专利名称：2-氨基喹啉类化合物的制作方法
2-氨基喹啉类化合物本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的制备、含有它们 的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗抑郁、 焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障 碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精 神疾病或胃肠疾病。具体来讲，本发明涉及通式(I)化合物，
权利要求
通式(I)化合物或其可药用盐其中A为 CH2 或 O ，R1为氢或烷基，R2为氢，杂环烷基， (CH2)a Ra，其中Ra为氢、烷氧基、羟基、氰基或NRiRii，其中Ri和Rii彼此独立为氢、烷基或C(O)O 烷基，烯丙基， C(NH) S Rb，其中Rb为烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基或链烯基， C(NRc)NRdRe，其中Rc、Rd和Re彼此独立为氢、烷基、环烷基、杂环烷基，或其中Rd和Re与它们所结合的氮一起形成杂环烷基， C(O)Rf，其中Rf为烷基、 (CH2)b 环烷基、 (CH2)b O烷基、 (CH2)b 杂环烷基、 O 杂环烷基、 (CH2)b NRiiiRiv，其中Riii和Riv彼此独立为氢、烷基、 C(O)O烷基、 (CH2)b 环烷基、 (CH2)a O烷基、双环环烷基、双环环烯基、 (CH2)b 杂环烷基、 (CH2)a O 杂环烷基、 (CH2)a NR’R”，其中R’和R”彼此独立为氢、烷基或环烷基， C(S)NRvRvi，其中Rv和Rvi彼此独立为H、烷基或环烷基， S(O)2NRviiRviii，其中Rvii和Rviii彼此独立为H、烷基、 C(O)O烷基、亚烷基 O烷基、环烷基或杂环烷基， S(O)2 杂环烷基，R1与R2一起形成5 或6 元杂环烷基，R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 O 亚烷基 O 烷基、羟基、氧代、氰基、硝基或NRixRx，其中Rix和Rx彼此独立为H或烷基，a为1 6，b为0 6，n为1或2，并且其中杂环烷基为未取代的或者被一或多个独立选自下列的取代基取代烷基、羟基、羟基烷基、苄基、氧代、 C(O)O烷基、环烷基、亚烷基 O 烷基、 C(O)卤代烷基、氰基烷基、亚烷基 S(O)2 烷基、 亚烷基 C(O)N(烷基)2、卤素、卤代烷基或烷氧基；并且其中环烷基为未取代的或者被一或多个独立选自下列的取代基取代烷基、羟基、羟基烷基、苯基、氧代、氰基烷基、 亚烷基 C(O)N(烷基)2、羟基烷基、卤代烷基、卤素或烷氧基。FPA00001207961600011.tif
2.权利要求1的式I化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中R2为 氢，5-或6-元杂环烷基，-(CH2)a-Ra,其中Ra为氢、烷氧基、羟基、氰基或NRiRii,其中Ri和Rii彼此独立为氢、烷基 或C(0)0-烷基， 烯丙基，-C(NH)-S-Rb,其中Rb为烷基、环烷基、商代烷基、羟基烷基、氰基烷基或链烯基， -C(NIT)NRdRe,其中IT、Rd和Re彼此独立为氢、烷基、环烷基、5-或6-元杂环烷基，或其 中Rd和Re与它们结合的氮一起形成5-或6-元杂环烷基， -C(O)Rf，其中 Rf 为焼基，-(CH2)b-环烷基， -(CH2)b-O 烷基，-(CH2)b-杂环烷基，其中所述杂环烷基为5-或6-元单环或7_、8_或9-元双环， -0-杂环烷基，其中所述杂环烷基为5-或6-元单环、10-或11-元螺环杂环烷基， -(CH2)b-NRiiiRiv，其中 Riii 和 Riv 彼此独立为 氢，焼基，-C (0)0 烷基， -(CH2)b-环烷基， -(CH2)a-O 烷基，-(CH2)a-NR' R”，其中R’和R”彼此独立为氢、烷基或环烷基， 7-或8-元双环环烷基或环烯基，-(CH2)b-杂环烷基，其中所述杂环烷基为5-或6-元单环或7_、8_或9-元双环， -(CH2) a-0-杂环烷基，其中所述杂环烷基为5-或6-元单环， -C⑶NRvRvi,其中Rv和Rvi彼此独立为H、烷基或环烷基，-S (O)2NRviiRvm，其中Rvii和Rviii彼此独立为H、烷基、-C(O)O烷基、亚烷基-0烷基、环 烷基或5-或6-元杂环烷基，-S (0) 2-杂环烷基，其中所述杂环烷基为5-或6-元单环或7-、8_或9-元双环， -S (O)2-螺环杂烷基，其中所述螺环杂烷基为10-或11-元； a为1-6，优选1-4， b为0-6，优选0-4，并且其中杂环烷基为未取代的或者被一或多个独立选自下列的取代基取代烷基、羟基、羟基 烷基、苄基、氧代、-C(O)O烷基、环烷基、亚烷基-0-烷基、-C(O)商代烷基、氰基烷基、亚烷 基-S (0) 2_烷基、-亚烷基-C (0) N (烷基)2、卤素、卤代烷基或烷氧基；并且其中环烷基为未取代的或者被一或多个独立选自下列的取代基取代烷基、羟基、羟基烷 基、苯基、氧代、氰基烷基、-亚烷基-C (O)N(烷基)2、羟基烷基、卤代烷基、卤素或烷氧基。
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中R3> R4> R5和R6独立选自H、卤素、烷基、卤代烷氧基或-0-亚烷基-0-烷基。
5.权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中所述化合物选自 1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-异丙基-脲， 1-环己基-3-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-甲基-脲， 1-叔_ 丁基-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， [2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，rac-Ι-异丙基-3- [2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， (-)-1-异丙基-3- [2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， rac-Ι-异丙基-3-[2- (8-甲氧基_1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， 1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (2-甲氧基-乙基)_脲， 1- (2- 二甲基氨基-乙基)-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲， 1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-甲基-哌啶-4-基)-脲， 1-环丙基-3-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-环丙基甲基-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-双环[2. 2. 