专利名称：使用非水性载体的持续释放制剂的制作方法
使用非水性载体的持续释放制剂相关申请本申请要求2008年9月4日提交的美国申请号61/094，381的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术：
可注射的持续释放制剂会提供从单次注射在延长的时间段内提供治疗量的活性药物成分的机会，从而消除对每天一次或两次注射的需要。目前可得到的可注射的持续释放制剂(利用例如微球和水性载体)具有几个缺点。制剂不提供在水性载体中的长期稳定性，因而需要分开包装和储存微球和水性载体，且在施用注射之前，患者必须采取几个步骤来组合微球和水性载体。目前可得到的可注射微球制剂的另一个缺点是，在注射后大的爆发释放(burst release)，这造成不希望的活性药物成分在单次爆发中体内释放。当药物具有有毒的或有害的副作用时，这是不希望的。需要这样的制剂和方法，其将持续释放药物制剂安全地施用给患者，使得活性成分在延长的时间段内在体内释放，且没有不可接受的最初爆发释放。理想地，释放活性成分，从而维持水平在治疗窗内，即在这样的浓度范围内，其高于造成希望的临床效应所需的浓度，但是低于不希望的副作用超过药物的益处时的浓度。以患者容易且方便地自己施用的方式提供该活性药物成分，且提供在液体状态长时间段维持稳定性的制剂中，也是必要的。本公开内容涉及这些以及其它重要的目的。
发明内容
本公开内容提供了这样的制剂，其包含含有活性药物成分的微球，其中所述微球悬浮于非水性的药学上可接受的载体中。所述制剂是单组分可注射微球制剂，所以它们不需要患者在注射之前混合制剂和药学上可接受的载体。通过提供载体中组合物的长贮存期限、活性药物成分的持续释放、复杂度更低的载体、更容易生产的载体、复杂度更低的注射递送装置、具有更少组分的试剂盒和患者容易使用，本公开内容提供了胜过现有的双组分制剂的独特优点。本公开内容提供了持续释放制剂，其包含基本上由一种或多种包括C6-C12脂肪酸的甘油三酯组成的药学上可接受的载体；和基本上由聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物组成的微球，所述聚合物具有分散在其中的约至10% (w/w)依泽那太和约0. 至5% (w/V)糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约70 30至30 70或约1 1。 在一个实施方案中，所述依泽那太以至5% (w/w)或5% (w/w)的量存在，所述糖以2% (w/w)的量存在。所述糖可以是，例如，葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、 乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇或者其中2 种或更多种的组合。在一个实施方案中，所述糖是蔗糖。所述制剂是悬浮液，因此微球悬浮于载体中。在一个实施方案中，使用压汞仪(mercury intrusion porosimetry)测得，微球的总孔体积是约0. lmL/g或更小，以提供这样的释放特性，其具有的释放期间依泽那太的最大血清浓度(Cmax)与释放期间依泽那太的平均血清浓度(CaJ之比为约3或更小。此外， 尽管在油(即本文公开的载体)中配制微球，在微球的内部空间或孔内、或在大量内部空间或孔内，微球不一定含有油，且仍然可以实现本文公开的令人惊奇的性质。本公开内容提供了持续释放制剂，其包含药学上可接受的非水性载体和微球，所述微球包含生物相容的、可生物降解的聚合物和活性药物成分。在一个实施方案中，使用压汞仪测得，微球的总孔体积是约0. lmL/g或更小，以提供这样的释放特性，其具有的释放期间活性药物成分的最大血清浓度(Cmax)与释放期间活性药物成分的平均血清浓度(Cave)之比为约3或更小。此外，尽管在油(即本文公开的载体)中配制微球，在有些实施方案中， 微球在内部空间或孔内不含有油，或在微球的大量内部空间或孔内不含有油，且仍然可以实现本文公开的令人惊奇的性质。所述制剂是悬浮液，因此微球悬浮于载体中。所述非水性载体可以是油，诸如分馏的油、甘油三酯类、甘油二酯类、甘油单酯类、丙二醇脂肪酸二酯类等。在一个实施方案中，所述活性成分不溶于载体中。在不同的其它实施方案中，所述活性成分在载体中具有小于0. 0 lmg/ml、或小于0. 