DIOP, (R, R)-DIOP, (S)-BINAP、 (S)-Tol-BINAP、 (R)-CatASium M、 (S)-CatASium M、 (R) -CatASium MN、 (S)-CatASiumMN, (R) -CatASium D、 (R)-CatASium MNN, (S, S, R, R)-TangPhos、(R)-JafaPhos、(R)-MeDuPhos、(S, S)-Me-BPE, (S, S)_Ph_BPE、(S, S)-Et-Ferrotane、 (S)_BINAM_P、 (R)-BINAM-P, (R, R)-DuanPhos、 (R, R)-NorPhos、 (S, S)-NorPhos、(R, R) -BDPP, (S, S)-BDPP、(R)-ProPhos、(R, R)-DIPAMP、(S, S) -ChiraPhos 或 (R)-Binaphane。
31.权利要求28或30的方法，其中所述过渡金属催化剂选自[Rh(COD)(SL-P104-2)] 03SCF3、 [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、 [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、 [Rh(COD)(SL-P102-1)] O3SCF3, [ (R) -P-PhosRh (COD) ] BF4, [ (S)-P-Phos Rh(COD) ] BF4, [ (R) -PhanePhos Rh (COD)JBF4, [(S)-PhanePhos Rh (COD)JBF4, [(R) -Xyl-PhanePhos Rh(COD)JBF4, [(S)-MeBoPhoz Rh (COD)JBF4, [(S, S)-DIOP Rh(COD)JBF4, [(S)-BINAPRh (COD)JBF4,[(R) -CatASium M Rh(COD)JBF4, [(S)-CatASium MRh(COD)JBF4, [(R) -CatASium MN Rh(COD)]BF4、 [(S)-CatASium MNRh(COD)]BF4、 [(R)-CatASium D Rh(COD)]BF4、 [(S, S, R, R) -TangPhosRh (COD) ] BF4, [(R)-JafaPhos Rh (COD)JBF4, [(R) -MeDuPhosRh(COD)] BF4、[(S, S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4、[(S, S)-Ph-BPERh(COD)JBF4, [(S, S)-Et-Ferrotane Rh(COD)JBF4, [(R)-An-PhanePhosRh (COD)] BF4、[(R) -CatASium MNN Rh(COD)JBF4, [(S) -Tol-BINAPRh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R)-BINAM-PRh(COD)]BF4, [(R, R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-BinaphaneRh(COD)]BF4、[ (R, R)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(S, S)-NorPhosRh(COD)]BF4、[ (R, R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S, S)-BDPP Rh (COD)] BF4, [(R, R) -DIOP Rh(COD)JBF4, [(R) -ProPhos Rh(COD)JBF4, [ (R, R) -DIPAMPRh (COD)] BF4, [(S, S)-ChiraPhos Rh(COD)JBF4, [ (R) -MeO-Xyl-PhanePhosRh (COD) ] BF4 或 [(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)JBF4 ；特别是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、 [Rh(COD) (SL-P005-1) ]BF4、[Rh(COD) (SL-P102-1) ]03SCF3、[(R) -PhanePhos Rh(COD)JBF4, [(R) Xyl-PhanePhos Rh(COD)JBF4, [(S, S)-DIOP Rh(COD)JBF4, [(S)-BINAP Rh (COD)] BF4、[(R) -CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R) -CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)JBF4, [(S, S, R, R) -TangPhos Rh(COD)JBF4, [(S, S) -Me-BPE Rh (COD)] BF4, [(S, S) -Ph-BPE Rh(COD)JBF4, [(R) -An-PhanePhos Rh(COD)JBF4, [(R) -CatASium MNN Rh(COD)JBF4, [ (S) Tol-BINAP Rh(COD)JBF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)JBF4, [(R, R) -DuanPhos Rh(COD)JBF4, [(R) -Binaphane Rh(COD)JBF4, [(S, S) -NorPhos Rh (COD)] BF4, [ (R, R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S, S)-BDPP Rh(COD)]BF4、[ (R, R)-DIOPRh(COD)]BF4, [(R)-ProPhos Rh(COD)JBF4, [ (R, R)-DIPAMPRh(COD)]BF4、[(S, S)-ChiraPhos Rh(COD)] BF4, [(R)-MeO-Xyl-PhanePhosRh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4；尤 其是[Rh(COD) (SL-P102-1)] BF4、[Rh (COD) (SL-P005-1) ]BF4、[(R) PhanePhosRh(COD)] BF4, [(R)Xyl-PhanePhos Rh (COD)]BF4、[(R)CatASium MRh (COD)]BF4、[(R)CatASium MN Rh (COD)JBF4, [(S, S, R, R) TangPhosRh (COD) ] BF4, [(S, S) Ph-BPE Rh(COD)JBF4, [(R) An-PhanePhosRh(COD)]BF4、[ (R, R)DuanPhos Rh(COD)JBF4, [(S, S)NorPhosRh(COD)]BF4或 [(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4。
32.权利要求28的方法，其中所述过渡金属催化剂含有-过渡金属钌和选自下列的手性配体BoPhoz、BINAP, BINOL、PhanePhos, P-Phos和 QUINAPHOS 配体；例如(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、 (R)-MeBoPhoz、(R)-p-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、 (R)-P-Phos, (R)-Tol-BINAP、 (R)-Xy1-PhanePhos、 (R)-Xy1-P-Phos、 (Ra, Sc) INp-QUINAPHOS、(S)-BINAP、(S)-B INOL-(R)-MeBoPho ζ、(S)-P-Phos、 (S)-XyI-PhanePhos、(S) -Xyl-P-Phos 或(Sa，Rc) INp-QUINAPHOS ；或者-过渡金属铱和选自下列的手性配体P-Phos、BoPhoz、SimplePHOX和PHOX配体；例如 (S)-P-Phos, (S)-XyI-P-Phos、 (S)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (S)-Cy-tBu-SimplePHOX 或 (S)-iPr-PHOX。