1]庚-2-基-3-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2_(环丙基-甲基-氨基)_乙基]-3-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， rac-l-[2-(2,3- 二氢-苯并呋喃_3_基氨基)-喹啉-6-基]-3_(1_甲基-哌 啶-4-基)_脲，1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-哌啶-4-基-脲， rac-1-[2- (7-甲氧基-茚满基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-甲基-哌啶_4_基)-脲， 1- (1-环丙基_哌啶-4-基)-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-异丙基-哌啶-4-基)-脲， l-[2-((R)_茚满-1-基氨基)_喹啉-6-基]-3-[1-(2_甲氧基-乙基)_哌 啶-4-基]-脲，rac-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(7_甲氧基-茚满基氨基)_喹 啉-6-基]-脲，rac-1- [1- (2-甲氧基-乙基)_哌啶_4_基]-3- [2- (7-甲氧基-茚满基氨基)-喹 啉-6-基]-脲，rac-l-[l-(2-氟-乙基)-哌啶_4_基]_3-[2-(7_甲氧基-茚满-1-基氨基)_喹 啉-6-基]-脲，rac-1-[2-(7-甲氧基-茚满基氨基)_喹啉_6_基]_3-[1_(3，3，3-三氟-丙 基)-哌啶-4-基]-脲，l-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-[l-(2-甲基硫烷基-乙基)-哌 啶-4-基]-脲，rac-1-[2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (9-甲基-9-氮杂-双环 [3. 3. 1]壬-3-基)-脲，rac-1-[2-(7-甲氧基-茚满基氨基)-喹啉_6_基]-3_[1_(2-甲基硫烷基-乙 基)-哌啶-4-基]-脲，rac-l-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)_喹啉_6_基]-3-[1-(3，3，3-三氟-丙酰 基)-哌啶-4-基]-脲，rac-l-(l-环丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(7_甲氧基-茚满基氨基)_喹 啉-6-基]-脲，rac-1-α-环丙基-哌啶-4-基)-3-[2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘基氨 基)-喹啉-6-基]-脲，rac-1-[2- (8-甲氧基_1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-甲基-哌 啶-4-基)_脲，rac-l-[l-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-3-[2-(8_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氢-萘-1-基氨基)“喹啉-6-基]-脲，rac-1-[1- (2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3-[2- (8-甲氧基 _1，2，3，4-四氢-萘-1-基 氨基)-喹啉-6-基]-脲，l-[2-((R)-茚满-1-基氨基)_喹啉-6-基]-3-[1-(3，3，3_三氟-丙基)_哌 啶-4-基]-脲，N' - {2-[(IR)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨基]喹啉_6_基}-N，N-二甲基磺酰胺， rac-N' -{2-[(7-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)氨基]喹啉-6-基}-N，N-二甲 基磺酰胺，N-{2-[(lR)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨基]喹啉-6-基}磺酰胺盐酸盐， 吡咯烷-1-磺酸[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， 3，3- 二氟-吡咯烷-1-磺酸[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， (2-甲氧基-乙基)-甲基-磺酸[2- ((R)-茚满-1-基氨基)喹啉-6-基]-酰胺， 吗啉-4-磺酸[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， 硫代吗啉-4-磺酸[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， 1，4_ 二氧杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸-8-磺酸[2-((R)_茚满基氨基)_喹 啉-6-基]-酰胺，N-环丙基-N' -{2-[(IR)-2，3-二氢-IH-茚-1-基氨基]喹啉-6-基}-N-甲基磺酰胺，(lS，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷_5_磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹 啉-6-基]-酰胺，(lS，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷_5_磺酸[2_(8_甲氧基_1，2，3，4_四 氢-萘-1-基氨基)“喹啉-6-基]-酰胺，rac-1-异丙基-3- [2- (7-甲氧基-4-甲基-茚满-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， 1- [1- (2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-((3-外)-8-环丙基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3-[2-((R)-茚满-1-基氨 基)-喹啉-6-基]-脲，l-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-((3-外)-8_甲基_8_氮杂-双环 [3. 2. 1]辛-3-基)-脲，rac-1-[2- (5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-异丙基-脲，1-((3-外)-9-环丙基-9-氮杂-双环[3. 3. 1]壬-3-基)-3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，rac-1-[2- (5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-异丙基-哌啶_4_基)-脲， rac-Ι-异丙基-3- [2- (7-甲氧基-5-甲基-茚满-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， rac-1-[2-(7-甲氧基-5-甲基-茚满-1-基氨基)-喹啉_6_基]-3-(1-甲基-哌 啶-4-基)_脲，1- (1-氰基甲基-哌啶-4-基)-3-[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，1-[2-((R)_茚满-1-基氨基)_喹啉-6-基]-3-[1-(2_甲磺酰基-乙基)_哌 啶-4-基]-脲，2-(4- {3- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲基}-哌啶-1-基)-N, N- 二 