05mg/ml、或小于0. lmg/ml、或小于 0.5mg/ml、或小于lmg/ml的溶解度。在其它实施方案中，所述活性药物成分在载体中具有这样的溶解度，使得制剂中小于10%的活性成分被包含在载体中，剩余的90%包含在微粒中。在其它实施方案中，小于5%、或小于2%、或小于1 %、或小于0. 5%的活性成分被包含在载体中。在希望具有某种可立即使用的活性成分的其它实施方案中，该活性成分也可以以药学有效量直接掺入载体中。本公开内容提供了可被患者或医疗服务提供者利用的试剂盒。所述试剂盒含有装有本发明的制剂的容器和使用说明书。在一个实施方案中，所述容器是笔式注射器(pen injector) 0所述笔式注射器可以是单剂量笔式注射器或多剂量笔式注射器。在一个实施方案中，所述容器是小瓶，其可以是单剂量小瓶或多剂量小瓶。在另一个实施方案中，所述容器是药筒，诸如用于注射装置的药筒。所述药筒可以是单剂量或多剂量药筒。在不同的实施方案中，所述试剂盒含有1、2、3、4或甚至5个或更多个这样的装有本发明制剂的容器。 所述制剂的另一个优点是，在一个实施方案中，所述容器不含有防腐剂。但是在其它实施方案中，防腐剂可以溶于选择的载体中，并提供在制剂中。
对于图1-6中的每幅图，微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物具有分散在其中的依泽那太，如实施例1所述。对于图2-6中的每幅图，油载体是可作为 MIGLYOL 812 (Sasol Germany GmbH，Witten，德国)商业得到的中链甘油三酯(MCT)。图1提供了 4种不同的微球制剂的药代动力学对比。在3种制剂中，载体是油(例如，芝麻油；MIGLYOL 812 ；油酸乙酯)。在对比制剂中，载体是水性稀释剂。图2是从图1的包含油载体的微球制剂和包含水性载体的微球制剂在雄性 Sprague Dawley大鼠中随时间的血浆依泽那太浓度外推的数据的图形模拟(即，非参数的叠加)。在约5次给药后，可以达到依泽那太的血浆浓度高地。
图3解释了包含在油载体中的微球的制剂与包含在水性载体中的微球的制剂相比的体外释放。图4解释了包含在油载体中的微球的制剂和包含在水性载体中的微球的制剂在大鼠中经10小时的体内释放特性。图5A和B解释了与储存在实施例1的干燥微球中的依泽那太的纯度相比，当储存在包含在油载体中的实施例1的微球的制剂中时，在5°C的温度9个月和在25V 6个月的依泽那太的纯度。在图5A中，通过强阳离子交换HPLC，测定依泽那太的纯度。在图5B中， 通过反相HPLC，测定依泽那太的纯度。图6解释了当微球悬浮于油载体中时，其中一种制剂储存在5°C，且一种制剂储存在25°C，制剂中依泽那太的稳定性/效价。
具体实施例方式本公开内容提供了提供在药学上可接受的载体中的持续释放组合物，其用于持续释放活性药物成分(API)。所述制剂可以包含含有生物相容的、可生物降解的聚合物的微球，所述聚合物具有分散在其中的活性药物成分，其中所述微球悬浮于非水性载体中。与双组分制剂相比，所述制剂是单组分可注射制剂，所述双组分制剂需要在一个容器中干燥储存微球，同时在单独的容器中储存液体载体，所以患者必须在注射前将二者混合在一起。所述制剂会提供药物组合物在非水性液体载体中的长期稳定性的便利，从而消除患者在注射前将药学上可接受的载体加入药物组合物中的任何需要。为了便于患者使用，所述制剂提供在单个容器中，患者只需要在从同一个容器注射前轻轻搅动制剂。当提供的容器也是注射装置时，甚至消除了注射器抽注制剂的步骤。本文所述的制剂会提供大幅减少活性药物成分的爆发释放的额外的重要优点。因而，使用本文所述的制剂，甚至可以安全地施用在更高的浓度具有毒性效应的活性药物成分。术语“患者”是指哺乳动物，包括人、动物宠物、耕作动物、动物园动物等。在一个实施方案中，患者是人。术语“治疗”是指，将一种或多种活性药物成分施用给具有病症或障碍或向病症或障碍的倾向的患者，其目的是缓解、减轻、补救、改善、改进、减慢或停止疾病或者疾病、病症或障碍的至少一种症状或者向病症或障碍的倾向的进展或恶化。 “依泽那太”具有与exendin-4相同的含义和氨基酸序列。更具体地，依泽那太是具有与exendin-4相同的氨基酸序列的合成肽，所述exendin-4是从钝尾毒蜥的毒液分离出的肽。单组分制剂以前的可注射制剂含有至少2种组分。第一种组分可以是干燥的微球，第二种组分可以是水性的药学上可接受的载体。第一种组分和第二种组分储存在分开的密封容器 (例如，小瓶、注射笔腔)中。患者接受双组分制剂，且患者或药师必须在注射前物理地将两种组合混合到一起。在注射笔的情况下，在即将注射进患者之前，将两种组分混合到一起。 通常在与药学上可接受的载体混合之后的短时间内，将双组分制剂施用给患者。例如，将微球组分和药学上可接受的水性载体混合到一起，然后在约30或60分钟内将制剂施用给患者。