33.权利要求28或32的方法，其中所述过渡金属催化剂选自[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(R) -BINAP RuCl (苯)]C1、[ (R) -BINOL-(R) -MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、 [(R)-MeBoPhoz RuCl (苯)]C1、[(R) -p-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]C1、[(R)-PhanePhosRuCl2 (dmf) 2]、[ (R)-苯乙基-(R) -MeBoPhoz Ru (苯)Cl] Cl、[(R) -P-Phos RuCl (苯)] Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-XyI-PhanePhos RuCl2(dmf) 2]、 [(R) -Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf) 2]、[ (Ra, Sc) INp-QUINAPHOS RuCl2 (dmf) 2]、[ (S) -BINAP Ru Cl(苯)]C1、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPh oz Ru(苯)C1]C1、[(S)-P-Phos RuCl(苯)] Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf) 2]、[(S)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf) 2]、[ (Sa, Rc) INp-QUINAPHOS RuCl2 (dmf) 2]、[ (R) -P-Phos Ru (acac) 2]、[ (R) -Xyl-P-Phos Ru (acac) 2] 或[(R) -Xyl-P-PhosRuCK 苯)]C1 ；特别是[(R)-4-F_C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、 [(R) -BINAPRuCl (苯)]Cl、[ (R) -MeBoPhoz RuCl (苯)]Cl、[ (R) -p-F-MeBoPhozRuCl (苯)] Cl、[(R) -PhanePhos RuCl2 (dmf) 2]、[ (R)-苯乙基-(R)-MeBoPhozRu (苯)C1]C1、 [(R)-P-Phos RuCl (苯)]C1、[(R)-Tol-BINAP RuCl (苯)]C1、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf) 2]、[(S)-BINAP RuCl (苯)]C1、[ (S) -BINOL- (R) -MeBoPhoz Ru (苯) C1]C1、[(S)-P-Phos RuCl (苯)]C1、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf) 2]、[ (Sa, Rc) lNp-QUINAPHOSRuCl2 (dmf) 2]、[(R) -P-Phos Ru (acac) 2], [ (R)-Xyl-P-Phos Ru (acac) 2]、 [(R)-Xyl-P-Phos RuCl (苯)]C1、[(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-Xyl-P-PhosIr(COD)] Cl、 [(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、 [(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、 [(S)-Cy-tBu-simpIePHOX Ir (COD)]BArF 或[(S)-iPr-PHOXIr(COD)]BarF。
34.制备式(3)化合物或其盐的方法
35.制备式(3)化合物或其盐的方法
36.制备式(3)化合物或其盐的方法
37.制备式(3)化合物或其盐的方法
38.根据方法1-9中任何一种的方法，将式(7)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其 盐的方法
39.将式(7)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐的方法 其中式(7)化合物为
40.权利要求39的方法，其中式(7)化合物根据权利要求1制备。
41.将式(4)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法
42.权利要求24的方法，其中式(4)化合物根据权利要求38中所定义的方法制备。
43.将式(8)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法
44.将式(7)化合物或其盐转化为式(6)化合物或其盐的方法
45.将式(7)化合物或其盐转化为式(5)化合物或其盐的方法
46.将式(7)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐的方法
47.权利要求46的方法，其中式(7)化合物根据权利要求1中所定义的方法制备。
48.式(2)化合物或其盐
49.式(4)化合物或其盐
50.式(5)化合物或其盐
51.式(6)化合物或其互变异构体或其盐
52.式(7)化合物或其盐
53.式(9-a)化合物或其盐
54.式(10)化合物或其盐，
55.式(11)化合物或其盐
56.式(12)化合物或其盐 其中Rl为氢或氮保护基团，R5为离去基团； 优选式(12-a)、(12-b)或(12-c)，更优选(12_b)，
57.式(16)化合物或其盐
58.权利要求48-57中任一项中的化合物在合成NEP-抑制剂或其前药中的用途，例如 NEP抑制剂或其前药，它包含作为骨架的Y _氨基_ δ -联苯基-α -甲基链烷酸或酸酯。
59.权利要求58的用途，其中所述NEP-抑制剂为Ν-(3-羧基氧代丙 基)“(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。
60.权利要求58的用途，其中所述NEP-抑制剂前药为Ν-(3-羧基-1-氧代丙 基)“(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙基酯或其盐。
全文摘要
本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。详细来讲，本发明的新方法与用于制备上述NEP抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式(1)化合物或其盐，在式(1)中，R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。
文档编号A61P9/04GK101952249SQ200980106172
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月17日
发明者A·扎诺蒂-杰龙萨, B·里斯, D·考夫曼, D·胡克, E·巴佩特, J·梅德洛克, M·纳普, P·波莱克斯 申请人:诺瓦提斯公司