甲基-乙酰胺，1-[1-(2_羟基-乙基)-哌啶-4-基]-3-[2-((R)_茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-氨基甲酸异丙基酯， rac-N- [2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-2- (4-甲基-哌嗪基)-乙 酰胺，rac-环丙烷甲酸[2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉_6_基]-酰胺， rac-环丙烷甲酸[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)_喹啉_6_基]-酰胺， rac-1-[2- (7-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-异丙基-脲， (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-5-磺酸[2- (7-甲氧基-茚满-1-基 氨基)-喹啉-6-基]-酰胺，[2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-硫脲，rac-1-[2- (6-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-异丙基-哌啶_4_基)-脲， rac-1-[2- (7-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-异丙基-哌啶_4_基)-脲， rac-环丙烷甲酸[2-(7-氟-茚满-1-基氨基)_喹啉_6_基]-酰胺， N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-N'，N" -二异丙基-胍， 1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- ((3-外)-9-异丙基-9-氮杂-双环 [3. 3. 1]壬-3-基)-脲，1- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- ((3-外)-8-异丙基-8-氮杂-双环 [3. 2. 1]辛-3-基)-脲，rac-N2- (7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉_2，6- 二胺，rac-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(7_甲氧基-茚满基氨基)_喹 啉-6-基]-1-甲基-脲，rac-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(4_甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃_3_基氨 基)-喹啉-6-基]-脲，rac-1-[2- (4-乙氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃_3_基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-异丙 基-哌啶-4-基)-脲，rac-1-((3-外)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3- [2- (7-甲氧基-茚 满-1-基氨基)_喹啉-6-基]-脲，rac-1-((3-外)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3- [2- (7-甲氧基-茚 满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-1-甲基-脲，rac-l-[l-(2-羟基-乙基)-哌啶_4_基]-3-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹 啉-6-基]-脲，rac-l-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌啶-4-基]-3-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨 基)-喹啉-6-基]-1-甲基-脲，ra C-环丙烷甲酸[2- (4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃_3_基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺，rac-1-[2- (5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- [1- (2-羟基-乙基)-哌 啶-4-基]-脲，rac-1- [1- (2-羟基-乙基)-哌啶_4_基]-3- [2- (7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹 啉-6-基]-1-甲基-脲，或N- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-6-基]-2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺。
6.制备式Ia化合物的方法
7.制备式Ib化合物的方法
8.可根据权利要求6或7任一种方法所获得的式Ia或Ib化合物。
9.作为药物的权利要求1-5中任一项的式I化合物。
10.药用组合物，该药用组合物包含至少一种权利要求1-5中任一项的式I化合物和可 药用的赋形剂。
11.权利要求10的药用组合物，用于预防或治疗下列疾病抑郁、焦虑症、精神分裂症、 恐慌症、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊 乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
12.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，用于预防或治疗下列疾病抑郁、焦虑症、 精神分裂症、恐慌症、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、 进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或 胃肠疾病。
13.权利要求1-5中任一项的式I化合物在生产药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述药物用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、恐 慌症、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、 性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
15.本文中上面所描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的生产、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。
文档编号A61P25/00GK101959876SQ200980106274
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月23日 优先权日2008年3月5日
发明者C·雷默, J·威彻慢, L·斯杜沃德, O·罗切, S·科茨威斯基, T·沃尔特灵 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司