本文所述的制剂是单组分可注射制剂。单组分可注射制剂是指这样的制剂，其含有提供在同一个容器中的微球和药学上可接受的载体，且可以不需要首先组合微球和药学上可接受的载体地施用给患者。因此，所述单组分制剂被生产为预混合的注射用制剂。单组分制剂为生产、运输、储存和患者使用提供了重大便利。在另一个实施方案中，本文所述的单组分制剂提供在密封容器中。“密封容器”是这样的容器，在其生产结束时间之后，没有被打开、刺穿，或没有向其中引入任何物质。生产结束时间是当最初密封容纳制剂的容器时的时间。容器可以包括小瓶(单用途或多用途)、 注射器、注射笔(例如，单用途或多用途)等。载体“载体”(或介质)是指药学上可接受的非水性液体物质。载体是基本上惰性的， 所以它不与本文所述的微球相互作用，且是无毒的，所以它不会负面地影响患者。载体优选地被联邦或州政府的管理机构批准或正在待批，或列在美国药典或其它普遍接受的用于哺乳动物(诸如人)的药典中。术语“载体”可以包括一种或多种化合物。载体是不溶解的载体，因此载体不会溶解形成微球的聚合物。在另一个实施方案中，载体不会溶解在微球内的活性药物成分。例如，载体不会溶解依泽那太或其它水溶性的治疗肽或蛋白。术语“非水性的”不排除痕量残余水，该痕量残余水不具有经证实的对持续释放组合物的稳定性的负面影响。因而，组合物可以具有约0. (w/v)的水、或甚至约0.25%的水、或小于0.1% (w/v)的水、或小于0.25% (w/v)的水，且仍然视作非水性的。载体不会溶解微球到这样的程度，即具有经证实的对微球的稳定性的负面影响或经证实的爆发释放控制的丧失。在一个实施方案中，载体不会进入或渗入生物相容的、可生物降解的聚合物， 且不会分散在生物相容的、可生物降解的聚合物内。载体也不会造成微球溶胀到这样的程度，即具有经证实的对微球的稳定性的负面影响。例如溶胀可以发生在小于的程度，且仍然视作不溶胀微球的非水性载体。在一个实施方案中，非水性载体是药学上可接受的油。油是这样的物质，其在环境温度或稍微更热时是粘稠的液体状态，且是疏水的(与水不混溶的)且亲脂的(可与其它油真正混溶)。示例性的药学上可接受的油载体包括植物油类和挥发性的芳香油类。示例性的药学上可接受的油载体包括椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、葵花子油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯等。载体可以包含一种油，或者2种或更多种油的组合。在一个实施方案中，载体是分馏油或者2种或更多种分馏油的组合。示例性的药学上可接受的油载体包括分馏的椰子油、分馏的棕榈油、分馏的棕榈仁油、分馏的芝麻油、 分馏的大豆油、分馏的杏仁油、分馏的菜籽油、分馏的玉米油、分馏的葵花子油、分馏的花生油、分馏的橄榄油、分馏的蓖麻油、分馏的大豆油、分馏的红花油、分馏的棉籽油等。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油。在一个实施方案中，载体是分馏的棕榈仁油。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油和分馏的棕榈仁油的组合。本文使用的分馏是从油去除长链脂肪酸、使得到的分馏油主要包含中链甘油三酯的过程。技术人员会理解，一些长链脂肪酸可能残余在分馏油中，但是其量通常占分馏油的总脂肪酸含量的小于5wt%或小于2wt%。在一个实施方案中，载体是长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、丙二醇脂肪酸二酯或者其中2种或更多种的组合。在一个实施方案中，载体是中链甘油三酯。所述中链甘油三酯可以是合成的或天然的(例如，从分馏的油产生的，诸如椰子油和/或棕榈仁油)。“中链甘油三酯”是指具有 3个C6至C12脂肪酸链的甘油酯，其中所述3个脂肪酸链可以是相同的或不同的。中链甘油三酯由式(I)的化合物表示
权利要求
1.一种制备的预混合的注射用制剂，其基本上由下述物质的悬浮液组成⑴药学上可接受的载体，其基本上由C6-C12脂肪酸的一种或多种甘油三酯组成；和(ii)微球，其基本上由聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物组成，所述聚合物具有分散在其中的作为活性药物成分的约5% (w/w)依泽那太和约2% (w/w)蔗糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约1:1。
2.一种制备的预混合的注射用制剂，其包含下述物质的悬浮液(i)药学上可接受的非水性载体和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和活性药物成分的微球。
3.权利要求2的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体包含C6-C12脂肪酸的一种或多种甘油三酯；其中所述微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物；且其中所述活性药物成分是依泽那太。
4.权利要求2的制剂，其中所述微球具有分散在其中的至10%(w/w)依泽那太和 0. 至 5% (w/w)糖。
5.权利要求4的制剂，其中所述糖是葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、 蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇或者其中2种或更多种的组合。
6.权利要求1-5中任一项的制剂，其中所述制剂是持续释放制剂。
7.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述制剂是可注射制剂。
8.权利要求2-7中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体是油。
9.权利要求8的制剂，其中所述油是椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、葵花子油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯或者其中2种或更多种的组合。
10.权利要求8或9的制剂，其中所述油是分馏油。
11.权利要求10的制剂，其中所述分馏油是分馏的椰子油、分馏的棕榈油、分馏的棕榈仁油、分馏的芝麻油、分馏的大豆油、分馏的杏仁油、分馏的菜籽油、分馏的玉米油、分馏的葵花子油、分馏的花生油、分馏的橄榄油、分馏的蓖麻油、分馏的大豆油、分馏的红花油、分馏的棉籽油或者其中2种或更多种的组合。
12.权利要求2-12中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体包含一种或多种甘油单酯、一种或多种甘油二酯、一种或多种甘油三酯或者其中2种或更多种的组合。
13.权利要求12的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体包含一种或多种甘油单酯；其中所述甘油单酯包含C6至C12脂肪酸的酯。
14.权利要求2-13中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体包含一种或多种甘油二酯；其中所述甘油二酯包含C6至C12脂肪酸的酯。
15.权利要求2-14中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体是一种或多种甘油三酯，所述甘油三酯包含C6至C12脂肪酸的酯。
16.权利要求1-15中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体包含(i)甘油三酯，其包含C6脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其包含C8脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其包含Cltl脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其包含C12脂肪酸的酯；或者(V)其中2种或更多种的组合。
17.权利要求1-16中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的非水性载体包含(i)甘油三酯，其包含3种C8脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其包含3种Cltl脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其包含2种C8脂肪酸和1种C10脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其包含2种C10脂肪酸和1种C8脂肪酸的酯；(ν)甘油三酯，其包含2种C8脂肪酸和1种C6脂肪酸的酯；(vi)甘油三酯，其包含2种Cltl脂肪酸和1种C6脂肪酸的酯；(vii)甘油三酯，其包含1种C8脂肪酸、1种C10脂肪酸和1种C12脂肪酸的酯；(viii)甘油三酯，其包含1种C8脂肪酸、1种C10 脂肪酸和1种C6脂肪酸的的酯；或者(ix)其中2种或更多种的组合。
18.权利要求12-17中任一项的制剂，其中所述甘油三酯包含(i)0-2wt%(；脂肪酸、 65-80wt% C8 脂肪酸、20-35wt% C10 脂肪酸和 0-2wt% C12 脂肪酸；(ii) 0_2wt % C6 脂肪酸、 50-65wt % C8 脂肪酸、30-45wt% C10 脂肪酸和 0-2wt % C12 脂肪酸；(iii) 0_2wt % C6 脂肪酸、45-65wt% C8脂肪酸、30-45wt% C10脂肪酸、0_3wt% C12脂肪酸和0_5wt%亚油酸；或 (iv)0-2wt% C6 脂肪酸、45-55wt% C8 脂肪酸、30_40wt% C10 脂肪酸、0_3wt% C12 脂肪酸和 10-20琥珀酸。
19.权利要求12-18中任一项的制剂，其中所述甘油三酯另外包含0-2wt%C14脂肪酸。
20.权利要求12-19中任一项的制剂，其中所述甘油三酯包含0-2wt%(6脂肪酸、 50-65wt% C8 脂肪酸、30-45wt% C10 脂肪酸和 0_2wt% C12 脂肪酸。
21.权利要求1-20中任一项的制剂，其另外包含药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求21的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是糖、糖醇、抗氧化剂、防腐剂或者其中2种或更多种的组合。
23.权利要求1-22中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是蔗糖、葡萄糖、 右旋糖、半乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、麦芽糊精、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇、苯甲酸、山梨酸、间甲酚、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、亚硫酸钠、 生育酚、麝香草酚、抗坏血酸盐、没食子酸丙酯或者其中2种或更多种的组合。
24.权利要求1-23中任一项的制剂，其中所述制剂不另外包含胶凝剂。
25.权利要求2- 中任一项的制剂，其中所述生物相容的、可生物降解的聚合物是聚交酯、聚交酯的共聚物、聚乙醇酸交酯、聚乙醇酸交酯的共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯) 共聚物、聚乳酸、聚乳酸的共聚物、聚乙醇酸、聚乙醇酸的共聚物、聚(乳酸-共-羟乙酸) 共聚物、聚己内酯、聚己内酯的共聚物、聚碳酸酯、聚碳酸酯的共聚物、聚酯酰胺、聚酯酰胺的共聚物、聚酸酐、聚酸酐的共聚物、聚氨基酸、聚氨基酸的共聚物、聚原酸酯、聚原酸酯的共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯的共聚物、聚(对二噁烷酮)、聚(对二噁烷酮) 的共聚物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基草酸酯的共聚物、聚氨酯、聚氨酯的共聚物或者其中2 种或更多种的组合。
26.权利要求25的制剂，其中所述生物相容的、可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
27.权利要求沈的制剂，其中所述丙交酯与乙交酯之比是60 40-40 60。
28.权利要求27的制剂，其中所述丙交酯与乙交酯之比是50 50。
29.权利要求2- 中任一项的制剂，其中所述活性药物成分是肽。
30.权利要求四的制剂，其中所述肽是GLP-I受体激动剂。
31.权利要求四的制剂，其中所述肽是依泽那太。
32.权利要求四的制剂，其中所述肽是GLP-I (7-37)或GLP-I (7-36)-NH2。
33.权利要求四的制剂，其中所述肽是普兰林肽。
34.权利要求四的制剂，其中所述肽是davalintide。
35.权利要求四的制剂，其中所述肽是Val27-ClavaIintide。
36.权利要求四的制剂，其中所述肽是美曲普汀。
37.权利要求四的制剂，其中所述肽是胰岛素。
38.权利要求四的制剂，其中所述肽是胰高血糖素激动剂或胰高血_ 素拮抗剂。
39.权利要求四的制剂，其中所述肽是GLP-I受体激动剂和胰高血_〖素激动剂的嵌合体。
40.权利要求2-39中任一项的制剂，其中所述活性药物成分是davalintide、普兰林肽、美曲普汀、牛血清白蛋白、水杨酸钠、水杨酸、米诺环素HCl或胰岛素。
41.权利要求2-40中任一项的制剂，其中1-99%的微球包含普兰林肽作为活性药物成分，且99-1 %的微球包含胰岛素作为活性药物成分。
42.权利要求2-41中任一项的制剂，其中1-99%的微球包含普兰林肽作为活性药物成分，且99-1 %的微球包含美曲普汀作为活性药物成分。
43.权利要求2-42中任一项的制剂，其中1-99%的微球包含davalintide作为活性药物成分，且99-1 %的微球包含美曲普汀作为活性药物成分。
44.权利要求2-43中任一项的制剂，其中1-99%的微球包含GLP-I受体激动剂作为活性药物成分，99-1 %的微球包含美曲普汀作为活性药物成分。
45.权利要求2-44中任一项的制剂，其中所述活性药物成分是小分子有机化合物。
46.权利要求45的制剂，其中所述小分子有机化合物是亲水的或疏水的。
47.权利要求1-46中任一项的制剂，其中所述微球以10mg/ml至500mg/ml的浓度存在于所述制剂中。
48.权利要求1-47中任一项的制剂，其中所述微球以20mg/ml至200mg/ml的浓度存在于所述制剂中。
49.权利要求1-48中任一项的制剂，其中所述微球悬浮于所述载体中。
50.权利要求1-49中任一项的制剂，其中所述制剂具有至少6个月的贮存期限。
51.权利要求50的制剂，其中所述制剂具有至少9个月的贮存期限。
52.权利要求51的制剂，其中所述制剂具有至少1年的贮存期限。
53.权利要求52的制剂，其中所述制剂具有至少2年的贮存期限。
54.权利要求50-53中任一项的制剂，在从约5°C至约25°C的温度。
55.权利要求I-M中任一项的制剂，其中所述制剂具有小于5%的爆发释放。
56.权利要求55的制剂，其中所述制剂具有小于的爆发释放。
57.权利要求56的制剂，其中所述制剂具有小于0.5%的爆发释放。
58.权利要求57的制剂，其中所述制剂具有小于0.25%的爆发释放。
59.权利要求58的制剂，其中所述制剂具有小于0.的爆发释放。
60.权利要求1-59中任一项的制剂，其中所述制剂具有总AUC的5%或更小的活性药物成分的爆发释放，这在施用给患者后前M小时测得。
61.权利要求60的制剂，其中所述制剂具有总AUC的2%或更小的活性药物成分的爆发释放，这在施用给患者后前M小时测得。
62.权利要求61的制剂，其中所述制剂具有总AUC的或更小的活性药物成分的爆发释放，这在施用给患者后前M小时测得。
63.一种治疗有此需要的患者的糖尿病的方法，所述方法包括，给所述患者施用权利要求1-62中任一项的制剂。
64.权利要求63的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
65.权利要求63的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病或妊娠糖尿病。
66.权利要求63-65中任一项的方法，其另外包括，给所述患者施用二甲双胍、磺酰脲、 噻唑烷二酮或者其中2种或更多种的组合。
67.一种在有此需要的患者中刺激胰岛素释放、降低血浆胰高血糖素、减少食物摄入、 减少食欲、降低胃能动性、延迟胃排空、降低血脂水平、治疗葡萄糖耐量降低、治疗高血糖症、治疗肥胖、治疗超重、治疗脂肪肝疾病或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括，给所述患者施用权利要求1-62中任一项的制剂。
68.一种容器，其包含权利要求1-62中任一项的制剂。
69.权利要求68的容器，其中所述容器是小瓶。
70.权利要求69的容器，其中所述小瓶是单剂量小瓶。
71.权利要求69的容器，其中所述小瓶是多剂量小瓶。
72.权利要求68的容器，其中所述容器是笔式注射器。
73.权利要求72的容器，其中所述笔式注射器是单剂量笔式注射器。
74.权利要求72的容器，其中所述笔式注射器是多剂量笔式注射器。
75.一种将活性药物成分施用给有此需要的患者的方法，所述方法包括，给所述患者施用权利要求1-62中任一项的制剂。
76.一种维持活性药物成分的效价的方法，所述方法包括将微球悬浮于非水性载体中，其中所述微球具有分散在其中的活性药物成分；其中至少90%的活性成分效价被维持至少1年的时段。
77.权利要求76的方法，其中所述非水性载体包含一种或多种含有C6-C12脂肪酸的甘油三酯；且其中所述微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，所述聚合物具有分散在其中的约5% (w/w)依泽那太和约2% (w/w)蔗糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约1 1。
78.权利要求76或77的方法，其中至少95%的活性成分效价被维持至少1年的时段。
79.—种稳定化微球的方法，所述方法包括，将所述微球悬浮于非水性载体中，其中所述微球具有分散在其中的活性药物成分；其中至少90%的活性成分效价被维持至少1年的时段。
80.权利要求79的方法，其中所述非水性载体包含一种或多种含有C6-C12脂肪酸的甘油三酯；且其中所述微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，所述聚合物具有分散在其中的约5% (w/w)依泽那太和约2% (w/w)蔗糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约1 1。
81.权利要求79或80的方法，其中至少95%的活性成分效价被维持至少1年的时段。
82.—种储存包含活性药物成分的微球至少3个月的时段的方法，所述方法包括(i) 将所述微球悬浮于非水性载体中，其中所述微球具有分散在其中的活性药物成分；和(ii) 将所述微球储存至少3个月的时段；其中至少90%的活性成分效价被维持至少3个月的时段。
83.权利要求82的方法，其中至少95%的活性成分效价被维持至少3个月的时段。
84.权利要求82或83的方法，其中所述非水性载体包含一种或多种含有C6-C12脂肪酸的甘油三酯；且其中所述微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，所述聚合物具有分散在其中的约5% (w/w)依泽那太和约2% (w/w)蔗糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约1 1。
85.一种向有此需要的患者递送包含活性药物成分的容器的方法，所述方法包括制备容器，所述容器包含非水性载体和具有分散在其中的活性药物成分的微球；和将所述容器递送给所述患者。
86.权利要求81的方法，制备包含非水性载体和具有分散在其中的活性药物成分的微球的容器；将所述容器从包装设备运输到药房，并将所述容器递送给患者。
87.权利要求85或86的方法，其中所述非水性载体包含一种或多种含有C6-C12脂肪酸的甘油三酯；且其中所述微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，所述聚合物具有分散在其中的约5% (w/w)依泽那太和约2% (w/w)蔗糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约1 1。
88.—种试剂盒，其包含含有权利要求1-62中任一项的制剂的容器和使用说明书。
89.权利要求88的试剂盒，其中所述容器是笔式注射器。
90.权利要求89的试剂盒，其中所述笔式注射器是单剂量笔式注射器。
91.权利要求89的试剂盒，其中所述笔式注射器是多剂量笔式注射器。
92.权利要求88的试剂盒，其中所述容器是小瓶。
93.权利要求92的试剂盒，其中所述小瓶是单剂量小瓶。
94.权利要求92的试剂盒，其中所述小瓶是多剂量小瓶。
95.权利要求88的试剂盒，其中所述容器是药筒。
96.权利要求92的试剂盒，其中所述小瓶是单剂量药筒。
97.权利要求92的试剂盒，其中所述小瓶是多剂量药筒。
98.权利要求63-77中任一项的方法，其中所述制剂提供在根据权利要求88-98中任一项的试剂盒中。
99.权利要求76-87中任一项的方法，其中所述非水性载体和具有分散在其中的活性药物成分的微球的制剂是根据权利要求1-62中任一项的制剂。
100.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述微球具有比内层更少孔的外层。
101.权利要求100的制剂，其中所述外层是无孔的。
102.权利要求100或101的制剂，其中所述载体不包含在所述微球的大量内部空间或孔中。
103.权利要求102的制剂，其中所述载体不包含在所述微球的内部空间或孔中。
104.权利要求102的制剂，其中所述载体没有渗入所述微球的内部空间或孔中。
105.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述非水性的、不溶解的载体具有5cP至 200cP、10cP 至 90cP、20cP 至 80cP 或 30cP 至 70cP 的粘度。
106.上述权利要求中任一项的制剂，其中组合物所包含的活性药物成分向患者中的持续释放是1周、2周、1个月、3个月或1年。
107.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述活性药物成分不导致在给药后前M小时期间超过400pg/ml的活性药物成分的循环水平。
108.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述活性药物成分不导致在给药后前M小时期间超过350pg/ml的活性药物成分的循环水平。
109.权利要求106-107的制剂，其中施用100毫克剂量的微球。
110.权利要求109的制剂，其中所述100毫克剂量的微球含有3-5%活性药物。
111.权利要求110的制剂，其中所述100毫克剂量的微球含有5%活性药物。
112.权利要求109-111的制剂，其中所述100毫克剂量的微球另外含有2%糖。
113.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述活性药物成分是exendin或依泽那太或其激动剂肽类似物。
114.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述接受所述制剂的患者或受试者是人。
115.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述微球基本上由聚(丙交酯-共-乙交酯) 聚合物组成，所述聚合物具有作为活性药物成分的分散在其中的约5% (w/w)依泽那太和约2% (w/w)蔗糖；其中所述聚合物中丙交酯乙交酯的比例是约1:1。
116.权利要求115的制剂，其中所述聚合物是50 50DL PLG 4A。
117.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述微球含有约3-5%(W/W)exendin-4和约 2% (w/w)蔗糖。
118.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述微球提供约3或更小的Cmax与Cave之比， 且所述微球的总孔体积是约0. lmL/g或更小。
全文摘要
本公开内容提供了单组分的、可注射的、持续释放制剂，其包含含有活性药物成分(例如，依泽那太)的微球，其中所述微球悬浮于非水性载体中。所述非水性载体可以是油、分馏油、甘油三酯类、甘油二酯类、甘油单酯类、丙二醇脂肪酸二酯等。所述制剂会提供下述独特优点对于制剂的稳定性和效价而言长贮存期限，并持续释放活性药物成分以减少给药频率和增加患者顺应性。
文档编号A61K31/40GK102164597SQ200980134725
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者G·厄尔特曼, M·L·霍钦, R·H·李, R·N·詹宁斯, S·H·科尔曼, 戚洪 申请人:安米林药品公司